向彬，劉凱利，陳思文，徐珅杰，劉蔚，李潔*

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院：1全科醫(yī)學(xué)，2病理科，江蘇 蘇州 215006)

1 臨床資料

患者女，63 歲，因“右側(cè)間斷胸痛1年余，加重1個(gè)月”于2020年6月1日入住蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院?；颊?年余前無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)胸痛，以胸背部為主，為陣發(fā)性疼痛，無咯血，無咳嗽咳痰，無發(fā)熱畏寒等?；颊哂?018年10月30日行胸部平掃CT(圖1A～B)示右肺上葉磨玻璃影,兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)影，未予重視。后于2019年8月19日復(fù)查胸部平掃CT(圖1C～D)示右肺上葉磨玻璃影較前增大；兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)，較前增多，部分較前增大；肝臟多發(fā)低密度灶。2019年9月4日行全腹增強(qiáng)CT(圖1E)示肝內(nèi)多發(fā)低密度影。近1個(gè)月感胸痛較前加重，于2020年6月1日收住我科。既往體健，個(gè)人婚育及家族史均無特殊。

體溫36.6 ℃，心率71次/min，呼吸18次/min，血壓125/73 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神清，皮膚黏膜無皮疹、淤點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)無腫大。兩肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音。心律齊，心音正常，未聞及雜音。腹部及四肢無異常。血常規(guī)：白細(xì)胞7.25×109/L，血紅蛋白94g/L，血小板396×109/L。C反應(yīng)蛋白 1.29 mg/L。腫瘤全套：鐵蛋白3.19 ng/ml，余未見異常?？购丝贵w譜：核糖體P蛋白弱陽性，余均為陰性?？怪行粤＜?xì)胞胞漿抗體(-)。6月2日胸腹部增強(qiáng)CT(圖1F～H)示雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)影，較前增多增大，考慮轉(zhuǎn)移性病變；肝多發(fā)低密度影，較前進(jìn)展，考慮轉(zhuǎn)移。18氟-脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)檢查示肝多發(fā)稍低密度灶伴葡萄糖代謝增高，標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(standardized uptake value，SUV)最大為5.49；雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，未見明顯葡萄糖代謝增高。于6月4日B超引導(dǎo)下行肝臟穿刺術(shù)(肝右前葉穿刺)并送檢，病理(圖2A～C)示肝組織淺藍(lán)色黏液樣的基質(zhì)內(nèi)見短索狀排列的腫瘤細(xì)胞，瘤細(xì)胞為多邊形、短梭形，胞質(zhì)嗜伊紅色，可見管腔或空泡形成，核仁不明顯。中間型血管內(nèi)皮瘤，考慮上皮樣血管內(nèi)皮瘤(epithelioid hemangioendothelioma，EHE)。免疫病理(圖2D～E)示腫瘤細(xì)胞CD31(+)，CD34(+)，F(xiàn)8(+)，Vimentin(+)，Caldesmon(部分+)，Ki-67(+,約7%)，SMA(部分+)CK(-)，CK7(-)，CK18(-)，CK19(-)，CD99(-)，CK5/6(-)，S100(-)，Desmin(-)。經(jīng)綜合分析，診斷為EHE。行實(shí)體瘤全靶點(diǎn)基因檢測(cè)為陰性。患者不考慮化療，于7月8日行“帕博麗珠單抗200 mg(靜脈滴注，第1天)+安羅替尼12 mg(口服，第1～14天)”治療?，F(xiàn)患者胸痛有所緩解，已行三周期療程，疾病穩(wěn)定。

圖1 患者影像學(xué)檢查結(jié)果

圖2 患者肝穿刺活檢病理學(xué)資料

2 討 論

EHE是一種極為罕見的血管腫瘤，患病率<1%[1]，由Weiss和Enzinger于1982年命名。EHE通常累及肝、肺及骨骼，亦可見于乳房、皮膚、脾臟等部位。有研究顯示，EHE發(fā)生在肝臟的概率為21%，發(fā)生在肝臟加肺的概率為18%，僅發(fā)生在肺或骨骼的概率分別為12%和14%[2]。常見的EHE為肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤(hepatic epithelioid hemangioendothe-lioma，HEHE)和肺上皮樣血管內(nèi)皮瘤(pulmonary epithelioid hemangioendothelioma, PEH)。本病例患者有肺、肝的多發(fā)結(jié)節(jié)，為EHE的好發(fā)部位。

EHE好發(fā)于女性，男女比例為1:4[1]。發(fā)病中位年齡為36歲，可累及兒童、中年人及老年人[2]。EHE的發(fā)生與基因的異常表達(dá)有關(guān)，染色體的異常主要表現(xiàn)為染色體12q12-13與12q14-21擴(kuò)增、11q21缺失、1號(hào)及3號(hào)染色體易位t(1；3)(p36；q25)，形成WWTR1-CAMTA1和YAP1-TFE3融合基因[3]。在2013年更新的世界衛(wèi)生組織軟組織腫瘤分類中，這種融合基因被列為EHE的新基因[4]。

EHE患者多數(shù)無癥狀，通常在體檢行胸部X線時(shí)發(fā)現(xiàn)異常結(jié)節(jié)。少數(shù)在診斷時(shí)有癥狀，如胸痛、咯血或貧血等。EHE在胸部CT上常表現(xiàn)為雙側(cè)多發(fā)結(jié)節(jié)影。肺結(jié)節(jié)直徑可達(dá)2 cm，但大多數(shù)<1 cm，主要位于下肺。對(duì)于PEH患者而言，18F-FDG PET-CT檢查在評(píng)估肺結(jié)節(jié)葡萄糖代謝狀況以及尋找原發(fā)病灶或其他轉(zhuǎn)移灶方面具有重要價(jià)值[5]。PEH患者的肺結(jié)節(jié)多數(shù)表現(xiàn)為18F-FDG攝取增加，其SUV值會(huì)增高[6]。HEHE患者的肝臟在影像上通常表現(xiàn)為偶然發(fā)現(xiàn)的兩葉多灶性、異質(zhì)性增強(qiáng)的結(jié)節(jié)，臨床上表現(xiàn)為非特異性腹部癥狀[7]。本例患者有胸痛的癥狀，兩肺散在多發(fā)結(jié)節(jié)，大小為0.2～0.6 cm，無葡萄糖代謝增高，可能與結(jié)節(jié)偏小有關(guān)。肝臟多發(fā)低密度灶，直徑為1.7～3.7 cm，有SUV增高，SUV最大為5.49。

EHE的診斷，重點(diǎn)在于組織學(xué)、免疫組織化學(xué)。EHE的組織特征性特點(diǎn)包括豐富的細(xì)胞質(zhì)，胞質(zhì)內(nèi)的空泡、核內(nèi)包涵體和基質(zhì)的變性(軟骨樣、黏液樣或透明樣變性)[8]。CD31、CD34及Fli-1是血管內(nèi)皮細(xì)胞的標(biāo)志物。其中，F(xiàn)li-1和CD31是特異性標(biāo)志物，CD34特異性雖低，但敏感性高。本病例肝穿刺的病理見肝組織有異型短梭形、多邊形細(xì)胞、管腔樣巢片狀生長(zhǎng)，可見黏液樣的基質(zhì)、空泡的形成。腫瘤細(xì)胞免疫組化CD31、CD34均為陽性，有利于本病的診斷。鑒別診斷包括上皮樣血管肉瘤、轉(zhuǎn)移癌和上皮樣肉瘤。HEHE主要與肝海綿狀血管瘤、肝轉(zhuǎn)移瘤等鑒別。當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)肺、肝臟多發(fā)結(jié)節(jié)時(shí)，則應(yīng)考慮EHE。

患者經(jīng)肝穿刺活檢明確為EHE。雖然肺未經(jīng)穿刺活檢，但肺也是EHE的好發(fā)部位，根據(jù)患者的病史及胸部多發(fā)結(jié)節(jié)短期內(nèi)增多、增大的特點(diǎn)，從一元論角度，考慮肺亦為EHE的可能。一般累及多個(gè)部位的病變，難以確定腫瘤是多中心，還是單一原發(fā)性病變轉(zhuǎn)移到其他組織?；仡櫜∈?，患者先出現(xiàn)兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)，隨后發(fā)現(xiàn)肝多發(fā)低密度灶，根據(jù)病史及影像學(xué)特點(diǎn)，考慮EHE原發(fā)于肝和肺。

EHE目前尚無明確的治療策略。對(duì)于無癥狀的病變，多暫時(shí)觀察,部分病情可自行緩解。對(duì)于局限性病變(病灶較小且數(shù)量有限)，首先考慮手術(shù)切除。若EHE有轉(zhuǎn)移，治療方法包括化療、放療、靶向治療和免疫治療?；煹男Ч灰?靶向及免疫藥物治療也缺乏大規(guī)模的臨床研究證明其有效性。Mogler等[9]提出，通過對(duì)EHE的腫瘤或血液進(jìn)行基因檢測(cè)，明確與疾病相關(guān)的基因組改變，可以指導(dǎo)疾病治療，亦有可能預(yù)測(cè)靶向治療的反應(yīng)。但是EHE的基因檢測(cè)尚缺乏可靠研究支持。亦有報(bào)道稱，EHE相關(guān)基因中，除了WWTR1-CAMTA1和YAP1-TFE3融合基因，其他基因突變率低，目前并不能有效指導(dǎo)用藥[10]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)HEHE的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子染色幾乎均呈陽性[11]。貝伐珠單抗作為常用的抗腫瘤血管生成藥，多篇文獻(xiàn)稱其聯(lián)合卡鉑、紫杉醇等治療可以使EHE患者情況得到改善。放療多用于出現(xiàn)腦、骨骼轉(zhuǎn)移時(shí)。程序性死亡受體1是免疫治療的常規(guī)用藥。EHE一旦出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，如果可以治療，應(yīng)該與患者進(jìn)行商議，確定患者對(duì)治療副作用的接受程度，以最大限度保證患者的生活質(zhì)量[2]。本例患者為肺、肝多發(fā)結(jié)節(jié)，故不優(yōu)先考慮手術(shù)治療。雖其基因檢測(cè)為陰性，但是結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)[10-12]，建議行化學(xué)治療聯(lián)合靶向治療，由于患者考慮化療的副作用大，故予靶向治療聯(lián)合免疫治療。

EHE患者預(yù)后不同，有些表現(xiàn)為惰性的臨床病程，有些則傾向于轉(zhuǎn)移。EHE的預(yù)后與腫塊的大小和細(xì)胞核的分裂象有關(guān)，腫瘤越大，細(xì)胞核分裂數(shù)量越多，5年生存率越低[12]。WWTR1-CAMTA1融合的EHE患者比YAP1-TFE3融合的EHE患者的療效差，5年總生存率分別為59% 和86%[13]。

在臨床的診治過程中，遇到肺部多發(fā)小結(jié)節(jié)或肝臟多發(fā)結(jié)節(jié)的患者，需排除EHE的可能。雖然是少見病，但是部分惡性程度高，為避免錯(cuò)過最佳治療時(shí)期，應(yīng)早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療。