王凱，臧衛(wèi)平，李明，喬良偉

（鄭州人民醫(yī)院器官移植科，鄭州 450003）

他克莫司（FK506）作為腎移植術(shù)后治療的一線免疫抑制劑，是目前抗排斥方案中效果最強(qiáng)的免疫抑制藥物，故臨床上維持正常的他克莫司血藥濃度至關(guān)重要。但對(duì)于部分患者，藥物吸收差常常造成服用大劑量他克莫司仍難以維持正常的血藥濃度，結(jié)果是患者術(shù)后免疫抑制藥物濃度低，用藥費(fèi)用偏高，嚴(yán)重者可引發(fā)移植腎的排斥反應(yīng)。五酯膠囊是由從南五味子中提取的一種脂溶性、活性部位制成的中成藥，具有降酶、保肝的作用。研究表明，聯(lián)用五酯膠囊可明顯提高腎移植患者體內(nèi)他克莫司的血藥濃度，從而可減少他克莫司的用藥劑量，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)還可緩解長(zhǎng)期服用他克莫司所導(dǎo)致的肝損傷[1-2]。本院通過他克莫司膠囊聯(lián)合五酯膠囊應(yīng)用，穩(wěn)定提高他克莫司血藥濃度同時(shí)減少了他克莫司的服藥劑量，取得了較好的臨床療效。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年1月—2020年6月在鄭州人民醫(yī)院器官移植科行腎移植手術(shù)的慢性腎衰竭患者60例，原發(fā)病方面：慢性腎炎28例（46.7%），高血壓腎損傷9例（15%），糖尿病腎病15例（25%），多囊腎3例（5%），另外5例（8.3%）病因不詳?；颊唠S機(jī)分為兩組：試驗(yàn)組（五酯膠囊組）受試者30名，男性18例，女性12例，年齡18～56歲，平均體質(zhì)量（50.3±10.7）kg，腎移植術(shù)后時(shí)間為（4.36±2.86）月；對(duì)照組受試者30名，男性17例，女性13例，年齡 20～57 歲，平均體質(zhì)量為（53.40±11.74）kg，腎移植術(shù)后時(shí)間（4.42±2.49）月。兩組患者在年齡、體質(zhì)量和術(shù)后時(shí)間上沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡大于等于18歲，小于55歲；2）腎移植術(shù)后應(yīng)用嗎替麥考酚酯膠囊+他克莫司膠囊+潑尼松片預(yù)防排斥反應(yīng)；3）服用穩(wěn)定劑量的他克莫司膠囊+五酯膠囊或單用他克莫司膠囊的時(shí)間超過4周。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）術(shù)后移植腎功能未恢復(fù)正常的患者；2）患者處于妊娠或哺乳期；3）聯(lián)合使用唑類抗真菌藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥等可能影響他克莫司血藥濃度的藥物者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 免疫抑制劑應(yīng)用方案 腎移植受者術(shù)前均口服嗎替麥考酚酯膠囊（規(guī)格：0.25 g，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20031240，生產(chǎn)廠家：上海羅氏制藥有限公司）2.0 g和他克莫司膠囊（規(guī)格：1 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20150101，生產(chǎn)廠家：Astellas Ireland Co）3 mg，術(shù)中靜脈應(yīng)用甲潑尼龍注射液（規(guī)格：500 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20170197，生產(chǎn)廠家：Pfizer Manufacturing Belgium NV）1000mg，術(shù)后前3 d分別給予甲潑尼龍500 mg、500 mg和250 mg/d靜脈滴注。頭孢哌酮舒巴坦（舒普深，規(guī)格：1.5 g，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20020597，生產(chǎn)廠家：輝瑞制藥有限公司）6.0 g/d術(shù)后一周預(yù)防感染。術(shù)后第1天給予嗎替麥考酚酯膠囊+他克莫司膠囊+潑尼松片三聯(lián)免疫抑制劑預(yù)防排斥反應(yīng)。嗎替麥考酚酯膠囊1.5 g/d，分2次口服，術(shù)后2個(gè)月減至1.0 g/d；他克莫司膠囊初始劑量為0.1 mg/（kg·d），早晚分2次口服；潑尼松片為0.5 mg/（kg·d），1個(gè)月內(nèi)減至10 mg/d長(zhǎng)期維持劑量。監(jiān)測(cè)他克莫司血藥谷濃度，并根據(jù)濃度調(diào)整劑量，他克莫司血藥濃度范圍：術(shù)后3個(gè)月內(nèi)維持在8～12 ng/mL，3個(gè)月以上維持在5～8 ng/mL。

1.3 干預(yù)措施 這項(xiàng)研究中的所有患者都是漢族，從而避免CYP3A5多態(tài)性可能導(dǎo)致他克莫司的血藥濃度差異[5-6]，研究對(duì)象被隨機(jī)分為兩組：對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，前者常規(guī)三聯(lián)免疫抑制劑方案抗排斥治療，后者在三聯(lián)免疫抑制劑他克莫司膠囊+嗎替麥考酚酯膠囊治療+強(qiáng)的松片的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用五酯膠囊（四川禾正制藥有限公司），每個(gè)膠囊含有11.25 mg去氧五味子素，化學(xué)結(jié)構(gòu)式C24H32O6），五酯膠囊同時(shí)和他克莫司膠囊同時(shí)服用，劑量為1粒/次，每日2次。根據(jù)他克莫司濃度調(diào)整劑量，使其穩(wěn)定在治療窗口，兩組其它治療方法沒有差異。

1.4 藥物劑量的調(diào)整方案 治療過程中，加用五酯膠囊后他克莫司血藥濃度升高（升至12 ng/mL以上），則他克莫司給予逐漸減量，并及時(shí)檢測(cè)調(diào)整他克莫司血濃度在相應(yīng)時(shí)期的治療窗范圍內(nèi)，每高出標(biāo)準(zhǔn)值1 ng/mL減0.5 mg他克莫司，而五酯膠囊用量始終不變。

1.5 各種指標(biāo)的檢測(cè) 快速血藥濃度分析儀IMX（美國(guó)雅培公司）是用于檢測(cè)他克莫司濃度（單克隆抗體工具包）。日立7170自動(dòng)生化分析儀是用來(lái)檢測(cè)血清ALT、AST、總膽紅素（TB）、直接膽紅素（DB）、血清總蛋白（TP）、白蛋白（A），球蛋白（G）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）和血糖（GLU）。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示，組間差異比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 他克莫司血藥濃度CO的變化 試驗(yàn)組在加用五酯膠囊前的他克莫司血藥濃度與對(duì)照組顯示沒有統(tǒng)計(jì)顯著性差異（P＞0.05），經(jīng)過服用五酯膠囊4周，在維持他克莫司正常治療窗的血藥濃度情況下，他克莫司血藥濃度的差異在兩組患者沒有顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但是試驗(yàn)組中他克莫司服藥劑量較前明顯減少（P＜0.05），對(duì)照組他克莫司服藥劑量較強(qiáng)明顯增多（P＜0.05），4周后試驗(yàn)組他克莫司服藥劑量較對(duì)照組顯著減少，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 1。

2.2 肝腎功能的變化 實(shí)驗(yàn)組在加用五酯膠囊藥物治療前后患者沒有明顯的肝腎的變化（P＞0.05），基本上保持原來(lái)的水平。與對(duì)照組相比，血清中ALT和Cr值未表現(xiàn)出顯著差異（P＞0.05），見表1。

2.3 其他不良反應(yīng) 在觀察過程中，五酯膠囊用于腎移植受者，沒有記錄顯示與藥物相關(guān)不良反應(yīng)導(dǎo)致暫停治療。他克莫司血藥濃度維持在治療窗的范圍，沒有出現(xiàn)肝損傷及藥物相關(guān)神經(jīng)毒性或高血糖等，見表1。

表1 兩組患者藥物治療4周后肝腎功能以及他克莫司藥物劑量及血藥濃度比較

3 討論

他克莫司是大環(huán)內(nèi)脂類抗菌素，作為鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑，主要經(jīng)肝臟的細(xì)胞色素P450酶系（CYP3A）和P-糖蛋白代謝，細(xì)胞色素P450主要存在于肝臟，少數(shù)分布于腎和小腸等部位，許多藥物和食品對(duì)其有相互作用和影響。器官移植患者需終身使用免疫抑制劑抗排斥治療，他克莫司藥物治療窗狹窄，易發(fā)生因穩(wěn)態(tài)血藥濃度過低而導(dǎo)致的抗排斥作用不足，或過高導(dǎo)致的藥物毒性[3]。五酯膠囊是一種肝細(xì)胞損傷拮抗劑，是由木蘭科植物華中五味子的果實(shí)經(jīng)醇提獲得的脂溶性活性部位，臨床上多用于治療肝臟損傷，可以明顯改善細(xì)胞代謝，增強(qiáng)肝細(xì)胞對(duì)毒物的抵御能力和損傷修復(fù)能力。五酯膠囊系五味子甲素，屬五味子素衍生物，有藥學(xué)研究發(fā)現(xiàn)五味子素衍生物可對(duì)CYP-450有抑制相作用，五酯膠囊可抑制這些酶系的活性，使他克莫司藥物在人體代謝減慢、蓄積，進(jìn)而血藥濃度升高。本研究中，五酯膠囊組受者用藥后1周他克莫司血濃度明顯升高，五酯膠囊對(duì)免疫抑制效能的增強(qiáng)主要通過提升他克莫司血藥濃度。五酯膠囊使用后，在肝、腎功能未受損傷的情況下分次減量，檢測(cè)他克莫司血藥濃度平穩(wěn)下降，在用藥調(diào)控范圍內(nèi)，結(jié)果表明該方法安全可靠。

本研究中五酯膠囊組在應(yīng)用1個(gè)月后每例受者他克莫司用量平均為3～4 mg，使用藥費(fèi)用大幅下降（減少近50%），社會(huì)及經(jīng)濟(jì)效益顯著。臨床資料顯示由于受者他克莫司用量早期大幅減少，相應(yīng)臨床不良反應(yīng)如：藥物性糖尿病、高血脂、肝腎損害及神經(jīng)毒性等發(fā)生率明顯下降。有研究顯示五酯膠囊組由于迅速提升他克莫司的血藥濃度，使服用他克莫司膠囊早期低血藥濃度發(fā)生率下降，近而避免因低血藥濃度引發(fā)的急性排異反應(yīng)的發(fā)生。

總之，腎移植術(shù)后他克莫司膠囊聯(lián)合五酯膠囊可以維持他克莫司合適的血藥濃度，減少了藥物用量，也可避免由于血藥濃度過低導(dǎo)致的移植腎排斥反應(yīng)，進(jìn)而保護(hù)移植腎功能。肝功能改善和腎移植受者他克莫司劑量進(jìn)一步減少，在確保藥品安全同時(shí)，減輕病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。腎移植術(shù)后抗排斥治療方面他克莫司聯(lián)合五酯膠囊是安全有效的，產(chǎn)生了較好的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益，值得推廣。