張雪晗，焦洋，黃曉明，曾學(xué)軍

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院：1保健醫(yī)療部，2全科醫(yī)學(xué)科(普通內(nèi)科)，北京 100730)

Kimura病(Kimura disease，KD)，又名嗜酸性淋巴肉芽腫，是一種少見的慢性淋巴增殖性炎癥性疾病[1，2]。最早在1937年由我國學(xué)者以“嗜酸性粒細胞增生性淋巴肉芽腫”為名報道[3]。1948年日本學(xué)者Kimura等報道了相關(guān)病例后，國際上多以“Kimura disease”命名此病[4]。Kimura病主要表現(xiàn)為頭頸部結(jié)節(jié)及腫物，常伴有局部淋巴結(jié)腫大和唾液腺受累。Kimura病患者最具特征性的檢查結(jié)果是外周血嗜酸性粒細胞增高和總免疫球蛋白E(total immunoglobulin E, TIgE)水平增高[5,6]。Kimura病發(fā)病有明顯的地域性，常見于中國、日本及東南亞人群。本病相對罕見，主要見于青年男性，男女患病率比例為(3.5～6)∶1，患病高峰年齡在20～40歲[5,6]。中老年患者相關(guān)臨床觀察報道較為少見[7]。Kimura病診斷主要依靠病理學(xué)檢查，典型的病理特點包括淋巴生發(fā)中心增生、大量嗜酸性粒細胞浸潤和毛細血管后小靜脈增生[1,2]。但是這些病理特征并非Kimura病所特有，一些惡性疾病，如霍奇金病和T細胞淋巴瘤，也會有類似的病理表現(xiàn)[8]。且Kimura病發(fā)病率低，中老年患者臨床更為罕見，當中老年人群出現(xiàn)頭頸部腫物時，更易被懷疑為惡性腫瘤。臨床醫(yī)師的不識別可能會導(dǎo)致診斷困難或誤診為惡性疾病，因此，了解中老年Kimura病的臨床特征對診斷仍十分重要。

1 對象與方法

1.1 研究對象

通過中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院電子病歷查詢系統(tǒng)，檢索出1980年1月至2020年12月于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院經(jīng)病理確診的年齡≥45歲的Kimura病患者共20例，并選擇同期年齡在18～44歲Kimura病患者32例。納入患者需有詳細病史、完整體格檢查及實驗室檢查資料。

1.2 方法

收集患者病歷資料，回顧患者臨床信息。包括患者人口學(xué)資料：性別、年齡及Kimura病家族史；臨床表現(xiàn)：癥狀及部位；實驗室檢查：血白細胞(white blood cell, WBC)、嗜酸性粒細胞絕對值(eosinophil, EOS)、嗜酸性粒細胞百分比、TIgE、肝功能、腎功能、血沉及超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein, hsCRP)；病理結(jié)果(檢查標本來自于病變活檢或手術(shù)切除)；治療及預(yù)后。根據(jù)患者年齡，分為中老年組(≥45歲)和青年組(18～44歲)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者臨床特征比較

本研究共納入Kimura病患者52例，其中中老年組20例(38.5%)，青年組32例(61.5%)。男性45例，女性7例；年齡18～69歲，平均(39.9±13.1)歲。中老年組和青年組的男女比例分別為9∶1和5.4∶1，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。出現(xiàn)癥狀到確診時間為30(12，120)個月，中老年組和青年組患者確診時間分別為60(24，114)和24(12，130)個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

20例中老年患者均表現(xiàn)為局部包塊，質(zhì)韌，均無壓迫癥狀；腫物為多發(fā)性和單發(fā)，2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。中老年組患者出現(xiàn)皮膚瘙癢和皮膚色素沉著均多于青年組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。其余指標比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

表1 2組患者臨床特征比較

記錄腫塊直徑患者47例，腫塊直徑大小1.0～12.0[4.0(2.5,5.0)]cm。中老年組腫塊直徑為5.0(4.0,6.3)cm，大于青年組的3.0(2.0,4.0)cm，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.007)。中老年組患者和青年組患者在腮腺受累[45.0%(9/20)和40.6%(13/32)]、頜下腺受累[5.0%(1/20)和9.4%(3/32)]、淚腺受累[5.0%(1/20)和3.1%(1/32)]、頭頸部受累[90.0%(18/20)和75.0%(24/32)]和淋巴結(jié)受累[70.0%(14/20)和71.9%(23/32)]方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 2組患者實驗室檢查和病理檢查指標比較

2組患者血嗜酸性粒細胞百分比和絕對值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；2組對于病理活檢部位選取，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

表2 2組患者檢查結(jié)果和病理檢查部位比較

本研究檢測血清TIgE患者20例，TIgE水平為41～5 000 U/L，中位 1 393(377, 3 561)U/L，增高患者19例(95.0%)。青年患者(n=13)和中老年患者(n=7)血清TIgE分別961(279,2 515)和4195(622, 5 000)U/ml，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

20例中老年患者檢測肝功能均正常。2例中老年患者檢測了血清IgG4，均在正常范圍。20例中老年患者中有18例進行了尿液檢查，僅有1例(1/18,5.6%)并發(fā)腎病綜合征，與青年組(4/28,14.3%)無顯著差異。

2.3 2組患者治療及預(yù)后情況比較

中老年患者和青年患者在治療選擇上，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。隨訪中28例失訪，13例(25.0%)在1～13[8.5(1.5,12.0)]年出現(xiàn)復(fù)發(fā)。中老年患者組和青年組復(fù)發(fā)率分別為20.0%(4/20)和28.1%(9/32)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表3)。

表3 中老年患者與青年患者的治療和預(yù)后比較

3 討 論

本研究顯示Kimura病在中老年人群并不少見，占同期住院患者的1/3以上。中老年患者腫物最大直徑明顯大于青年患者，且更易出現(xiàn)皮膚瘙癢和腫物局部的色素沉著。中老年患者和青年患者在并發(fā)癥、多部位受累、涎腺受累、血嗜酸性粒細胞數(shù)量和IgE水平均無顯著差別。

本研究結(jié)果顯示中老年人群Kimura病患者中仍以男性為主，與青年人群無顯著差別，此結(jié)果有別于既往研究結(jié)果[7]。這可能是因為本組研究對象為單中心的中國人群，而Kakehi等[7]的研究為總結(jié)文獻報道的病例，除亞洲外，還包括歐洲、美洲及非洲的病例。近年來性別對于過敏性疾病的患病率和發(fā)病機制的影響有相關(guān)報道[9]，但是具體機制仍不明確，有待進一步探討。同時本研究結(jié)果顯示中老年Kimura病患者仍以頭頸部受累為主，占90.0%(18/20)，還可累及全身多系統(tǒng)。Kimura病可伴發(fā)腎病綜合征或蛋白尿，既往文獻報道約10%～15% Kimura病患者伴有蛋白尿[10,11]。本組中老年患者中僅有1例(5.6%)出現(xiàn)腎病綜合征，低于既往文獻報道[10,11]。而在本組的青年Kimura病患者中，腎臟受累比例為14.3%(5/28)，由于樣本量較小，2組之間未發(fā)現(xiàn)明確統(tǒng)計差異。目前尚未有Kimura病腎臟受累和年齡關(guān)系的文獻報道。中老年Kimura病患者是否確實不易出現(xiàn)腎臟受累，尚未有結(jié)論，可能需要擴大樣本量進一步研究隨訪。

Kimura病常累及涎腺，最常見為腮腺[2,5,6]。本組中老年患者累及涎腺的比例與青年組無差異。既往有文獻報道Kimura病患者可同時出現(xiàn)雙側(cè)唾液腺腫大[6,12]，本組病例中有4例出現(xiàn)雙側(cè)腮腺腫大。由于未對所有患者的涎腺行活檢或手術(shù)切除，實際涎腺受累的比例可能會更高。Kimura病患者常累及涎腺的原因至今尚不明確。Tham等[12]研究發(fā)現(xiàn)所有涎腺病變均伴有周圍結(jié)締組織病變，而結(jié)締組織受累程度重于涎腺，遠離淋巴結(jié)一側(cè)的腺體結(jié)構(gòu)往往在組織學(xué)上是正常的。這些結(jié)果提示涎腺病變可能是來自于周圍淋巴結(jié)病變的延伸。

中老年患者出現(xiàn)頭頸部腫物，臨床醫(yī)師首先需要與腫瘤性疾病，如淋巴瘤、Castleman病及鼻咽癌等相鑒別。Kimura病診斷主要依靠病理學(xué)檢查，故在臨床中如何獲取病理尤為重要，特別是對于多部位受累的患者。針吸活檢或是取材組織過小在診斷Kimura病中作用有限，最好行手術(shù)切除足夠多的病變組織。因為Kimura病病理特征不是非常特異，至少部分可在其他腫瘤性疾病或發(fā)展階段可見。此外，小塊活檢組織可能不能反映小葉結(jié)構(gòu)或者腫物的整體組織特征。近年來，隨著IgG4相關(guān)疾病皮膚受累的病例報道增多，有學(xué)者觀察到皮膚受累的IgG4相關(guān)疾病和Kimura病在臨床表現(xiàn)和病理特征上有一些相似性[13]。IgG4相關(guān)疾病皮膚受累的患者發(fā)病中位年齡63歲，以男性多見，多出現(xiàn)頭頸部皮膚結(jié)節(jié)，伴有淋巴浸潤，也可有全身多系統(tǒng)受累[1]。故在中老年Kimura患者中，特別需要與IgG4相關(guān)疾病相鑒別。中老年患者亟需鑒別診斷，導(dǎo)致從出現(xiàn)癥狀到確診的時間較青年人要長，Kakehi等[7]研究顯示隨著年齡增長，確診時間明顯延長。本研究結(jié)果也顯示，中老年患者確診中位時間為60個月，而青年患者為24個月，這可能與年輕患者對于容貌要求的心理因素相關(guān)；且中老年患者腫物直徑明顯大于青年患者，且皮膚癥狀發(fā)生率高于青年患者，可能也與青年患者診斷時間短相關(guān)。

本結(jié)果顯示，臨床醫(yī)師對于青年和中老年Kimura病患者的治療選擇及預(yù)后均無顯著差別。目前對于Kimura病的最佳治療方案仍未有定論，不同治療方案各有優(yōu)缺點[2,8]。對于單個皮下腫物且沒有系統(tǒng)癥狀的患者，手術(shù)切除病灶是首選。腫物體積大的患者手術(shù)完全切除很困難，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，對于不完全切除或復(fù)發(fā)的病例，可以選擇手術(shù)聯(lián)合放療。對于手術(shù)不可切除、多病灶或有內(nèi)臟器官受累的患者，可考慮選擇免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)藥物，包括口服糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤或干擾素α、沙利度胺等。但當藥物減量或停用時，該病又易復(fù)發(fā)。新近研究發(fā)現(xiàn)吸煙史、系統(tǒng)性疾病、僅手術(shù)治療和手術(shù)后口服激素的患者復(fù)發(fā)率高[14]。白細胞介素21和磷酸化的細胞外信號控制激酶1/2在Kimura患者被激活，磷酸化的細胞外信號控制激酶1/2高表達提示疾病復(fù)發(fā)率低[15]。本研究僅選自一家研究中心，且為回顧性研究，患者失訪率較高，故未能得到患者死亡率及是否發(fā)生惡變等結(jié)果。

綜上，Kimura病在中老年并不罕見。中老年Kimura病患者的臨床特征與青年患者差別不大，仍以頭頸部腫物為主要表現(xiàn)，伴有血嗜酸性粒細胞增多和IgE升高。只是中老年患者腫物更大，且出現(xiàn)皮膚瘙癢和色素沉著更常見。