高 宇，胡少博，鄧 超，蘇 菲，賈立群

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院，北京 100029）

化療相關(guān)性腹瀉（chemotherapy induced diar?rhea，CID）指腫瘤患者在化療過程中或過程后出現(xiàn)腹瀉，由細(xì)胞毒性化療藥物所致，是一種常見的消化道毒副反應(yīng)。導(dǎo)致CID 的化療藥物主要為氟尿嘧啶（5?FU）、伊立替康（CPT?11），伊立替康導(dǎo)致的遲發(fā)性腹瀉有時(shí)發(fā)生在化療24 h 后，羥基喜樹堿、卡培他濱、吉非替尼等亦會(huì)導(dǎo)致CID［1，2］?；熛嚓P(guān)性腹瀉會(huì)影響化療療效，導(dǎo)致化療計(jì)劃改變或終止，甚至?xí)霈F(xiàn)危及生命的脫水和電解質(zhì)紊亂。目前專家共識(shí)和建議性指南應(yīng)用西醫(yī)基礎(chǔ)治療為洛哌丁胺、奧曲肽等藥物治療，出現(xiàn)脫水和電解質(zhì)紊亂的嚴(yán)重腹瀉患者，予補(bǔ)液支持治療［3］。目前中醫(yī)藥化療相關(guān)性腹瀉臨床研究頗多，能有效改善化療患者腹瀉，緩解腫瘤患者的痛苦，改善其生活質(zhì)量。目前對(duì)于中醫(yī)治療尚無標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范及共識(shí)，臨床治療思路百花齊放，本研究旨在通過收集整理文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫內(nèi)的中醫(yī)治療CID 的方藥，應(yīng)用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)，運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則及聚類分析，分析中醫(yī)藥治療CID的組方用藥規(guī)律，分析辨證治療思路，為臨床選方用藥提供指導(dǎo)與參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

檢索知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間自建庫 至2020 年11 月，以“中 醫(yī)”、“中 藥”、“化 療”、“腹瀉”為關(guān)鍵詞，并人工篩選檢索相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

選擇采用中藥或中成藥內(nèi)服化療相關(guān)性的臨床研究，文獻(xiàn)報(bào)道治療效果有效，研究類型為隨機(jī)對(duì)照研究、個(gè)案報(bào)道、臨床觀察等，剔除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究、綜述、會(huì)議論文、無具體藥物組成、采用中藥外敷、針灸治療等文獻(xiàn)。最終從初篩的145 篇中進(jìn)一步篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)57 篇。

1.3 數(shù)據(jù)處理

參考《中國藥典》［4］2015 年版對(duì)納入方劑中的中藥藥名稱做規(guī)范化處理，對(duì)藥品的產(chǎn)地，炮制方法，別名統(tǒng)一處理。

1.4 數(shù)據(jù)錄入

將收集到的57 個(gè)處方采用雙人錄入的方法錄入到中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)軟件（V3.0），由雙人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)審核，防止重復(fù)、錯(cuò)輸、遺漏，保證數(shù)據(jù)的真實(shí)性和準(zhǔn)確性。

1.5 數(shù)據(jù)分析

運(yùn)用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)（V3.0）系統(tǒng)，納入方藥信息，對(duì)中藥的四氣、五味、歸經(jīng)、功效進(jìn)行描述統(tǒng)計(jì)并制成雷達(dá)圖，可視化展示地展示藥物分布情況。并用對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析（k?means 算法與回歸模型相結(jié)合），并歸納出組方。

2 結(jié)果

2.1 中藥使用情況

經(jīng)過全面檢索，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的方劑57首，共涉及79 味中藥，累計(jì)出現(xiàn)頻次471 次。其中使用頻數(shù)≥15 次的高頻藥物共11 味中藥，累計(jì)出現(xiàn)223 次。 分別是白術(shù)（34 次）、茯苓（33 次）、黨參（21次）、黃連（19 次）、炙甘草（18 次）、白芍（17 次）、黃芩（17 次）、山藥（16 次）、甘草（16 次）、薏苡仁（16 次）、陳 皮（16 次）。 使 用 頻 次≥10 次 的20 味 中 藥見表1。

表1 中藥使用情況（頻數(shù)≥10 次）Tab 1 The use of traditional Chinese medicine（frequen?cy ≥10 times）

2.2 四氣五味和歸經(jīng)分布情況

用藥按四氣寒熱溫涼劃分，同一味藥物的不同性味歸經(jīng)均計(jì)入在內(nèi)，頻次最高的是溫性藥，平性藥次之，溫性藥與平性藥占比72.82%，占了主要部分。后為寒性藥占比15.10%。見表2。藥物按五味分析示，以甘味藥居多，苦味藥次之，無咸味藥，見表3。四氣雷達(dá)圖見圖1，五味雷達(dá)圖見圖2，圖中數(shù)字表示相應(yīng)歸經(jīng)藥物使用頻次，可顯著看出差異。對(duì)歸經(jīng)分布進(jìn)行分析，可見絕大多數(shù)藥物歸于脾經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)，以及心、腎經(jīng)，大腸、膀胱經(jīng)亦有涉及，未涉及心包經(jīng)。見表4，圖3 為歸經(jīng)分析雷達(dá)圖，圖中數(shù)字表示相應(yīng)歸經(jīng)藥物使用頻次。

表2 中藥四氣分析Tab 2 Analysis of the four qi of traditional Chinese medicine

圖1 四氣統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖Fig 1 Four?qi statistical radar chart

表3 中藥五味分析Tab 3 Analysis of five flavors of traditional Chinese medicine

圖2 五味統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖Fig 2 Five flavors statistical radar chart

表4 中藥歸經(jīng)分析Tab 4 Analysis of the classics of traditional Chinese medi?cine

圖3 歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖Fig 3 Statistical radar chart of gui jing

2.3 中藥功效

通 過 功 效 統(tǒng) 計(jì) 發(fā) 現(xiàn)，57 首方劑中藥物功效按頻次由高到低排列，最主要的為補(bǔ)虛類，占比36.94%，其次分別為利水滲濕類、清熱類、收澀類、解表類。溫里類、理氣類、化濕類也占一定比例。詳見表5、圖4。圖4 為排名前10 的功效分布柱狀圖，圖中數(shù)字為出現(xiàn)頻數(shù)。

圖4 功效統(tǒng)計(jì)柱狀圖Fig 4 Efficacy statistics histogram

表5 中藥功效分析Tab 5 Efficacy analysis of traditional Chinese medicine

2.4 組合頻次及關(guān)聯(lián)規(guī)則

通過關(guān)聯(lián)分析得出處方中的中藥?中藥關(guān)系，對(duì)用藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，支持度表示兩種中藥同時(shí)出現(xiàn)的頻次；置信度表示藥對(duì)中前一中藥出現(xiàn)時(shí)后一中藥出現(xiàn)的概率。通過上述做法共得出現(xiàn)頻次較高的12 對(duì)組合，主要為白術(shù)?茯苓，白術(shù)?黨參等補(bǔ)脾益氣組合，及黃連、薏苡仁清熱利濕、健脾滲濕。設(shè)置置信度為1，關(guān)聯(lián)規(guī)則24 條，白扁豆及茯苓健脾、利濕、止瀉，常與黨參、白術(shù)、山藥共同出現(xiàn)，砂仁化濕開胃、溫脾止瀉，諸藥共奏健脾止瀉之效，見表6、7。設(shè)置支持度為10，置信度為1，核心藥物關(guān)系圖如圖5，主要為白術(shù)、茯苓、黨參、山藥、薏苡仁。

表6 核心藥對(duì)Tab 6 Core drug pairs

表7 關(guān)聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計(jì)表Tab 7 Association rules statistics table

圖5 核心組合網(wǎng)絡(luò)圖Fig 5 Core combination network diagram

2.5 聚類分析

結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，將57 首方劑分為6 類，第一類：生姜、炙甘草、黨參、干姜、黃芩、姜半夏、黃連、大棗、黃芪、白扁豆、白術(shù)、茯苓。第二類：附子、人參、干姜、甘草、白術(shù)。第三類：柴胡、黃芩、半夏、白術(shù)、澤瀉、豬苓、桂枝、黨參、茯苓、甘草、生姜、大棗。第四類：補(bǔ)骨脂、吳茱萸、肉豆蔻、升麻、五味子、黃芪、干姜。第五類：黨參、茯苓、白術(shù)、山藥、薏苡仁、白扁豆、蓮子、陳皮、砂仁、桔梗、炙甘草、蒼術(shù)、訶子、大棗。第六類：白術(shù)、陳皮、白芍、茯苓、黨參、防風(fēng)、炙甘草。

3 討論

化療相關(guān)性腹瀉，中醫(yī)認(rèn)識(shí)為“泄瀉”。由化療藥物損傷腸黏膜所致。中醫(yī)認(rèn)為，腫瘤成因?yàn)椤疤摗薄靶啊薄梆觥薄岸尽彪s合所致，腫瘤患者素體虛弱，藥毒客于腸胃，脾失健運(yùn)，水谷不化，大腸功能失司，出現(xiàn)泄瀉。雖然防治化療相關(guān)性腹瀉的西醫(yī)藥物眾多，但尚無明確有效的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，中醫(yī)除內(nèi)服外，還有針刺艾灸［5］、敷臍［6］等方法。姜黃素［7］、木香［8］等單體有效成分，經(jīng)科學(xué)研究證實(shí)可改善化療相關(guān)性腹瀉，但單一作用藥物往往難以取得確定療效?，F(xiàn)代藥理己證實(shí)，中藥復(fù)方具有多靶點(diǎn)、多途徑的作用特點(diǎn)，并且可以根據(jù)不同個(gè)體進(jìn)行辨證施治，在治療化療相關(guān)性腹瀉上有較好的療效。

本研究對(duì)57 個(gè)治療化療相關(guān)性腹瀉的出發(fā)分析得出，補(bǔ)虛類藥物、利水滲濕類藥物占主要部分，高頻藥物白術(shù)、茯苓、黨參、山藥、薏苡仁為代表，與臨床認(rèn)識(shí)“扶正補(bǔ)虛、化濕止瀉”相符。從藥性統(tǒng)計(jì)可以看出，常用藥物屬性以溫、平、寒為主，藥物按五味分析示，以甘味藥居多，后為苦味藥；絕大多數(shù)藥物歸于脾、胃經(jīng)，以及肺經(jīng)、心、腎經(jīng)，大腸、膀胱經(jīng)等?！端貑枴づe痛論》中有云：“寒氣客于小腸，小腸不得成聚，故后泄腹痛矣”，泄瀉臨床多認(rèn)為為寒邪客于小腸，臨床用藥以溫藥為主，亦有醫(yī)家認(rèn)為泄瀉病機(jī)為寒熱錯(cuò)雜［9］，應(yīng)加黃連、黃芩，與本文藥性分析結(jié)果一致。

通過關(guān)聯(lián)分析可以得出常用藥對(duì)為由白術(shù)、茯苓、黨參、山藥、黃芪、黃連等藥物互相組合形成的補(bǔ)中益氣、健脾和胃、利水滲濕等功效的藥對(duì)。從聚類分析來看，可將藥物分成6 類，第一類：生姜、炙甘草、黨參、干姜、黃芩、姜半夏、黃連、大棗、黃芪、白扁豆、白術(shù)、茯苓。為生姜瀉心湯化裁，臨床上應(yīng)用生姜瀉心湯、甘草瀉心湯較為常見，瀉心湯類方出自《傷寒論》，辛開苦降，寒熱并用，起除瀉補(bǔ)虛，標(biāo)本兼治之功，適用于脾胃氣機(jī)壅滯，胃熱脾寒，寒熱錯(cuò)雜的腹瀉。第二類：附子、人參、干姜、甘草、白術(shù)。主要為溫陽健脾類，與附子干姜湯類似。干姜溫中散寒，制附子補(bǔ)火助陽，助干姜溫里暖脾、助脾運(yùn)化，溫陽散寒，溫中化飲。第三類：柴胡、黃芩、半夏、白術(shù)、澤瀉、豬苓、桂枝、黨參、茯苓、甘草、生姜、大棗。小柴胡湯為“和解少陽”之法，解表通里，調(diào)和肝脾、舒肝和胃、透達(dá)膜原、分消上下，對(duì)腫瘤患者化療所治病機(jī)錯(cuò)綜復(fù)雜的腹瀉有顯著效果，且適用于腸易激綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎等其他原因所致腹瀉［10］。第四類：補(bǔ)骨脂、吳茱萸、肉豆蔻、升麻、五味子、黃芪、干姜。與四神丸組成類似，為補(bǔ)腎暖脾、固澀止瀉的要方。第五類：黨參、茯苓、白術(shù)、山藥、薏苡仁、白扁豆、蓮子、陳皮、砂仁、桔梗、炙甘草、蒼術(shù)、訶子、大棗。參苓白術(shù)散是治療脾虛濕盛證及體現(xiàn)“培土生金”治法的代表方，具有補(bǔ)益脾肺，滲濕止瀉，行氣保肺的功效。藥性平和，溫而不燥。第六類：白術(shù)、陳皮、白芍、茯苓、黨參、防風(fēng)、炙甘草。痛瀉要方主要用于土虛木乘，肝脾不和的泄瀉，起調(diào)和肝脾，補(bǔ)脾柔肝，祛濕止瀉之功效。腫瘤患者多情志不遂、思慮過度，治療時(shí)應(yīng)注意疏肝健脾、理氣消滯。

基于處方用藥頻次統(tǒng)計(jì)、性味歸經(jīng)分析、關(guān)聯(lián)和聚類分析能總結(jié)出常用中藥及其藥物特征，分析總結(jié)臨床用藥中的規(guī)律，有助于整理歸納新的臨床處方，以指導(dǎo)臨床用藥?；熛嚓P(guān)性腹瀉作為臨床常見癥狀，在中醫(yī)治療研究尚有待發(fā)掘的空間，對(duì)不同腫瘤、不同種類化療藥物所致腹瀉的認(rèn)識(shí)尚不充分，對(duì)病因病機(jī)認(rèn)識(shí)過于單一，除補(bǔ)虛益氣、利水滲濕外應(yīng)更加精準(zhǔn)的進(jìn)行辨證論治分析。在治療時(shí)可與基因結(jié)果結(jié)合，如對(duì)UGT1A1 基因結(jié)果表達(dá)差異的患者進(jìn)行藥量加減［11］，在機(jī)制研究方面可結(jié)合腸道菌群改變情況來進(jìn)行分析［12，13］。本研究納入的文獻(xiàn)有限，仍需進(jìn)一步的臨床研究為中醫(yī)治療化療相關(guān)性腹瀉提供更高級(jí)別的循證證據(jù)。

作者貢獻(xiàn)度說明：

高宇：研究設(shè)計(jì)；高宇、蘇菲：文獻(xiàn)篩選整理提??；胡少博、鄧超：收集數(shù)據(jù)及處理；高宇：總結(jié)分析、執(zhí)筆；賈立群：研究設(shè)計(jì)及審校。