蘇 君 黃 慧

心臟瓣膜置換術(shù)是嚴(yán)重心臟瓣膜病包括退行性瓣膜病、風(fēng)濕性瓣膜病的主要治療方法[1]。心臟瓣膜置換術(shù)后的患者均推薦服用華法林抗凝，心臟瓣膜手術(shù)后華法林的敏感性也會(huì)增加[2]。華法林服藥劑量個(gè)體差異明顯，不同個(gè)體劑量差異可達(dá)十倍以上[3]。華法林的劑量差異主要受遺傳因素(基因)以及非遺傳因素(患者性別、年齡、體重、合并用藥等)[4-6]影響。2007年美國(guó)FDA更新華法林說(shuō)明書，建議患者用藥前最好檢測(cè)CYP2C9和VKORC1基因型。2010年FDA進(jìn)一步修訂了說(shuō)明書，增加了根據(jù)基因型選擇華法林的初始劑量范圍[7]。2015年藥物代謝酶和作用靶點(diǎn)藥物基因檢測(cè)技術(shù)指南(試行)[8]向大眾告知了中國(guó)人群基于CYP2C9和VKORC1基因型推薦的華法林初始劑量范圍以及劑量預(yù)測(cè)公式。目前我院出具的華法林基因檢測(cè)報(bào)告單就是根據(jù)我國(guó)指南模型推薦的劑量范圍，臨床醫(yī)生在推薦范圍內(nèi)選擇初始劑量，部分醫(yī)生仍感覺(jué)不夠簡(jiǎn)單明了。本研究以心臟外科心臟瓣膜置換或成形術(shù)后患者為研究對(duì)象，比較國(guó)內(nèi)外常用的4種華法林劑量預(yù)測(cè)模型：中國(guó)藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)技術(shù)指南推薦的基于中國(guó)人群的華法林用藥劑量計(jì)算公式[8]簡(jiǎn)稱指南模型，國(guó)際華法林藥物基因組協(xié)會(huì)(International warfarin phamacogenetics consortium，IWPC)發(fā)布的模型[9]簡(jiǎn)稱IWPC模型，GAGE等[10]研究的模型簡(jiǎn)稱Gage模型，基于貝葉斯法的華法林劑量計(jì)算器(Warfarin dosing calculator，WDC)簡(jiǎn)稱WDC模型[11]，分析4種模型預(yù)測(cè)的劑量和真實(shí)劑量的差異，優(yōu)選一個(gè)當(dāng)前最準(zhǔn)確的模型供臨床醫(yī)生使用，為指導(dǎo)個(gè)體化用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2020年5月至2021年5月在我院心臟外科行心臟瓣膜置換或成形術(shù)服用華法林并進(jìn)行藥物基因(VKORC1和CYP2C9)檢測(cè)的皖北地區(qū)漢族患者，排除服用華法林未達(dá)標(biāo)就出院的患者，共納入研究對(duì)象54例。

1.2 方法

心臟瓣膜置換或成形術(shù)后第2天醫(yī)生根據(jù)華法林基因檢測(cè)報(bào)告單推薦的劑量范圍為患者選擇初始劑量，住院期間2～3 d監(jiān)測(cè)1次INR，根據(jù)INR的高低調(diào)整華法林劑量，連續(xù)2次INR在正常范圍內(nèi)即目標(biāo)INR控制在1.5～2.5[12]為達(dá)標(biāo)；護(hù)士每天下午5時(shí)給患者發(fā)藥時(shí)記錄抗凝記錄單(包括日期、INR、華法林服藥劑量)。藥師統(tǒng)計(jì)抗凝記錄單上患者的實(shí)際達(dá)標(biāo)劑量，并通過(guò)4種華法林劑量預(yù)測(cè)模型(指南模型、IWPC模型、Gage模型、WDC模型)對(duì)華法林劑量進(jìn)行預(yù)測(cè)，比較預(yù)測(cè)劑量和實(shí)際達(dá)標(biāo)劑量的差異。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者基本特征

本研究共入選54例患者，其中男29例，女25例，平均年齡(56.57±11.13)歲，平均身高(162.31±9.09) cm，平均體質(zhì)量(64.03±11.02) kg；吸煙患者7例(12.96%)，肝功能正常42例(77.78%)，腎功能正常49例(90.74%)；均是心外科行瓣膜置換或瓣膜成形術(shù)患者。

2.2 基因分型結(jié)果

54例患者中 CYP2C9*1/*1(AA)基因型頻率92.59%(50/54)，CYP2C9*1/*3(AC)基因型頻率5.56%(3/54)，CYP2C9*3/*3(CC)基因型頻率1.85%(1/54)；VKORC1-1639GG基因型頻率1.85%(1/54)，VKORC1-1639GA基因型頻率16.67%(9/54)；VKORC1-1639AA基因型頻率81.48%(44/54)。所有患者的基因型人數(shù)分布見(jiàn)表1。

表1 54例患者基因分型結(jié)果的分組情況

2.3 預(yù)測(cè)結(jié)果比較

4種模型預(yù)測(cè)的華法林劑量與實(shí)際達(dá)標(biāo)劑量比較，指南模型預(yù)測(cè)劑量明顯低于患者實(shí)際達(dá)標(biāo)劑量，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IWPC模型預(yù)測(cè)的劑量明顯比患者實(shí)際達(dá)標(biāo)劑量高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Gage模型預(yù)測(cè)的劑量比患者實(shí)際達(dá)標(biāo)劑量高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。只有WDC模型預(yù)測(cè)的華法林劑量與患者實(shí)際達(dá)標(biāo)劑量接近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表2 4種模型預(yù)測(cè)劑量與實(shí)際達(dá)標(biāo)劑量差異的比較

采用Pearson相關(guān)系數(shù)分析預(yù)測(cè)劑量和實(shí)際達(dá)標(biāo)劑量的相關(guān)性并分別繪制以實(shí)際達(dá)標(biāo)劑量為y軸，預(yù)測(cè)劑量為x軸的散點(diǎn)圖(見(jiàn)圖1～圖4)。由圖1～圖4可見(jiàn)指南模型、IWPC模型、Gage模型以及WDC模型的相關(guān)系數(shù)R分別是-0.214(P=0.119)、0.548(P<0.001)、0.550(P<0.001)、0.518(P<0.001)，表明指南模型預(yù)測(cè)的劑量和實(shí)際達(dá)標(biāo)劑量并無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)，其余3種模型的預(yù)測(cè)劑量與實(shí)際達(dá)標(biāo)劑量相關(guān)性顯著(P<0.05)，其中Gage模型的相關(guān)性最高，其次是IWPC模型和WDC模型。

圖1 指南模型預(yù)測(cè)華法林劑量散點(diǎn)圖

圖2 IWPC模型預(yù)測(cè)華法林劑量散點(diǎn)圖

圖3 Gage模型預(yù)測(cè)華法林劑量散點(diǎn)圖

圖4 WDC模型預(yù)測(cè)華法林劑量散點(diǎn)圖

3 討論

華法林劑量受遺傳和非遺傳因素影響，個(gè)體差異大且劑量調(diào)整復(fù)雜，臨床使用時(shí)多有不便，因此國(guó)內(nèi)外學(xué)者一直嘗試建立基于基因多態(tài)性涵蓋人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及合并用藥等為特征的劑量預(yù)測(cè)模型。指南模型[8]是原國(guó)家衛(wèi)計(jì)委醫(yī)政醫(yī)管局2015年7月31日發(fā)布的《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)技術(shù)指南(試行)》，根據(jù)VKORC1和CYP2C9基因型對(duì)華法林用藥劑量進(jìn)行預(yù)測(cè)推薦基于中國(guó)人群的華法林用藥劑量計(jì)算公式。IWPC模型[9]是目前世界上最有名的預(yù)測(cè)模型，該模型包含了患者的年齡、身高、體重、基因型、種族以及合并用藥等因素，是目前國(guó)內(nèi)第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)在出具華法林個(gè)體化用藥基因檢測(cè)報(bào)告中最常用的預(yù)測(cè)模型。Gage模型[10]是至今為止包含非遺傳因素最多的模型公式，除基因型(CYP2C9 和 VKORC1)，還包括患者的性別、年齡、種族、身高、體質(zhì)量、用藥前的INR值、目標(biāo)INR、合并用藥(胺碘酮、他汀、唑類)、肝功能以及吸煙的情況。WDC模型[11]是Hamberg等用JAVA語(yǔ)言開(kāi)發(fā)的計(jì)算軟件，可在個(gè)人微機(jī)上免費(fèi)使用，是目前唯一應(yīng)用最大后驗(yàn)貝葉斯法 (Maximum A posterior bayesian，MAPB)原理計(jì)算華法林個(gè)體化給藥劑量的免費(fèi)計(jì)算軟件。

本文選擇國(guó)內(nèi)外比較認(rèn)可的4種常用的華法林劑量預(yù)測(cè)模型，回顧性對(duì)皖北地區(qū)漢族人群預(yù)測(cè)劑量發(fā)現(xiàn)，指南模型預(yù)測(cè)的劑量與實(shí)際達(dá)標(biāo)劑量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且預(yù)測(cè)的劑量和實(shí)際達(dá)標(biāo)劑量并無(wú)明顯相關(guān)性，直接被淘汰。IWPC模型預(yù)測(cè)的劑量與患者實(shí)際達(dá)標(biāo)劑量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雖然其預(yù)測(cè)劑量和實(shí)際達(dá)標(biāo)劑量相關(guān)性較高但仍將其排除；Gage模型預(yù)測(cè)的劑量與實(shí)際達(dá)標(biāo)劑量的差異也較大，雖然其預(yù)測(cè)劑量和實(shí)際達(dá)標(biāo)劑量的相關(guān)性最高，但仍將其排除；WDC模型預(yù)測(cè)的劑量與實(shí)際達(dá)標(biāo)劑量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且WDC模型預(yù)測(cè)的劑量和實(shí)際達(dá)標(biāo)劑量的相關(guān)性(R=0.518)較高；所以，這4種模型預(yù)測(cè)劑量準(zhǔn)確率最高、相關(guān)性較好的是WDC模型。

分析發(fā)現(xiàn)Gage模型和IWPC模型均是運(yùn)用多元線性回歸分析法(Multiple regression analysis，MRA) 建立的模型，該方法基于患者的基因以及患者的性別、年齡、體質(zhì)量、種族類型、肝功能以及合并用藥等因素構(gòu)建線性回歸公式，估算患者達(dá)到目標(biāo)INR時(shí)所需的穩(wěn)態(tài)劑量。雖然計(jì)算方便，但是未考慮個(gè)體內(nèi)的變異，而且對(duì)于非線性影響因素，預(yù)測(cè)效果欠佳[13]。WDC模型是基于華法林的群體藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)模型，結(jié)合患者的特征信息和INR值進(jìn)行給藥方案的制訂和調(diào)整，更加靈活和實(shí)用[11]。近年來(lái)已被越來(lái)越多的臨床藥師使用，經(jīng)驗(yàn)證WDC模型預(yù)測(cè)劑量準(zhǔn)確度高，可以在較短時(shí)間內(nèi)盡快達(dá)到目標(biāo)INR，顯著縮短了患者住院時(shí)間[14]。還可用于患者在特殊情況下后續(xù)給藥方案的調(diào)整[15-16]，可作為有效的臨床輔助工具大力推廣。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)WDC模型在皖北地區(qū)心臟瓣膜置換術(shù)后華法林劑量預(yù)測(cè)中優(yōu)于指南模型和IWPC模型、Gage模型。但是WDC模型的相關(guān)性也不是很高，所以在實(shí)際使用中根據(jù)WDC模型預(yù)測(cè)初始劑量后還需要結(jié)合患者的實(shí)時(shí)INR調(diào)整患者服藥劑量?；驒z測(cè)結(jié)合INR監(jiān)測(cè)可提高患者華法林治療的安全性、有效性，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。由于此次研究納入的患者病例數(shù)較少，之后隨著時(shí)間的推進(jìn)會(huì)繼續(xù)增加病例數(shù)，當(dāng)病例數(shù)足夠多時(shí)可構(gòu)建適合皖北地區(qū)心臟瓣膜置換術(shù)患者模型，以期提高遺傳因素(基因)對(duì)皖北人群華法林劑量個(gè)體差異的解釋。