郭蕾，楊晨，陳陽希，嚴(yán)妤函，黃方，萬文輝，劉瑜

(中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院干部病房一科，南京 210002)

膿毒癥定義為宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙，臨床致死率極高[1]。老年患者免疫力低下，基礎(chǔ)疾病多，感染后臨床癥狀不典型，容易漏診或誤診，一旦發(fā)生膿毒癥，其病死率可高達(dá)60%以上[2]。因此尋找簡便有效的生物標(biāo)志物來預(yù)測老年膿毒癥患者的病情，有利于早期識別、干預(yù)危重患者，改善預(yù)后。紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width, RDW)是反映紅細(xì)胞容積異質(zhì)性的參數(shù)，RDW越高，紅細(xì)胞容積異質(zhì)性越大。近年來研究報(bào)道顯示，RDW增高與老年膿毒癥不良預(yù)后相關(guān)[3]。同時，研究報(bào)道血小板計(jì)數(shù)(platelet，PLT)與膿毒癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[4]，血小板減少是膿毒癥患者死亡的獨(dú)立危險因素[5]。RDW與血小板計(jì)數(shù)的比值(red blood cell distribution width-to-platelet ratio, RPR)是一種新型危險因素預(yù)測方法，研究顯示RPR與重癥急性胰腺炎、嚴(yán)重?zé)齻颊叩念A(yù)后具有相關(guān)性[6,7]，而RPR在老年膿毒癥患者臨床轉(zhuǎn)歸中的預(yù)測價值尚未有文獻(xiàn)報(bào)道。本研究旨在探討RPR與老年膿毒癥患者預(yù)后的相關(guān)性，為老年膿毒癥危重患者早期及時干預(yù)提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2019年1月至2020年6月解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院(原南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)及普通外科ICU收治的174例老年膿毒癥患者的臨床資料。膿毒癥和膿毒癥休克的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2016年美國重癥醫(yī)學(xué)會(Society of Critical Care Medicine，SCCM)與歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(European Society of Intensive Care Medicine，ESICM)聯(lián)合發(fā)布的膿毒癥新標(biāo)準(zhǔn)(Sepsis3.0)[1]，即膿毒癥為感染+序貫器官衰竭估計(jì)評分(sequential organ failure assessment,SOFA)≥2；在膿毒癥治療基礎(chǔ)上，液體復(fù)蘇后，仍需血管活性藥物維持平均動脈壓≥65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，且血乳酸水平>2 mmol/L，即可診斷為膿毒癥休克。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)膿毒癥診斷明確，病歷資料齊全；(2)年齡≥60周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有地中海貧血、再生障礙性貧血、白血病等血液系統(tǒng)疾?。?2)可能影響造血系統(tǒng)的用藥；(3)近期輸血史；(4)既往有嚴(yán)重肝腎功能不全；(5)住院時間<24 h。本研究經(jīng)原南京軍區(qū)南京總醫(yī)院倫理委員會審核通過(2017NZGKJ-079)，所有受試者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

收集入組患者的一般人口學(xué)資料、個人史、既往史、發(fā)生膿毒癥的病因、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及診斷膿毒癥后的生命體征、器官功能障礙情況、住院時間、臨床轉(zhuǎn)歸等。RDW和血小板計(jì)數(shù)采用日本sysmexXE-5000全血細(xì)胞分析儀進(jìn)行檢測。計(jì)算診斷膿毒癥后3 d內(nèi)最大RPR值、膿毒癥期間最高急性生理學(xué)及慢性健康狀況評價Ⅱ(acute physiology and chronic healty evaluation Ⅱ,APACHEⅡ)評分及SOFA評分。根據(jù)住院期間臨床轉(zhuǎn)歸情況，將患者分為膿毒癥休克組(n=72)與非休克組(n=102)，死亡組(n=42)與存活組(n=132)；根據(jù)SOFA評分，將患者分為重度器官功能障礙組(SOFA評分≥10分，n=60)與輕度器官功能障礙組(SOFA評分<10分，n=114)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料

174例老年膿毒癥患者中，男性125例(71.84%)，女性49例(28.16%)；年齡60～95(72.02±8.49)歲。其中肺部感染111例，是最常見的病因(63.79%)，其次是各種原因引起的腹腔感染35例(20.11%)。呼吸系統(tǒng)功能障礙最常發(fā)生，達(dá)164例(94.25%)、其次是凝血系統(tǒng)80例(45.98%)、循環(huán)系統(tǒng)74例(42.53%)。住院期間最高APACHE Ⅱ評分(24.09±9.84)分，SOFA評分(8.35±6.06)分，診斷膿毒癥3 d內(nèi)最大RPR為0.16(0.08，0.37)。膿毒癥休克72例(41.38%)、重度器官功能衰竭60例(34.48%)、住院期間死亡42例(24.14%；表1)。所有老年膿毒癥患者均按照診治指南給予治療[8]。

表1 老年膿毒癥患者臨床資料

2.2 患者RPR與APACHEⅡ評分、SOFA評分等指標(biāo)的相關(guān)性

Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，RPR與APACHEⅡ、SOFA、住院總時間、住ICU時間、降鈣素原、白介素-6均呈正相關(guān)(r=0.365、0.452、0.189、0.149、0.312、0.230；P<0.05)。

2.3 RPR與膿毒癥休克的相關(guān)性

174例老年膿毒癥患者中72例(41.38%)發(fā)生膿毒癥休克。休克組與非休克組患者年齡、性別、吸煙飲酒狀態(tài)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。休克組具有較高的APACHEⅡ評分、SOFA評分、RPR；較長的入住ICU時間；較高的重度器官功能障礙和死亡風(fēng)險；較高的合并腫瘤發(fā)生率，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。校正年齡、性別、吸煙飲酒狀態(tài)、APACHEⅡ評分、是否發(fā)生膿毒癥休克、既往史后，非條件logistic回歸分析示，RPR與老年膿毒癥患者膿毒癥休克無明顯相關(guān)性。

2.4 RPR與器官功能障礙嚴(yán)重程度的相關(guān)性

174例患者中60例(34.48%)發(fā)生重度器官功能障礙。重度與輕度器官功能障礙組年齡、性別、吸煙飲酒狀態(tài)、既往史比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。重度器官功能障礙組具有較高的APACHEⅡ評分、SOFA評分、RPR；較長的總住院時間和入住ICU時間；較高的膿毒癥休克和死亡率，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。校正年齡、性別、吸煙飲酒狀態(tài)、APACHEⅡ評分、是否發(fā)生膿毒癥休克后，非條件logistic回歸分析示，RPR與老年膿毒癥患者器官功能障礙嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)性。

2.5 RPR與老年膿毒癥患者死亡的相關(guān)性

174例老年膿毒癥患者住院期間死亡42例(24.14%)。死亡組與存活組年齡、性別、吸煙飲酒史、住院總時間、住ICU時間、既往史比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。死亡組具有較高的APACHEⅡ評分、SOFA評分、RPR和較高的膿毒癥休克及重度器官功能障礙發(fā)生率(P<0.001)。校正年齡、性別、吸煙飲酒狀態(tài)、APACHEⅡ評分、是否發(fā)生膿毒癥休克后，非條件logistic回歸分析示，RPR增高是老年膿毒癥患者死亡的獨(dú)立危險因素，與死亡風(fēng)險增加相關(guān)(OR=3.22，95%CI1.29～8.01，P=0.012；表2)。

表2 RPR與老年膿毒癥患者住院期間死亡的多因素logistic回歸分析

2.6 RPR對老年膿毒癥患者死亡的預(yù)測效果

ROC曲線結(jié)果顯示，RPR預(yù)測死亡的曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.881(95%CI0.821～0.942，P<0.001)，按照約登指數(shù)最大法確定RPR的最佳截?cái)嘀禐?.23，其靈敏度為0.905，特異度為0.803(圖1)。174例老年膿毒癥患者中，RPR>0.23者64例，≤0.23者110例。RPR>0.23者具有較高的APACHEⅡ評分、SOFA評分和較高的膿毒癥休克、重度器官功能障礙發(fā)生率及死亡率(P<0.001)。校正年齡、性別、吸煙飲酒狀態(tài)、APACHEⅡ評分、是否發(fā)生膿毒癥休克后，非條件logistic回歸分析示，RPR>0.23者發(fā)生死亡的風(fēng)險較RPR≤0.23者明顯增高(OR=9.73，95%CI1.89～49.99,P=0.006；表3)。

圖1 老年膿毒癥患者RPR值預(yù)測死亡的ROC曲線

表3 RPR>0.23與死亡的多元logistic回歸分析

3 討 論

RDW、PLT是血常規(guī)中常規(guī)檢測的指標(biāo)，RPR(RDW/PLT)是新近提出的復(fù)合參數(shù)指標(biāo)，具有應(yīng)用范圍廣、可信度高、費(fèi)用低廉等優(yōu)點(diǎn)，能夠綜合反映RDW和PLT在膿毒癥中的作用。已有文獻(xiàn)報(bào)道，RPR作為一種新型、經(jīng)濟(jì)的標(biāo)志物，與急性胰腺炎[6]、嚴(yán)重?zé)齻鸞7]、急性缺血性腦卒中[9]等疾病的預(yù)后具有相關(guān)性，在相關(guān)疾病的診斷和預(yù)后判斷方面具有一定的應(yīng)用價值。但是，目前關(guān)于RPR與膿毒癥的研究仍較少。本研究通過回顧性分析RPR與老年膿毒癥患者臨床轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)RPR與APACHEⅡ評分、SOFA評分、住院總時間、住ICU時間、降鈣素原、白介素-6呈正相關(guān)性，RPR增高是死亡風(fēng)險增加的獨(dú)立危險因素，與王莉等[10]在膿毒癥患兒中的研究結(jié)果一致。

目前，機(jī)體失控性炎癥反應(yīng)學(xué)說仍被認(rèn)為是膿毒癥發(fā)病機(jī)制的重要基礎(chǔ)。現(xiàn)有研究表明，RDW與炎癥反應(yīng)有密切關(guān)系[11]。有關(guān)報(bào)道證實(shí)，促炎因子腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin 6，IL-6)等使骨髓紅系祖細(xì)胞對紅細(xì)胞生成脫敏，抑制促紅細(xì)胞生成素的生成或反應(yīng)，抑制紅細(xì)胞成熟，從而升高RDW[12]。此外，氧化應(yīng)激、膽固醇等物質(zhì)不足導(dǎo)致的細(xì)胞膜不穩(wěn)定，肝功能損害導(dǎo)致的消化吸收功能障礙所引起的巨幼紅細(xì)胞貧血、腎臟功能障礙等不良因素單一或聯(lián)合作用均可使RDW上升[13-15]。因此，炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和肝腎功能障礙等病理生理過程協(xié)同作用導(dǎo)致膿毒癥患者RDW水平升高，同時影響預(yù)后。眾所周知，PLT除了在止血中發(fā)揮的重要作用外，在炎癥中也起著至關(guān)重要的作用[16]。其主要機(jī)制是，細(xì)菌內(nèi)毒素抑制骨髓巨核細(xì)胞功能，從而抑制造血，使PLT產(chǎn)生減少；重癥感染導(dǎo)致彌漫性血管內(nèi)凝血引起PLT破壞和消耗增多。Cato等[17]研究顯示，血小板計(jì)數(shù)減少與膿毒癥有關(guān)，這與本研究結(jié)果相似。膿毒癥患者機(jī)體的炎癥反應(yīng)與RDW、PLT之間存在復(fù)雜關(guān)系，本研究通過計(jì)算RDW與PLT比值，綜合評估膿毒癥患者預(yù)后情況。王莉等[10]研究發(fā)現(xiàn)高RPR為膿毒癥患兒預(yù)后的獨(dú)立危險因素(P<0.05)。RPR值與膿毒癥患兒預(yù)后密切相關(guān)，對兒童膿毒癥的預(yù)后有較高的預(yù)測價值。相似的，Karabulut等[18]研究表明，RPR在早產(chǎn)兒早發(fā)型膿毒癥中明顯升高，RPR是預(yù)測新生兒膿毒癥預(yù)后的有效生物標(biāo)志物，ROC曲線下面積為0.816。Ge等[19]調(diào)查研究報(bào)道了RPR與成人膿毒癥的關(guān)系，結(jié)果表明，RPR是成人膿毒癥患者28 d死亡率、90 d死亡率和ICU死亡率的獨(dú)立危險因素。然而，尚無研究探討RPR與老年膿毒癥的關(guān)系。因此，本研究是第一個探索RPR和老年膿毒癥之間潛在聯(lián)系的研究。本研究結(jié)果顯示，RPR升高是老年膿毒癥患者死亡的獨(dú)立危險因素，RPR對死亡預(yù)測的ROC曲線下面積為0.881，最佳截?cái)嘀禐?.23，靈敏度0.905，特異度為0.803，RPR>0.23者的死亡風(fēng)險是≤0.23者的9.73倍，與以上研究報(bào)道結(jié)果一致。

綜上所述，RPR可以預(yù)測老年膿毒癥患者的預(yù)后，RPR越高，患者的病情越重，死亡率越高。但本研究樣本量偏少，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚，RPR對老年膿毒癥患者不良預(yù)后的預(yù)測價值研究還有待于多中心、大樣本、設(shè)計(jì)規(guī)范的前瞻性研究來驗(yàn)證。