陳凱玲 朱宇莉 董 怡 李翠仙 包靜文 汪瀚滔 王文平△

（1復旦大學附屬中山醫(yī)院超聲科 上海 200032；2上海市影像醫(yī)學研究所 上海 200032）

肝細胞腺瘤（hepatocellular adenoma，HCA）是罕見的肝臟良性上皮腫瘤［1］。HCA的確切發(fā)病率及致病因素尚不明確，已有研究表明其在亞洲人群的發(fā)病率低于西方國家，并與雌激素攝入、糖原累積癥、代謝綜合征、肝血管疾病等存在一定的相關(guān)性［2-5］。HCA具有高度異質(zhì)性，根據(jù)基因突變及臨床病理特征分為4種類型：肝細胞因子失活型HCA（HNF1α-inactivated HCA，H-HCA）、β-鏈蛋白激活型HCA（β-catenin-activated HCA，B-HCA）、炎癥型HCA（inflammatory HCA，I-HCA）及 未 分 類 型HCA（unclassified HCA，U-HCA）［4］。由于HCA發(fā)病率低而且不同分型之間影像學表現(xiàn)差異較大，其術(shù)前診斷仍是臨床工作中的挑戰(zhàn)。常規(guī)超聲（Bmodel ultrasound，BMUS）是肝臟局灶性病變（focal liver lesions，F(xiàn)LLs）的首選影像學檢查方法，超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）對FLLs的定性診斷具有較高的靈敏度和特異性，但目前關(guān)于HCA的CEUS特征的報道較少而且多為基于小樣本量的研究［5-8］。本文通過總結(jié)近年來在復旦大學附屬中山醫(yī)院確診為HCA病灶的BMUS及CEUS表現(xiàn)并結(jié)合分子分型進行分析，旨在提高HCA的術(shù)前診斷率。

資料和方法

研究對象回顧性分析2010年6月—2020年12月在我院經(jīng)手術(shù)或穿刺后病理確診為HCA的103例共103個病灶的超聲圖像特征及臨床病理資料，其中男性59例，女性44例，年齡19～83歲，平均（35.16±15.27）歲，103例患者均行BMUS檢查，其中65例行CEUS檢查；85例為單發(fā)病灶，18例為多發(fā)病灶，多發(fā)病灶僅計入最大者。本研究經(jīng)復旦大學附屬中山醫(yī)院倫理委員會批準（編號：B2021-051），豁免知情同意。

納入標準：經(jīng)病理明確診斷為HCA；超聲檢查前未行任何治療；BMUS可清晰顯示肝臟病灶；BMUS及CEUS圖像資料保存完整。排除標準：BMUS肝臟病灶顯示不清；CEUS動態(tài)圖像存儲時間短等因素所致無法分析。

儀器與方法使用PHILPS IU 22、EPIQ7、GE LOGIQ E9等超聲診斷儀，配備凸陣探頭頻率2.5～5.0 MHz，機械 指 數(shù)（mechanical index，MI）＜1.0?；颊邫z查時呈仰臥位或左側(cè)臥位，BMUS掃查病灶的位置、大小、內(nèi)部回聲、回聲均勻性、邊界、形態(tài)；彩色多普勒血流成像（color doppler flow imaging，CDFI）檢測病灶的血流信號并測量阻力指數(shù)（resistance index，RI）；在顯示病灶最大切面時切換至CEUS模式，通過頭靜脈注射對比劑聲諾維（SonoVue?，意大利Bracco公司）1.5～2.4 mL，隨后使用5 mL無菌生理鹽水沖管，觀察時間至少5 min。重復注射時，間隔時間＞15 min。

圖像分析由兩名具有5年以上腹部超聲檢查經(jīng)驗的醫(yī)師在不知病理結(jié)果的情況下單獨分析，意見不一致時經(jīng)協(xié)商達成共識。分析病灶在BMUS的位置（左葉/右葉）、大小、內(nèi)部回聲（高/等/低/混合回聲）、回聲均勻性（均勻/不均勻）、邊界（清晰、不清晰）及形態(tài)（規(guī)則/不規(guī)則）；根據(jù)2020年世界醫(yī)學生物學超聲聯(lián)合會（World Federation of Ultrasound in Medicine and Biology，WFUMB）肝臟超聲造影指南［9］，評估HCA在動脈期（10～45 s）增強方式（整體、向心性、離心性增強）、門脈期（45～120 s）和延遲期（120～300 s）的增強程度（高、等、低增強）、包膜下增強血管影以及病灶內(nèi)部灌注缺損區(qū)。

統(tǒng)計學分析使用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件進行分析，符合正態(tài)分布的定量資料用x±s表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的定量資料采用M（IQR）表示，組間比較采用秩和檢驗。定性資料以例數(shù)或占比（%）表示，組間比較采用χ2或Fisher精確檢驗，組內(nèi)兩兩比較采用χ2檢驗，P值用Boferroni法進行校正。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

HCA病灶的BMUS特征HCA病灶在BMUS主要表現(xiàn)為低回聲（68.9%，71/103）、內(nèi)回聲不均勻（55.3%，57/103）、邊界清晰（73.8%，81/103）、形態(tài)規(guī)則（78.6%，81/103），13.6%（14/103）的病灶內(nèi)部見斑片狀高回聲，3.9%（4/103）內(nèi)見點狀鈣化，4.9%（5/103）見無回聲區(qū)，12.6%（13/103）的病灶周邊見暗環(huán)。79.6%（82/103）的病灶可測及血流信號，阻力指數(shù)0.40～0.82，平均0.62±0.17，血流信號分布以周邊型（62.1%，64/1063）最為常見，血流形態(tài)分別為點狀（25.2%，26/103）、短線狀（27.2%，28/103）、半環(huán)狀或環(huán)狀（25.2%，26/103）。

103例患者中59例行免疫組化檢查進行分子分型，包括38例I-HCA，14例H-HCA，3例B-HCA，4例U-HCA納入研究。因B-HCA及U-HCA的病例數(shù)較少，本研究僅比較I-HCA與H-HCA之間的BMUS特征差異。其中I-HCA主要表現(xiàn)為低回聲（68.4%，26/38），但H-HCA以高回聲為主要表現(xiàn)（78.6%，11/14，P＜0.001）。52.6%（20/38）的IHCA合并脂肪肝背景而85.7%（12/14）的H-HCA肝實質(zhì)背景正常（P=0.025）。I-HCA病灶半環(huán)形或環(huán)形血流信號的顯示率高于H-HCA（分別為50.0%和14.3%，P=0.030），兩者在病灶內(nèi)部回聲均勻性、邊界清晰度等方面無顯著差異，見表1。I-HCA的BMUS圖像見圖1。

圖1 炎癥型肝細胞腺瘤BMUS圖像Fig 1 BMUSimageof inflammatory hepatocellular adenoma

表1 不同分子分型HCA的BMUS特征Tab 1 BMUSfeatures of different molecular subtypes of HCA ［n（%）］

HCA病灶的CEUS特征65例HCA患者完成CEUS檢查，其中37例患者行免疫組化檢查進行分子分型，24例為I-HCA，8例為H-HCA，2例為BHCA，3例為U-HCA。所有HCA病灶在動脈期表現(xiàn)為高增強，18.5%（12/65）呈向心性增強，7.7%（5/65）呈離心性增強，73.8%（48/65）呈整體增強，達峰時86.2%（56/65）呈均勻增強，13.8%（9/65）呈不均勻增強。門脈期15.4%（10/65）呈低增強，延遲期40.0%（26/65）呈低增強。另有50.8%（33/65）的病灶見包膜下增強血管影，6.2%（4/65）內(nèi)部見始終未增強區(qū)。通過兩兩比較，在延遲期I-HCA呈低增強的比例高于H-HCA，兩者差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.019），且I-HCA病灶包膜下增強血管影的顯示率高于H-HCA（分別為54.2%和12.5%，P=0.040），見表2。具體圖像見圖2、圖3。

圖2 炎癥型肝細胞腺瘤CEUS圖像Fig 2 CEUSimage of inflammatory hepatocellular adenoma

圖3 HNF-1a失活型肝細胞腺瘤CEUS圖像Fig 3 CEUSimage of HNF-1αinactivated hepatocellular adenoma

表2 不同分子分型HCA的CEUS特征Tab 2 CEUSfeatures of different molecular subtypes of HCA ［n（%）］

BMUS及CEUS對不同分子分型HCA的診斷率具有“CEUS動脈期高增強、門脈期及延遲期不減退”及“包膜下增強血管影”特征的HCA病灶占50.7%。以“BMUS高回聲、CEUS動脈期均勻高增強、延遲期等增強或高增強”為特征診斷H-HCA，靈敏度、特異性、陰性預(yù)測值、陽性預(yù)測值、準確性分別為0.500、0.962、0.750、0.895、0.877，與病理結(jié)果對照的四格表見表3。

表3 BMUS及CEUS診斷H-HCA的四格表Tab 3 Fourfold table of BMUSand CEUSfor diagnosis of H-HCA （n）

以“BMUS低回聲伴脂肪肝背景、CDFI環(huán)狀或半環(huán)狀血流信號、CEUS動脈期高增強、包膜下增強血管影”為特征診斷I-HCA，靈敏度、特異性、陰性預(yù)測值、陽性預(yù)測值、準確性分別為0.545、0.875、0.818、0.651、0.708，與 病 理 結(jié) 果 對 照 的 四 格 表見表4。

表4 BMUS及CEUS診斷I-HCA的四格表Tab 4 Fourfold table of BMUSand CEUSfor diagnosis of I-HCA （n）

討 論

HCA是肝細胞增生引起的良性腫瘤，因其缺乏明顯臨床癥狀且具有高度異質(zhì)性，與肝細胞來源的常見良惡性腫瘤如肝細胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）、肝臟局灶性結(jié)節(jié)性增生（focal nodular hyperplasia，F(xiàn)NH）等難以鑒別［6，10］。既往研究認為HCA具有惡變潛能及出血破裂的風險，確診后應(yīng)手術(shù)切除；近年來隨著分子病理的發(fā)展和個性化診療方案的提出，HCA的分子分型已被2016年歐洲肝臟病學會（European Association for the Study of the Liver，EASL）《肝臟良性腫瘤管理指南》推薦為治療方案選擇的重要參考因素，因此術(shù)前明確診斷HCA并預(yù)測其分子分型也成為對影像醫(yī)師的更高要求［11-12］。本研究通過回顧近十年復旦大學附屬中山醫(yī)院診治的HCA患者的超聲影像資料，觀察到HCA在BMUS主要表現(xiàn)為低回聲（68.9，71/103）、內(nèi)部回聲不均勻（55.3%，57/103）、邊界清晰（73.8%，76/103）、形態(tài)規(guī)則（78.6%，81/103）等良性FLLs的特征，且因脂肪含量、血竇擴張不同及假匯管區(qū)形成等因素表現(xiàn)為內(nèi)部回聲不均勻［13］。分別有13.6%（14/103）病灶內(nèi)見斑片狀高回聲及3.9%（4/103）見點狀鈣化，可能與腫瘤組織內(nèi)出血壞死誘發(fā)炎癥反應(yīng)并吸收有關(guān)［7］。另有4.9%（5/103）的HCA因出血見無回聲區(qū)［14］。本研究還觀察到78.6%（11/14）的H-HCA表現(xiàn)為高回聲，可能由腫瘤細胞脂肪變性所致［13］。I-HCA病灶中呈“低回聲且合并脂肪肝背景”的比例高于H-HCA，與Broker等［15］的研究結(jié)果一致。CDFI顯示血流信號主要分布于病灶周邊及內(nèi)部，約25.2%（26/103）形態(tài)為半環(huán)狀或環(huán)狀血流，平均阻力指數(shù)＜0.60。盡管常規(guī)超聲在病灶大小、內(nèi)部回聲及無回聲區(qū)方面可提示HCA出血等特征，但在顯示病灶微循環(huán)灌注方面價值有限。

注射對比劑后，本組HCA在CEUS動脈期主要表現(xiàn)為整體高增強73.8%（48/65），僅有少部分病灶表現(xiàn)為向心性增強（18.5%，12/65）或離心性增強（7.7%，5/65）。而Dong等［7］觀察到46.2%的病灶呈向心性增強，Garcovich等［5］報道89%的HCA表現(xiàn)為向心性增強，與本研究結(jié)果不同。Dietrich等［16］認為HCA動脈期的增強方式因病灶大小、血竇擴張、病理類型及炎性浸潤程度而異。部分研究者報道H-HCA呈整體增強，向心性增強是I-HCA的特征性表現(xiàn)（特異性約91%）［5，17］。而本組病例中兩者增強方式無顯著差異，可能與H-HCA的樣本量較少有關(guān)，我們在接下來的研究中將增加樣本量進一步探索不同類型HCA的CEUS特征差異。

門脈期84.6%（55/65）的HCA呈持續(xù)高增強或等增強，而延遲期僅約60.0%（39/65）呈持續(xù)增強，文獻報道約37%～53%的HCA在延遲期減退［5，16，18］。門脈期或延遲期出現(xiàn)減退的HCA病灶與HCC等惡性腫瘤表現(xiàn)相似，但在減退時間上HCC通常較早（在門脈期減退），而HCA減退時間較晚（出現(xiàn)在延遲期）?！把舆t期減退”也被認為是HCA的特征之一［7，19］。值得關(guān)注的是，在延遲期12.5%（1/8）的H-HCA和54.2%（13/24）的I-HCA呈低增強，組內(nèi)兩兩比較顯示兩者差異具有統(tǒng)計學意義。Garcovich等［5］的研究納入14例I-HCA，其中50%（7/14）呈持續(xù)增強，21.4%（3/14）和28.6%（4/14）分別在門脈期或延遲期減退。Laumonier等［17］的研究中也觀察到類似結(jié)果。曾有研究報道B-HCA的增強減退模式與HCC類似［20］，本組2例B-HCA在門脈期及延遲期均未減退，但因B-HCA樣本量過小尚不能定論，U-HCA也如此。

包膜下增強血管影是HCA的另一重要特征性，本組HCA病例中檢出率為50.8%（33/65），與文獻報道相符［7，9］。Laumonier等［17］認為包膜下血管是快速向心性高增強的原因，也是I-HCA的特征性表現(xiàn)，而我們觀察到包膜下增強血管影在各種類型HCA中均能檢出，并且在I-HCA與H-HCA之間差異無統(tǒng)計學意義。此外，既往研究報道I-HCA自發(fā)性出血風險高于其他亞型，約5.6%～22%［5，14］，而本組病例中僅2例I-HCA見始終未增強區(qū)，可能因為部分以破裂出血為首發(fā)癥狀的患者行急診手術(shù)而未行CEUS檢查。

以“BMUS高回聲、CEUS動脈期均勻高增強、延遲期等增強或高增強”為特征診斷H-HCA，雖然靈敏度較低，但特異性及陽性預(yù)測值均較高，由于H-HCA無須手術(shù)治療，上述特征有助于識別HHCA患者并避免不必要的手術(shù)切除。以“BMUS低回聲伴脂肪肝背景、CDFI環(huán)狀或半環(huán)狀血流信號、CEUS動脈期高增強、包膜下增強血管影”為特征診斷I-HCA，特異性和陽性預(yù)測值可分別達87.5%和81.8%。因I-HCA是發(fā)病率最高的亞型且具有破裂出血和惡變風險，BMUS結(jié)合CEUS特征有助于HCA患者的危險分層，對疑似I-HCA的患者及時手術(shù)治療或可改善預(yù)后。

本研究也存在一定的局限性，B-HCA和UHCA因病例數(shù)較少而未比較其超聲特征與HHCA、I-HCA的差異，但本研究也是目前發(fā)表文獻中［5，7-8］納入樣本量最多的研究。

綜上，HCA的BMUS特征包括低回聲、內(nèi)部回聲不均勻、邊界清晰、形態(tài)規(guī)則、RI＜0.6，CEUS特征主要包括動脈期整體均勻增強、包膜下增強血管影和部分延遲期減退。H-HCA的特征為BMUS高回聲、CEUS動脈期整體高增強、門脈期及延遲期持續(xù)增強；而I-HCA的特征為BMUS低回聲伴脂肪肝背景、CDFI環(huán)狀或半環(huán)狀血流信號、CEUS動脈期高增強、包膜下增強血管影部分門脈期及延遲期低增強。常規(guī)超聲及超聲造影對HCA的術(shù)前診斷及分型具有一定的提示作用。

作者貢獻聲明陳凱玲 收集數(shù)據(jù)，統(tǒng)計分析，撰寫論文。朱宇莉 論文修訂，可行性分析。董怡 論文構(gòu)思及修訂。李翠仙 文獻調(diào)研，可行性分析。包靜文 數(shù)據(jù)收集、整理與保存。汪瀚滔 數(shù)據(jù)收集，可行性分析。王文平 獲取資助，論文指導及修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。