張會(huì)杰，尹德輝，蘇妙芳，翟欣然，陳桂敏

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.海南醫(yī)學(xué)院，海南 ?？?571101）

梅尼埃病又稱美尼爾綜合征，是由法國醫(yī)師Prosper Ménière 于1861 年 首 次 提 出 相 關(guān) 的 疾 病。1938 年研究發(fā)現(xiàn)其病理為膜迷路積水，導(dǎo)致其病理原因尚未明確，主要臨床表現(xiàn)為耳內(nèi)脹滿感、發(fā)作性眩暈、聽力下降、耳鳴，亦或眩暈伴有惡心嘔吐、汗出等，可持續(xù)幾小時(shí)后逐漸緩解［1］。本病對(duì)應(yīng)中醫(yī)中“眩暈”疾病，在《素問·劉元正紀(jì)大論》中記載：“木郁之發(fā)，甚者耳鳴、眩轉(zhuǎn)，目不識(shí)人，善暴僵仆?！睆埦霸勒摚骸盁o虛不作?！?；朱丹溪論：“無痰不作?！?。在臨床診治中均具有指導(dǎo)意義。常用的方劑為四君子湯、四物湯、歸脾湯、半夏白術(shù)天麻湯、二陳湯等，本文為探求中醫(yī)治療本病的常規(guī)用藥規(guī)律，從包含中醫(yī)治療本病的數(shù)據(jù)庫中找出相應(yīng)的復(fù)方，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理、挖掘、歸納、總結(jié)其常用用藥規(guī)律，并找出核心藥物。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本文章收集數(shù)據(jù)來自中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WF）、維普網(wǎng)（VIP），采用搜索功能以“梅尼埃 病”、“美 尼 爾綜 合 征”、“眩 暈”、“耳 源 性 眩 暈”為關(guān)鍵詞，搜索自建庫以來采用中醫(yī)藥治療梅尼埃病的文獻(xiàn)，初步共篩選出文獻(xiàn)246 篇，經(jīng)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)共篩選出133 篇文獻(xiàn)。運(yùn)用方劑146 首。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）確診為梅尼埃??；（2）臨床采集患者病例信息完整；（3）病例來自個(gè)人經(jīng)驗(yàn)或臨床觀察；（4）運(yùn)用中醫(yī)藥治療有完整的診療過程，處方藥物、劑量明確；（5）患者規(guī)律服用中藥，且有療效的文獻(xiàn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）關(guān)于梅尼埃病綜述類文獻(xiàn)；（2）結(jié)合其它治療方法文獻(xiàn)（中西醫(yī)結(jié)合、配合針灸、按摩等）；（3）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究類文獻(xiàn)；（4）同一方劑不同文獻(xiàn)研究；（5）學(xué)位論文。

1.4 數(shù)據(jù)清洗

中醫(yī)證型參考《中醫(yī)證候鑒別診斷學(xué)》第2 版［2］和《中醫(yī)診斷學(xué)》第3 版［3］進(jìn)行校正，中藥名參考《中藥學(xué)》第4 版［4］和《中國藥典》2020 版［5］進(jìn)行校正，為防止降低中藥頻次降低及影響藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則計(jì)算，統(tǒng)一規(guī)范藥物，如：云苓→茯苓；山芋肉→山茱萸；生龜板→龜甲；元胡→延胡索；仙靈脾→淫羊藿；泡參→南沙參；前仁→車前子；白菊花、野菊花→菊花等。

1.5 數(shù)據(jù)分析

將收集到的數(shù)據(jù)錄入到Microsoft Excel2013，進(jìn)行規(guī)范化預(yù)處理，采用頻數(shù)分析；建立矩陣，運(yùn)用SPSS Statistics25 進(jìn)行聚類分析，得出核心藥物樹狀圖；采用SPSS Modeler18 中關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖解析高頻藥物，用Apriori 算法計(jì)算藥物之間的關(guān)聯(lián)性。

2 結(jié)果

2.1 證型歸納

從篩選出的133 篇文獻(xiàn)中經(jīng)規(guī)范后共得到21類不同的證型，頻次最高的5 個(gè)證型分別是：脾虛痰濕57 個(gè)（38.51%）、風(fēng)痰證15 個(gè)（10.13%）、膽郁痰擾13 個(gè)（8.78%）、肝陽上亢12 個(gè)（8.10%）、痰瘀互結(jié)9 個(gè)（6.80%），該5 個(gè)證型占總證型頻數(shù)的75.68%。

2.2 藥物頻次分析

從133 篇文獻(xiàn)中共篩選出146 首方劑，共涉及藥物192 味，其中最高藥物頻數(shù)98 次，最低藥物頻數(shù)為1 次，總用藥頻次為1 702 次，對(duì)藥物頻數(shù)≥25次列入表1，總計(jì)23 味藥物，并對(duì)藥物功效進(jìn)行歸類，高頻次藥物功效分別為：化痰止咳平喘、利水滲濕、補(bǔ)虛、平肝息風(fēng)、理氣、解表、活血化瘀、開竅、清熱、安神。

表1 治療梅尼埃病用藥≥25 次的藥物及功效Tab 1 Medication for Meniere 's disease ≥25 times and ef?ficacy

2.3 藥物歸經(jīng)頻數(shù)分析

對(duì)頻次≥25 次的藥物進(jìn)行歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，藥物的歸經(jīng)五臟六腑均有涉及，其中出現(xiàn)頻數(shù)在≥8 次的歸經(jīng)分別是：肺經(jīng)12 次（18.8%）、肝經(jīng)10 次（15.6%）、脾經(jīng)10 次（15.6%）、胃經(jīng)8 次（12.5%）、心經(jīng)8 次（12.5%），見圖1。

圖1 高頻藥物歸經(jīng)頻次圖Fig 1 Frequency of meridian regression of high-frequen?cy drugs

2.4 藥物藥性頻數(shù)分析

對(duì)頻次≥25 次的藥物進(jìn)行藥性頻數(shù)分析，把微溫藥物歸到溫性藥物，微寒藥物歸到寒性藥物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，共有4 類藥性，溫性8 味藥物，寒性8 味藥物，平性6 味藥物，涼性1 味藥物，見圖2。

圖2 高頻藥物藥性頻數(shù)圖Fig 2 Frequency chart of high frequency drug properties

2.5 藥物藥味頻數(shù)分析

對(duì)頻次≥25 次的藥物進(jìn)行藥味頻數(shù)分析，共得到7 類藥味：甘味12、苦味9、辛味7、淡味1、酸味1、咸味1、澀味1。

2.6 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

圖3 高頻藥物藥味頻數(shù)圖Fig 3 High frequency drug taste frequency

將頻次≥25 次的藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則中Apriori算法分析［6］，藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖展示如圖4，可以得出半夏-白術(shù)-茯苓關(guān)系最為密切。設(shè)置最小支持度（前項(xiàng)藥物與后項(xiàng)藥物在一首方劑中同時(shí)出現(xiàn)的頻數(shù)）和最小置信度（前項(xiàng)出現(xiàn)的前提下后項(xiàng)出現(xiàn)的概率），計(jì)算出兩兩藥物之間隱藏的關(guān)聯(lián)性，設(shè)置提升度均≥1。首先設(shè)置最小支持度為15%，最小置信度為90%，最大前項(xiàng)數(shù)為1，共得出17 對(duì)藥物組合；再設(shè)置最小支持度為10，最小置信度為90%，最大前項(xiàng)數(shù)為2，共得出23 對(duì)藥物組合。因甘草在眾多方劑配伍中為輔佐藥，不為主藥，故在關(guān)聯(lián)規(guī)則中剔除甘草后得到最大前項(xiàng)數(shù)為1 的藥物組合有16對(duì)（表2）；最大前項(xiàng)數(shù)為2 的藥物組合有14 對(duì)（表3），按照支持度從大到小排列。

表2 高頻藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則Tab 2 High frequency drug pair association rules

表3 高頻藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則Tab 3 High frequency drug pair association rules

圖4 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖Fig 4 High frequency drug association rule network graph

2.7 藥物聚類分析

對(duì)方劑中出現(xiàn)頻次≥25 次的藥物進(jìn)行聚類分析［7］，設(shè)置最小聚類數(shù)為5，最大聚類數(shù)為10，運(yùn)用譜系圖展現(xiàn)出藥物聚類關(guān)系。藥物主要分為3 大類，第1 類平肝滋陰：牡蠣-龍骨-白芍-牛膝-鉤藤-菊花-代赭石；第2 類除濕祛痰：白術(shù)-澤瀉-天麻-桂枝-茯苓-陳皮-半夏-甘草-竹茹-石菖蒲；第3 類解郁養(yǎng)血：柴胡-黃芩-生姜-大棗-黨參-川芎，見圖5。

圖5 高頻藥物聚類樹狀圖Fig 5 High frequency drug clustering tree

3 討論

由于梅尼埃病的發(fā)病機(jī)制與病因尚未明確，故在治療上并沒有有效的專方加以治療，西醫(yī)對(duì)本病的治療主要為利尿劑、類固醇、經(jīng)鼓室灌注慶大霉素、脈壓沖治療法、內(nèi)淋巴囊手術(shù)、前庭神經(jīng)切除術(shù)、前庭康復(fù)物理治療等［8］。中醫(yī)認(rèn)識(shí)本疾病有較為悠久的歷史，吳潔等［9］從風(fēng)火寒濕燥五氣立論，與肝脾最為密切。有研究運(yùn)用柴胡桂枝干姜湯治療肝郁膽熱，脾虛飲停型梅尼埃病，效果較為顯著［10］。有研究從氣、血、痰論治本病，給予補(bǔ)中益氣湯、半夏白術(shù)天麻湯、苓桂術(shù)甘湯、通竅活血湯、清瀉肝膽方［11］。有研究運(yùn)用溫膽湯治療脾虛濕困型梅尼埃?。?2］。都反映出“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”、“無痰不作?！钡睦碚摚?3］。再根據(jù)患者的虛實(shí)陰陽對(duì)方劑進(jìn)行加減。

筆者通過Excel 統(tǒng)計(jì)梅尼埃病的證型主要分為：脾虛痰濕證、風(fēng)痰證、膽郁痰擾證、肝陽上亢證、痰瘀互結(jié)證，本病的病因以內(nèi)傷為主，多因飲食不當(dāng)、情志不暢、疲勞過度等導(dǎo)致脾失健運(yùn)，肝失調(diào)達(dá)，又以脾虛痰濕為首，證明濕邪是梅尼埃病的主要病理因素，又因脾虛痰濕聚集，郁內(nèi)化熱，常出現(xiàn)眩暈、嘔吐、煩躁等。故本研究與臨床證型基本吻合，能夠指導(dǎo)臨床加以辨證。

從文獻(xiàn)方劑中篩選出頻次≥25 次的藥物共有23 味，按其功效分類分別為：化痰止咳平喘藥、利水滲濕藥、補(bǔ)虛藥、平肝息風(fēng)藥、理氣藥、解表藥、活血化瘀藥、開竅藥、清熱藥、安神藥。用藥頻次前7 味藥物分別是：半夏、茯苓、白術(shù)、天麻、陳皮、甘草、澤瀉。（1）半夏為化痰止咳平喘藥，性味辛、溫，歸脾、胃、肺經(jīng)［5］。功效：燥濕化痰，降 逆止嘔，消痞散結(jié)［5］?，F(xiàn)代對(duì)半夏的化學(xué)成分藥理研究表明半夏含有生物堿能夠止咳祛痰消炎、抗癌、治療帕金森疾病等［14］；腦苷脂類化合物具有止吐及抗為生物活性的作用；多糖具有抵抗癌癥和抗氧化作用等［15］。另外，半夏具有一定的毒性，在現(xiàn)代的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中毒蛋白針晶為黏膜刺激性成分；半夏蛋白可引起流產(chǎn)。但均未報(bào)道過水煎半夏臨床應(yīng)用具有毒性［16］。對(duì)梅尼埃疾病導(dǎo)致的嘔吐癥狀能夠健脾除痰，和胃止嘔。（2）茯苓為利水滲濕藥，性味甘、淡、平，歸肺、脾、腎經(jīng)［5］。功效：利水滲濕，健脾寧心［5］?；瘜W(xué)成分主要含有三萜類、甾醇類、蛋白質(zhì)、氨基酸等。其藥理作用為利水滲濕、健脾和胃、寧心安神、抗炎提高免疫等［17］。茯苓歷來被當(dāng)做藥食同源，利用價(jià)值較大，無毒副作用［17］。是治療梅尼埃疾病脾虛痰濕型的要藥，在《醫(yī)宗必讀·痰飲》記載：“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”，脾之健運(yùn)則痰濕可祛。（3）白術(shù)為補(bǔ)虛藥，性味苦、甘、溫，歸脾、胃經(jīng)［5］。功效：燥濕利水，健脾益氣，止汗，安胎［5］。白術(shù)主要含有揮發(fā)性成分、內(nèi)酯類、黃酮類、苷類、多糖類等［18］。其藥理主要作用于消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)，具有調(diào)和水液代謝、抗炎鎮(zhèn)痛、修復(fù)胃黏膜、抑菌等作用［18］。在治療梅尼埃疾病中能夠有效消炎及改善患者體質(zhì)。（4）天麻為平肝息風(fēng)藥，性味甘、平，歸肝經(jīng)［5］。功效：息風(fēng)止痙，平抑肝陽，祛風(fēng)通絡(luò)［5］。天麻主要化學(xué)成分為天麻素，天麻素能夠有效通過血腦屏障達(dá)到抗眩暈、催眠鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛的作用［19］。（5）陳皮為理氣藥，性味苦、辛、溫，歸肺，脾經(jīng)［5］。功效：理氣健脾，燥濕化痰［5］。陳皮的化學(xué)成分黃酮類因儲(chǔ)藏時(shí)間的延長而含量逐漸升高，黃酮類可以有效的舒張血管，降低血壓；具有抗炎、抗氧化的作用［20］。（6）甘草為補(bǔ)虛藥，性味甘、平，歸心、肺、脾、胃經(jīng)［5］。功效：補(bǔ)脾益氣、清熱解毒、祛痰止咳、緩急止痛、調(diào)和諸藥［5］。甘草中含有三萜類、甘草總黃酮、甘草酸等成分［21］。具有抗氧化、抗炎調(diào)節(jié)免疫、抗?jié)?、抗癌等作用?1］。在治療梅尼埃病中能夠補(bǔ)脾益氣，使脾健則痰飲可以祛除。（7）澤瀉為利水滲濕藥，性味甘、淡、寒，歸腎、膀胱經(jīng)［5］。功效：利水滲濕，瀉熱，化濁降脂［5］。澤瀉中含有三萜類、倍半萜、二萜、糖類等［22］。具有降血脂保肝、抗癌、抗炎抗氧化等作用［22］。在治療梅尼埃病中與白術(shù)配伍為澤瀉湯，在《金匱要略》中：“心下有支飲，其人苦冒眩，澤瀉湯主之?！卑仔g(shù)健脾以助運(yùn)化，澤瀉能利水使飲邪消除。

運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)中醫(yī)運(yùn)用方劑治療疾病中的藥對(duì)進(jìn)行研究，可以發(fā)現(xiàn)其隱藏的配伍關(guān)系，對(duì)臨床應(yīng)用具有指導(dǎo)意義。通過本次關(guān)聯(lián)規(guī)則分析共獲得16 個(gè)藥對(duì)與14 個(gè)藥組。在16 個(gè)藥對(duì)當(dāng)中主要以健脾除濕為主，痰濕化熱者佐以竹茹、澤瀉，痰氣互結(jié)者兼以破氣消積的枳實(shí)。在14 個(gè)藥組中仍然是以健脾除濕為主，脾虛則肝旺，則加天麻平肝息風(fēng)以治標(biāo)，標(biāo)本同治，以除病根。仍有痰久積化熱者配伍竹茹清熱化痰，除煩止嘔［5］。

通過數(shù)據(jù)挖掘中的聚類分析，能夠開發(fā)出有效治療梅尼埃疾病新的方藥，在此后的實(shí)驗(yàn)研究及臨床研究具有指導(dǎo)作用。第一組為牡蠣、龍骨、白芍、牛膝、鉤藤、菊花、代赭石，從藥物組成上分析是鎮(zhèn)肝息風(fēng)湯的組成加減，用于肝腎陰虛，肝陽上亢患者；第二組為白術(shù)、澤瀉、天麻、桂枝、茯苓、陳皮、半夏、甘草、竹茹、石菖蒲，組方包括澤瀉湯、半夏白術(shù)天麻湯、五苓散、溫膽湯的成分，用于痰濕困脾，肝風(fēng)上擾患者；第三組柴胡、黃芩、生姜、大棗、黨參、川芎，方為小柴胡湯重要組成部分，用于少陽樞機(jī)不利，郁而化熱的患者。

綜上所述，中醫(yī)治療梅尼埃疾病在臨床上有很大優(yōu)勢，其病理機(jī)制以痰濕為主，正如西醫(yī)研究病理結(jié)果類似為膜迷路積水。通過對(duì)文獻(xiàn)檢索，整理治療梅尼埃的方劑，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)總結(jié)治療梅尼埃疾病的基本病機(jī)證型，用藥特點(diǎn)，可以有效指導(dǎo)臨床實(shí)踐，但是基于對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的統(tǒng)計(jì)挖掘整理，存在一定的不足，對(duì)整理出的數(shù)據(jù)仍需實(shí)驗(yàn)或臨床的進(jìn)一步研究以待完善。