胡璘媛 ，陳維 ，魏明清 ，方之勇 ，屈云 ，杜菊梅 ，陳光輝 ，王玉梅 ，潘平康 ，李鋒 ，林亞明

（1.云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，昆明 650021；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100000；3.襄陽市中醫(yī)醫(yī)院，襄陽 441000；4.四川大學(xué)華西醫(yī)院，成都 610041；5.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，咸陽 712000；6.十堰市人民醫(yī)院，十堰 442008；7.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，新鄉(xiāng) 453100；8.安康市中醫(yī)醫(yī)院，安康 725000；9.中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院，西安 710032）

失眠是臨床常見的睡眠障礙之一，有原發(fā)性失眠和繼發(fā)性失眠之分，繼發(fā)性失眠常合并其他精神疾患或心腦血管病等多種疾病，并且相互影響。失眠患者常會引發(fā)或者伴發(fā)焦慮及抑郁心境，影響患者的生活質(zhì)量、損害患者的社會功能；失眠患者常出現(xiàn)注意力不集中、白天嗜睡，這也增加了如交通事故等意外事件的發(fā)生而消耗大量社會醫(yī)療資源[1]。2002年中國參與的全球失眠流行病學(xué)橫斷面調(diào)查顯示中國有45.4%的人在過去1個月中曾經(jīng)歷過不同程度失眠[2]，并且近半數(shù)的嚴(yán)重失眠可持續(xù)10年及以上。失眠具有不同人群特征，兒童或青少年時期約有15%人群持續(xù)失眠，中年男性和女性分別為28.2%和42.7%[3]。而目前中醫(yī)藥治療失眠癥引起了廣泛學(xué)者的注意。主要因為中醫(yī)藥不僅可避免諸多不良反應(yīng)，且有效改善癥狀，改善生活質(zhì)量，具有明顯的特色和優(yōu)勢。中醫(yī)認(rèn)為失眠病位位于心、脾、肝、腎，病機(jī)除七情過極外還與肝火、痰熱、心腎陰虛、心脾兩虛有關(guān)[4]。本研究旨在觀察天麻醒腦膠囊治療失眠（肝腎不足、肝風(fēng)上擾證）的有效性和安全性。依據(jù)《赫爾辛基宣言》和中國有關(guān)臨床試驗研究規(guī)范、法規(guī)相關(guān)規(guī)定，在臨床研究開始之前，試驗方案獲得臨床研究負(fù)責(zé)單位北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（審查批件號ECPJBDY-2012-48），結(jié)果如下：

1 試驗?zāi)康?/h2>

評價天麻醒腦膠囊治療失眠屬肝腎不足，肝風(fēng)上擾證的有效性及安全性。

2 試驗設(shè)計

2.1 一般資料 本研究采用隨機(jī)、雙盲、平行對照、多中心的臨床研究方法，收集2012年12月—2014年3月北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院等9家醫(yī)院144例失眠（肝腎不足、肝風(fēng)上擾證）患者，按照3∶1的比例隨機(jī)分為試驗組和對照組，試驗組108例，對照組36例。本研究獲得所有入組患者知情同意，并簽訂知情同意書。

2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.2.1 原發(fā)性失眠診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《美國精神病學(xué)會精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》（DSM-Ⅳ-TR）確定原發(fā)性失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）突出的主訴是入睡或維持睡眠困難或睡眠后精力未恢復(fù)，持續(xù)至少1個月。2）睡眠問題（或伴隨的日間疲倦）導(dǎo)致具有臨床意義的苦惱或社交、職業(yè)及其他重要功能的損傷。3）睡眠問題不僅發(fā)生于發(fā)作性睡病、與呼吸有關(guān)的睡眠障礙等的病程中。4）睡眠問題不僅發(fā)生于其他精神障礙（如嚴(yán)重的抑郁障礙、雙相情感障礙、廣泛性焦慮障礙、譫妄）的病程中。5）睡眠問題不是由于藥物或軀體狀態(tài)的直接生理效應(yīng)所致。

2.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)·新世紀(jì)第二版》不寐的辨證要點及《中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》（ZY/T001.1-94），擬定臨床很可能肝腎不足、肝風(fēng)上擾證診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合（DSM-IV-TR）原發(fā)性失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）失眠病程大于1個月。3）符合中醫(yī)肝腎不足，肝風(fēng)上擾證辨證標(biāo)準(zhǔn)。4）匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)總分（PSQI）≥7分。5）漢密爾頓抑郁量表17項（HAMD）評分＜7分。6）漢密爾頓焦慮量表14項（HAMA）評分＜14分。 7）年齡在 18-75周歲之間。8）自愿參加，知情同意。

表1 中醫(yī)證候辨證量表

2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）全身性疾病以及外界環(huán)境干擾因素引起的繼發(fā)性失眠。2）合并有嚴(yán)重原發(fā)性疾病者（如：心腦血管、肺、肝、腎、內(nèi)分泌和造血系統(tǒng)等）。3）患有嚴(yán)重精神障礙疾病。4）睡眠呼吸暫停綜合癥者。5）職業(yè)駕駛員、高空作業(yè)者。6）對本藥已知成份過敏者。7）妊娠者、哺乳期婦女、計劃懷孕者。8）酗酒和/或使用精神活性藥物者、藥物濫用者和依賴者。9）精神疾病家族史者。10）近1月內(nèi)參加其他臨床試驗者。

2.5 盲法與隨機(jī)化 本試驗采用隨機(jī)、雙盲、陽性藥平行對照、多中心的臨床試驗方法。藥物編盲嚴(yán)格按照統(tǒng)計單位給出的隨機(jī)編盲表執(zhí)行。受試者藥物編碼借助SAS9.2統(tǒng)計軟件產(chǎn)生144例受試者的隨機(jī)編碼表，藥物分裝統(tǒng)一包裝，整個實驗過程中藥物編號保持不變。受試者、研究者盲態(tài)參與試驗直至完成所有數(shù)據(jù)分析直至研究結(jié)束揭盲。

2.6 治療方法 試驗組：天麻醒腦膠囊（規(guī)格：0.4g/粒；廠家：云南永孜堂制藥有限公司；批號：20121013；有效期：2014年9月；國藥準(zhǔn)字：Z20027062）口服，2粒/次，3次/d；為保證試驗組服藥數(shù)量與對照組一致，每次加服4片復(fù)方鉤藤片模擬劑（規(guī)格：0.32g/片；廠家：云南永孜堂制藥有限公司；批號：20121001；有效期：2014年 9月）口服，4片/次，3次/d。

對照組：復(fù)方鉤藤片（規(guī)格：0.32 g/片；廠家：江西南昌制藥有限公司；批號：20120501；有效期：2014 年 4 月；國藥準(zhǔn)字：Z20025373）口服，4 片/次，3次/d；為保證兩組服藥數(shù)量一致，每次加服天麻醒腦膠囊模擬劑（規(guī)格：0.4 g/粒；廠家：云南永孜堂制藥有限公司；批號：20121001；有效期：2014年9月）口服，2 粒/次，3 次/d。

兩組療程均為8周。

整個試驗期間，患者不能使用可能導(dǎo)致失眠的藥物及治療失眠的其它藥物，同時忌食煙、酒、茶及咖啡。

2.7 觀察指標(biāo) 1）主要療效指標(biāo)：①中醫(yī)證候評分；②匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）。2）次要療效指標(biāo)：①失眠嚴(yán)重指數(shù)；②睡眠日記療效。3）安全性指標(biāo)：①生命體征；②體格檢查；③實驗室檢查。

2.8 評價標(biāo)準(zhǔn) 1）中醫(yī)證候評分標(biāo)準(zhǔn)：①痊愈：證候積分減少≥95%；②顯效：證候積分減少≥70%；③進(jìn)步：證候積分減少≥30%；④無效：證候積分減少不足30%。計算公式（尼莫地平法）=[（治療前積分—治療后積分）÷治療前積分]×100%。2）匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)：采用相應(yīng)的統(tǒng)計方法對治療前后兩組PSQI總分及各因子的評分進(jìn)行分析。3）失眠嚴(yán)重指數(shù)：采用相應(yīng)的統(tǒng)計方法比較兩組治療前后總分的變化。4）睡眠日記療效（睡眠持續(xù)時間、入睡所需時間、覺醒次數(shù)）：采用相應(yīng)的統(tǒng)計方法比較兩組患者每周睡眠情況在治療前后的變化。5）安全性評測：觀察兩組患者治療前與治療后的生命征（體溫、呼吸、脈搏、血壓），三大常規(guī)，心、肝、腎、凝血功能及不良事件發(fā)生率進(jìn)行安全性評價。

2.9 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SAS 9.3處理數(shù)據(jù)，主要療效指標(biāo)中醫(yī)證候療效，采用CMH卡方檢驗分析其療效分布、治療前、治療后及前后變化的總分分布，采用χ2檢驗/Fisher確切概率檢驗比較各單項癥狀消失率，采用秩和檢驗分析中醫(yī)證候療效量表總分治療前、治療后及前后變化情況；匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)療效，采用協(xié)方差分析對匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)進(jìn)行分析，采用CMH卡方檢驗對匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)各因子進(jìn)行療效分布。

次要療效指標(biāo)為失眠嚴(yán)重指數(shù)、睡眠日記評分（入睡所需時間、睡眠持續(xù)時間及覺醒次數(shù)）。采用秩和檢驗分析失眠嚴(yán)重指數(shù)治療后及前后變化情況；采用成組t檢驗對不同時點入睡所需時間、睡眠持續(xù)時間及覺醒次數(shù)變化進(jìn)行比較。

安全性分析：安全性評價指標(biāo)全部采用安全性人群進(jìn)行評價。采用χ2檢驗/Fisher確切概率檢驗比較兩組不良事件發(fā)生率；分析客觀實驗室檢查結(jié)果在試驗前與試驗后正常/異常的變化情況，并且在發(fā)生異常改變時分析其與試驗藥物的關(guān)系。

3 結(jié)果

3.1 進(jìn)入各數(shù)據(jù)集情況 本試驗中，有8例受試者違背試驗方案，其中試驗組6例，對照組2例。最終進(jìn)入全分析集（FAS）136例（試驗組102例、對照組34例）占入組病例的94.44%。安全性分析集（SS）144例（試驗組108例、對照組34例），占入組病例的100.00%。

在基線人口統(tǒng)計學(xué)和療效指標(biāo)上兩組沒有顯著差異，具有可比性，見表2。

表2 兩組一般資料基線比較

3.2 中醫(yī)證候療效 用藥8周后，試驗組臨床控制25人，臨床控制率24.51%；顯效39人，顯效率38.24%；有效30人，有效率29.41%；無效8人，無效率7.84%。對照組臨床控制6人，臨床控制率17.65%；顯效6人，顯效率17.65%；有效14人，有效率41.18%；無效8人，無效率23.53%。兩組比較采用單向有序CMH-χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.0085）。試驗組總有效率及顯效率分別高出對照組15.69%、27.49%，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。結(jié)果提示天麻醒腦膠囊在改善失眠癥狀及體征方面較復(fù)方鉤藤片有優(yōu)勢。

表3 兩組“中醫(yī)證候療效”比較結(jié)果%

3.3 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI） 用藥8周后，試驗組、對照組PSQI均下降，試驗組較對照組多下降2.65，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 1），見表4。

表4 兩組匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)比較結(jié)果 分

提示天麻醒腦膠囊與復(fù)方鉤藤片均可以改善患者匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)，從睡眠質(zhì)量、睡眠持續(xù)性、潛伏期、對白天功能影響等多方面改善患者失眠狀態(tài)，且天麻醒腦膠囊好于復(fù)方鉤藤片改善效果。

3.4 失眠嚴(yán)重指數(shù) 治療8周后試驗組失眠嚴(yán)重指數(shù)均有所下降，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表5。兩種藥物均可改善失眠嚴(yán)重指數(shù)，且療效相當(dāng)。

表5 兩組失眠嚴(yán)重指數(shù)比較結(jié)果 分

3.5 睡眠日記（入睡所需時間、睡眠持續(xù)時間、覺醒次數(shù)）

3.5.1 入睡所需時間 兩組入睡所需時間在用藥第4周后均有所減少，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在第8周時試驗組睡眠所需時間減少18.8 min，對照組減少14.87 min，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表 6。

表6 兩組入睡所需時間比較結(jié)果min

表明隨著用藥時間增加，兩組入睡所需時間均不斷下降，療效與用藥時間之間存在一定正相關(guān)性。且在用藥8周時，天麻醒腦膠囊較復(fù)方鉤藤片下降更多，入睡所需時間更短。

3.5.2 睡眠持續(xù)時間 睡眠持續(xù)時間在用藥4周后試驗組增加0.68 h，對照組增加0.16 h。用藥8周后試驗組增加1.57 h，對照組增加0.66 h。在第4周、第8周時組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表7。

表7 兩組睡眠持續(xù)時間比較結(jié)果h

表明兩藥療效會隨著用藥時間的增加而更加明顯。且天麻醒腦膠囊在第4周、第8周睡眠持續(xù)時間較復(fù)方鉤藤片均有療效優(yōu)勢，提示天麻醒腦膠囊起效時間或許早于復(fù)方鉤藤片。

3.5.3 覺醒次數(shù) 在用藥4周及8周后，兩組覺醒次數(shù)均下降，且兩者對減少睡眠覺醒次數(shù)方面療效相當(dāng)，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表8。

表8 兩組覺醒次數(shù)比較結(jié)果 次

3.6 安全性結(jié)果 本次臨床實驗共4例不良事件（膽紅素升高、尿白細(xì)胞異常升高、肌酐異常升高、上呼吸道感染各1例），3例（膽紅素升高、尿白細(xì)胞異常升高、肌酐異常升高）不良反應(yīng)。其中試驗組2例，占試驗組的1.85%，對照組1例，占對照組的2.78%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表9。

表9 兩組不良事件情況比較

4 討論

當(dāng)前，對于失眠的病理機(jī)制假說主要有過度覺醒假說和3P假說，治療方法主要包括心理治療（包括睡眠衛(wèi)生、認(rèn)知治療、睡眠限制等）、藥物治療（如苯二氮卓受體激動劑）、物理治療（光照、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激）、中醫(yī)治療（針灸、電針等）。而化學(xué)藥物治療失眠癥雖有起效快、療效明顯等特點，但由于其耐藥性、依賴性、“宿醉效應(yīng)”、精神運動損害、認(rèn)知損害以及撤藥反應(yīng)等眾多不良反應(yīng)[5-6]影響其臨床應(yīng)用。由于中醫(yī)整體辨證論治的觀念，改善失眠癥狀效果較好。研究表明，舒眠膠囊、坤泰膠囊、烏靈膠囊、棗仁安神膠囊、參松養(yǎng)心膠囊等對改善失眠有不同作用特點，如對更年期女性、失眠伴焦慮/抑郁、失眠伴穩(wěn)定型心絞痛等均有不同療效[7-10]。而對于中醫(yī)藥對失眠作用的機(jī)制研究較少，主要以癥狀改善為主。

天麻醒腦膠囊是由云南省香格里拉市藏醫(yī)祁繼光先生經(jīng)驗方化裁而來（藏名“六味腦呆癡丸”），藏藥吸收了大量中醫(yī)藥精華內(nèi)容，同時也充實和發(fā)展了中醫(yī)藥[11]。方中天麻為君藥，可平肝息風(fēng)止痙；地龍為臣藥，可助君藥天麻清熱平肝、熄風(fēng)止痙。石菖蒲化痰開竅，化濕行氣。遠(yuǎn)志祛痰、安神、益智，用于失眠多夢，健忘驚悸，神志恍惚等癥。熟地補(bǔ)血滋潤，益精填髓。肉蓯蓉補(bǔ)腎陽，益精血，潤腸通便，四味共為佐使藥。諸藥合用，共達(dá)滋補(bǔ)肝腎，平肝息風(fēng)，化痰安神之功效。

該方藥在臨床研究中多見于癡呆[12-14]、眩暈[15-17]及頭痛[18-19]的報道。在癡呆模型中，天麻醒腦膠囊減少癡呆或與降低AChE活性、MDA和脂褐質(zhì)含量相關(guān)[14]；改善眩暈與改善微循環(huán)，增加腦血流量有關(guān)；預(yù)防頭痛機(jī)制與防止血管平滑肌細(xì)胞鈣離子超載，解除血管痙攣，抑制血小板內(nèi)鈣離子濃度的升高，使血小板聚集性及活性降低、5-羥色胺釋放減少等作用有關(guān)[20]。對于失眠模型的研究，有學(xué)者運用光電管法評價該藥對小鼠自主活動的影響及對中樞興奮藥和抑制藥的協(xié)同與拮抗作用，發(fā)現(xiàn)它具有明顯的鎮(zhèn)靜、催眠作用，并且還具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛及抗缺氧作用[21]。在藏族民間將天麻醒腦膠囊方用于治療失眠已有近40年的歷史，但臨床研究及報道卻罕見。本臨床試驗表明：天麻醒腦膠囊治療失眠（肝腎不足，肝風(fēng)上擾證）療效優(yōu)于對照藥復(fù)方鉤藤片。在用藥4周時，天麻醒腦膠囊組入睡所需時間、睡眠持續(xù)時間、覺醒次數(shù)已經(jīng)開始起效，在用藥8周時天麻醒腦膠囊組總有效率及顯效率分別為92.16%、62.75%，PSQI降低7.53±3.22，睡眠所需時間減少至20.3min，減少48%，睡眠持續(xù)時間增加至6.7h，增加31%，覺醒次數(shù)減少至1.96次，減少39%。表明天麻醒腦膠囊對失眠癥狀改善效果明顯，為天麻醒腦膠囊治療失眠的后續(xù)研究奠定了基礎(chǔ)。

5 結(jié)論

天麻醒腦膠囊治療失眠（肝腎不足、肝風(fēng)上擾證）療效優(yōu)于復(fù)方鉤藤片，可改善患者中醫(yī)證候，縮短患者睡眠潛伏期，提高患者睡眠持續(xù)性，減少睡眠覺醒次數(shù)，提高患者睡眠指數(shù)，改善患者睡眠質(zhì)量。在安全性方面，臨床使用安全，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。因此，在治療失眠（肝腎不足，肝風(fēng)上擾證）的臨床治療中，天麻醒腦膠囊具有較好臨床應(yīng)用前景。