李 楊 吳利俊 王鈺琛 應(yīng) 峻 張文宏

（1國(guó)家傳染病醫(yī)學(xué)中心，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 上海 200040；2上海市傳染病與生物安全應(yīng)急響應(yīng)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 上海 200040；3復(fù)旦大學(xué)圖書(shū)館 上海 200433；4復(fù)旦大學(xué)文獻(xiàn)信息中心 上海 200433）

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的慢性傳染病。世界上近四分之一的人口、約17億人身上潛伏著結(jié)核分枝桿菌感染，一生面臨罹患結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)［1］。2020年全世界估計(jì)有990萬(wàn)例新發(fā)結(jié)核病患者，因結(jié)核病死亡的人數(shù)高達(dá)150萬(wàn)［2］。

中國(guó)是30個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，2020年估計(jì)有84.2萬(wàn)例新發(fā)結(jié)核病患者，占全球總數(shù)的8.5%，預(yù)計(jì)發(fā)病率為59/10萬(wàn)［2］。肺結(jié)核作為我國(guó)乙類法定報(bào)告?zhèn)魅静?，?jīng)呼吸道傳播，對(duì)公共衛(wèi)生產(chǎn)生持續(xù)威脅。貧困和生活條件惡劣是導(dǎo)致結(jié)核病患病的高危因素。而結(jié)核病又導(dǎo)致和加劇了不良健康和貧困的循環(huán)，給家庭、社區(qū)和國(guó)家?guī)?lái)了潛在的災(zāi)難性社會(huì)和經(jīng)濟(jì)后果。

為了應(yīng)對(duì)結(jié)核病的嚴(yán)峻疫情，聯(lián)合國(guó)將結(jié)核病流行狀況以及如何終止其流行的討論提升至國(guó)家元首和政府首腦級(jí)別，WHO設(shè)定了2030年消除結(jié)核病流行的具體目標(biāo)。目前的結(jié)核病發(fā)病率離消除流行的目標(biāo)仍有很大的距離，消除結(jié)核病的研究長(zhǎng)期進(jìn)展緩慢。為了推動(dòng)結(jié)核病領(lǐng)域后續(xù)研究，本文以結(jié)核病高被引論文和熱點(diǎn)論文作為基礎(chǔ)，深入探究國(guó)際結(jié)核領(lǐng)域科研進(jìn)展，以可視化形式揭示結(jié)核病研究發(fā)展趨勢(shì)，以期為科研人員、臨床醫(yī)師、公眾和政策制定者掌握該病特點(diǎn)和研究現(xiàn)狀提供參考。

為了盡可能納入結(jié)核病領(lǐng)域高影響論文和研究，本研究選擇全球最大、覆蓋學(xué)科最多的綜合性學(xué)術(shù)信息資源平臺(tái)Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)作為研究工具，該數(shù)據(jù)庫(kù)收錄了自然科學(xué)、工程技術(shù)、生物醫(yī)學(xué)等各個(gè)研究領(lǐng)域最具影響力的學(xué)術(shù)期刊，具有較高的代表性和權(quán)威性，其用于評(píng)價(jià)期刊影響力指標(biāo)的影響因子（impact factor，IF）已成為國(guó)際上期刊評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)。為兼顧文獻(xiàn)計(jì)量分析的科學(xué)性和數(shù)據(jù)展示的可視性，本研究選擇了VOSviewer軟件作為文獻(xiàn)數(shù)據(jù)處理軟件。

資料和方法

數(shù)據(jù)來(lái)源本研究基于Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫(kù)，選擇標(biāo)題和主題檢索途徑，設(shè)置檢索詞為tuberculosis、Koch's Disease和TB，文獻(xiàn)類型為研究論文（article）或綜述（review），文獻(xiàn)索引時(shí)間設(shè)置為2016年1月1日至2021年11月18日，文獻(xiàn)檢索時(shí)間為2021年11月18日。

數(shù)據(jù)清理將Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫(kù)中的命中文獻(xiàn)以純文本格式導(dǎo)出“全記錄與引用的參考文獻(xiàn)”數(shù)據(jù)，并導(dǎo)入VOSviewer軟件進(jìn)行關(guān)鍵詞共現(xiàn)的聚類分析，將文獻(xiàn)中的作者關(guān)鍵詞提取到Excel表格，針對(duì)關(guān)鍵詞存在單復(fù)數(shù)、同義或近義詞、縮寫(xiě)等情況，通過(guò)兩名專業(yè)人員分別對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行干預(yù)處理，并彼此驗(yàn)證核實(shí)的方式，反復(fù)對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行清理，例如將MDR、multi-drug resistance、

multidrug-resistant TB、 multi-drug-resistant tuberculosis、MDR TB、MDR-TB、multidrug resistant tuberculosis等十余個(gè)關(guān)鍵詞合并為multidrug-resistant tuberculosis，從而保證最終獲得合理、準(zhǔn)確的關(guān)鍵詞詞頻統(tǒng)計(jì)和聚類分析結(jié)果。

數(shù)據(jù)分析InCites數(shù)據(jù)庫(kù)創(chuàng)立于2011年，是基于Web of Science核心合集引文數(shù)據(jù)所建立的科研評(píng)價(jià)平臺(tái)，涵蓋多個(gè)學(xué)科，并預(yù)設(shè)了8個(gè)重要文獻(xiàn)計(jì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)，能夠全面深入地分析不同國(guó)家/地區(qū)、機(jī)構(gòu)、人員和研究領(lǐng)域的科研表現(xiàn)［3］。VOSviewer是一款科學(xué)知識(shí)圖譜軟件，由荷蘭萊頓大學(xué)科技研究中心Van Eck和Waltman研發(fā)，能夠在文獻(xiàn)關(guān)鍵詞構(gòu)建共現(xiàn)矩陣的基礎(chǔ)上進(jìn)行聚類分析，并獲得聚類標(biāo)簽圖譜，從而以直觀可視的方式展現(xiàn)不同的聚類主題［4］。ESI數(shù)據(jù)庫(kù)高被引論文是領(lǐng)域內(nèi)高水平論文的代表，被定義為近10年來(lái)每個(gè)研究領(lǐng)域中被引頻次排名位于前1%的論文。針對(duì)高被引論文的具體內(nèi)容進(jìn)行挖掘和分析，有助于提煉學(xué)科研究的熱點(diǎn)，也能夠指引學(xué)科的發(fā)展方向［5］。因此，本文以2016—2021年全球結(jié)核相關(guān)的研究論文和綜述作為樣本數(shù)據(jù)，基于InCites平臺(tái)作為評(píng)價(jià)工具，并以VOSviewer作為可視化工具，分析本領(lǐng)域的總體發(fā)文情況、高被引論文、主要研究國(guó)家/地區(qū)、重點(diǎn)研究領(lǐng)域，并進(jìn)行主題聚類分析，再基于主題聚類結(jié)果，對(duì)領(lǐng)域內(nèi)高被引論文的內(nèi)容深入分析，從而凝練出結(jié)核領(lǐng)域內(nèi)近年的研究熱點(diǎn)。

結(jié) 果

年度發(fā)文情況分析截至檢索時(shí)間，共檢索到文獻(xiàn)22 264篇，其中研究論文（article）19 892篇（89.35%），綜述（review）2 372篇（10.65%）。年度發(fā)文情況如圖1所示，可以發(fā)現(xiàn)2016—2021年期間，全球結(jié)核相關(guān)研究的發(fā)文數(shù)量呈相對(duì)平穩(wěn)趨勢(shì)，因數(shù)據(jù)采集時(shí)間截至2021年11月18日，故圖中2021年的出版數(shù)據(jù)比實(shí)際數(shù)值低。

圖1 2016—2021年結(jié)核相關(guān)年度發(fā)文情況Fig 1 Papers published annually in TB area during 2016-2021

高被引論文分析截至調(diào)研時(shí)間，獲得本領(lǐng)域ESI高被引論文共77篇，總被引頻次為14 186，篇均被引頻次為184.23，其中作者署名中包含中國(guó)機(jī)構(gòu)（包括大陸地區(qū)和香港地區(qū)）共9篇（11.69%）。全球排名前10位的高被引論文主要信息如表1所示。高被引論文討論內(nèi)容聚焦在結(jié)核病新的治療藥物［6］、結(jié)核病及潛伏結(jié)核感染疾病負(fù)擔(dān)［1，7］、深度學(xué)習(xí)技術(shù)在肺結(jié)核影像學(xué)中的應(yīng)用［8］、結(jié)核感染轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征［9］和結(jié)核病臨床診治指南。

表1 2016—2021年被引頻次排名前10位的結(jié)核相關(guān)論文Tab 1 The top 10 most frequently cited papers in TB area during 2016-2021

國(guó)家/地區(qū)分析由于InCties平臺(tái)根據(jù)作者所屬機(jī)構(gòu)來(lái)標(biāo)引文獻(xiàn)所屬國(guó)家或地區(qū)，因此同一篇論文如果存在合作，可能會(huì)被標(biāo)注2個(gè)或以上的國(guó)家或地區(qū)。通過(guò)對(duì)納入文獻(xiàn)的國(guó)家/地區(qū)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)全球共有187個(gè)國(guó)家/地區(qū)有發(fā)文貢獻(xiàn)。發(fā)文量排名第一的是美國(guó)（5 026篇，22.57%），篇均被引頻次12.55，中國(guó)大陸地區(qū)排名第三（3 116篇，14.00%），但篇均被引頻次僅6.38，相對(duì)較低。其他發(fā)文量排名靠前的國(guó)家/地區(qū)見(jiàn)表2。

表2 2016—2021年結(jié)核相關(guān)發(fā)文量排名前20位的國(guó)家/地區(qū)Tab 2 The top 20 countries/areas in the quantity of publishing TB papers during 2016-2021

重點(diǎn)研究領(lǐng)域分析基于InCites平臺(tái)對(duì)每篇發(fā)文所屬的研究領(lǐng)域進(jìn)行標(biāo)記，發(fā)現(xiàn)結(jié)核相關(guān)發(fā)文涉及190個(gè)領(lǐng)域。發(fā)文量排名前10位的研究領(lǐng)域?yàn)楦腥静W(xué)，微生物學(xué)，免疫學(xué)，呼吸病學(xué)，公共、環(huán)境和職業(yè)衛(wèi)生，藥理學(xué)和藥劑學(xué)，生物化學(xué)和分子生物學(xué)，研究與實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)，熱帶醫(yī)學(xué)，藥物化學(xué)（表3）。

基于納入樣本的發(fā)文數(shù)量、被引頻次和學(xué)科規(guī)范化的引文影響力分別作為橫坐標(biāo)、縱坐標(biāo)以及氣泡大小衡量標(biāo)準(zhǔn)，我們進(jìn)一步繪制了發(fā)文量排名在前20位的研究領(lǐng)域散點(diǎn)圖（圖2），以直觀展示目前具有一定影響力的研究領(lǐng)域。可見(jiàn)感染病學(xué)、微生物學(xué)、免疫學(xué)和呼吸病學(xué)是目前最有影響力的4個(gè)研究領(lǐng)域。中國(guó)大陸地區(qū)在這4個(gè)領(lǐng)域發(fā)文量分別為714篇（13.25%）、526篇（13.54%）、441篇（14.78%）和237篇（7.96%），論文的篇均被引頻次分別為6.35、8.25、8.83和7.83。

圖2 2016—2021年發(fā)文量排名前20位的研究領(lǐng)域散點(diǎn)圖Fig 2 The scatter diagram of top 20 research areas in the quantity of publishing TB papers during 2016-2021

關(guān)鍵詞共現(xiàn)及主題聚類分析用VOSviewer軟件對(duì)納入文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞進(jìn)行提取和統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)共有26 401個(gè)關(guān)鍵詞。首先篩選出現(xiàn)頻次超過(guò)4次以上的關(guān)鍵詞，獲得2 872個(gè)（10.88%），進(jìn)一步通過(guò)人工干預(yù)方式對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行合并等處理，獲得關(guān)鍵詞統(tǒng)計(jì)頻次結(jié)果，排名前20位的主要關(guān)鍵詞如表4所示?？梢?jiàn)耐多藥結(jié)核病及耐藥結(jié)核病頻次排名分列第3和第7，是結(jié)核病最受關(guān)注的領(lǐng)域。耐多藥結(jié)核病不足60%的治療成功率引起全球的持續(xù)關(guān)注和研究興趣，是目前結(jié)核病防控的重點(diǎn)和難點(diǎn)［10］。合并HIV感染、潛伏結(jié)核感染在結(jié)核病領(lǐng)域亦備受關(guān)注。前者是全球極為重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，后者是個(gè)巨大的結(jié)核儲(chǔ)蓄池。據(jù)估計(jì)，目前全球范圍內(nèi)有17億結(jié)核潛伏感染人群［1］。其他研究熱點(diǎn)包括結(jié)核病診斷及治療、兒童結(jié)核、以Xpert MTB/RIF為代表［11］的快速分子學(xué)診斷、肺外結(jié)核等。

表4 2016—2021年間結(jié)核相關(guān)研究出現(xiàn)頻次排名前20位的關(guān)鍵詞Tab 4 The top 20 frequent key words of TB research during 2016-2021

我們進(jìn)一步選取出現(xiàn)頻次排名靠前的500個(gè)關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類分析，共獲得10個(gè)聚類簇。表5顯示了聚類簇的標(biāo)簽和總共現(xiàn)頻次（total link strength）。圖3是關(guān)鍵詞共現(xiàn)的10個(gè)聚類簇的可視化分析結(jié)果，在圖中重點(diǎn)標(biāo)注了其中6個(gè)聚類簇，所得不同聚類由不同顏色表示，節(jié)點(diǎn)標(biāo)簽越大表示關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻次越多，基于聚類結(jié)果可以獲得領(lǐng)域內(nèi)主要研究主題。（1）聚類1#：紅色區(qū)域主要圍繞結(jié)核病作為一種疾病的相關(guān)科學(xué)問(wèn)題，包括診斷、治療、合并癥（如HIV）等，疾病負(fù)擔(dān)亦是該區(qū)域的重要組成部分。準(zhǔn)確評(píng)估疾病負(fù)擔(dān)是正確開(kāi)展消除結(jié)核病流行戰(zhàn)略并進(jìn)行及時(shí)調(diào)整的先決條件，也是結(jié)核病研究的重點(diǎn)方向。因此，該區(qū)域突出的關(guān)鍵詞還包括中國(guó)、南非、印度等結(jié)核高負(fù)擔(dān)國(guó)家。（2）聚類2#：綠色區(qū)域主要是圍繞結(jié)核分枝桿菌的基礎(chǔ)研究，圍繞結(jié)核分枝桿菌與巨噬細(xì)胞之間相互作用的研究能為有效殺滅結(jié)核分枝桿菌和研制新疫苗提供科學(xué)依據(jù)，亦是重要方向。（3）聚類3#：深藍(lán)色區(qū)域主要涉及兒童結(jié)核和肺外結(jié)核病。由于肺外結(jié)核臨床診斷十分依賴免疫學(xué)技術(shù)，因此該聚類中突顯關(guān)鍵詞中也包括了評(píng)估結(jié)核感染免疫狀態(tài)的各類技術(shù)手段如γ干擾素釋放試驗(yàn)、結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)等。（4）聚類4#：黃色區(qū)域以肺結(jié)核為主，關(guān)鍵詞包括培養(yǎng)、痰涂片等。（5）聚類5#：紫色區(qū)域圍繞耐藥結(jié)核病展開(kāi)，其差強(qiáng)人意的治療成功率不斷刺激新技術(shù)和新藥物的發(fā)展。因此，突出關(guān)鍵詞可看到全基因組測(cè)序、貝達(dá)喹啉、氟喹諾酮類等。全基因組測(cè)序已經(jīng)從科研領(lǐng)域迅速發(fā)展成為臨床實(shí)踐中的重要工具，用于指導(dǎo)結(jié)核病防控過(guò)程中的所有環(huán)節(jié)：結(jié)核病診斷、分子耐藥預(yù)測(cè)、公共衛(wèi)生監(jiān)測(cè)等［12］。而貝達(dá)喹啉、氟喹諾酮類藥物是近年來(lái)耐藥結(jié)核病治療的核心藥物［13］。（6）聚類6#：淺藍(lán)色區(qū)域的聚類標(biāo)簽為抗結(jié)核治療，這部分研究?jī)?nèi)容一方面與結(jié)核病基礎(chǔ)研究（聚類2#）密切相關(guān)，同時(shí)又服務(wù)并指向耐藥結(jié)核?。ň垲?#）的研究進(jìn)展。突出關(guān)鍵詞包括分子動(dòng)力學(xué)模擬、分子對(duì)接等。

圖3 2016—2021年結(jié)核相關(guān)研究關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)視圖Fig 3 Network view of key words co-occurrence in TB research during 2016-2021

表5 2016—2021年結(jié)核相關(guān)研究關(guān)鍵詞共現(xiàn)聚類簇Tab 5 Co-occurrence analysis of thekey wordsin TB research during 2016-2021

討 論

近年來(lái)結(jié)核病的防控仍面臨巨大壓力，特別是新冠疫情凸顯了呼吸道傳染病對(duì)公共衛(wèi)生健康的重要性，激發(fā)了各國(guó)學(xué)者新的研究熱情。本文采用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)的方法對(duì)近六年的結(jié)核病相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，總結(jié)出該領(lǐng)域近年研究現(xiàn)狀和熱點(diǎn)：

一、從目前結(jié)核領(lǐng)域發(fā)文特征，可以發(fā)現(xiàn)近兩年結(jié)核領(lǐng)域研究進(jìn)度明顯放緩，推測(cè)與新冠疫情有關(guān)。正如WHO《全球結(jié)核報(bào)告》所闡述，新冠疫情有可能使結(jié)核防控倒退5～10年。事實(shí)上，中國(guó)在結(jié)核病消除上曾經(jīng)有過(guò)驕人成就，在2003年非典型肺炎（SARS）疫情后中國(guó)加大了對(duì)重大傳染病的防控力度，提前5年超額實(shí)現(xiàn)了聯(lián)合國(guó)千年發(fā)展目標(biāo)（2015年結(jié)核病患病率和死亡率在1990年的基礎(chǔ)上下降50%），并從結(jié)核病高發(fā)病率國(guó)家轉(zhuǎn)變?yōu)橹邪l(fā)病率國(guó)家。而今新冠疫情的流行使得傳染病的控制再次成為重要議題。目前中國(guó)的公共衛(wèi)生安全完全可以與消除結(jié)核病工作協(xié)同發(fā)展，有力實(shí)施消除結(jié)核病的干預(yù)措施，加速實(shí)現(xiàn)結(jié)核病可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)。

二、美國(guó)、印度、中國(guó)大陸地區(qū)、英國(guó)和南非是全球結(jié)核領(lǐng)域發(fā)表數(shù)量最多的5個(gè)國(guó)家（地區(qū)），其中印度、中國(guó)大陸地區(qū)和南非是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家。為加快結(jié)核病科學(xué)研究進(jìn)程，需要擴(kuò)大結(jié)核病研究活動(dòng)范圍并提高其質(zhì)量，鼓勵(lì)不同國(guó)家研究人員圍繞需求驅(qū)動(dòng)的研究課題開(kāi)展協(xié)作，并利用高效網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)成果和信息共享。

三、結(jié)核研究方向包括感染病學(xué)、呼吸病學(xué)、微生物學(xué)、免疫學(xué)、公共衛(wèi)生等多個(gè)方向，其中感染病學(xué)發(fā)文量最多。提示結(jié)核病本質(zhì)仍是結(jié)核分枝桿菌感染機(jī)體所引起的疾病，且前四個(gè)方向在目前仍具有較大影響力，而結(jié)核的公共衛(wèi)生研究未得到足夠關(guān)注。呼吁政府相關(guān)層面進(jìn)行結(jié)核病防控的資源整合和頂層設(shè)計(jì)。結(jié)核病不僅是臨床疾病，也與多種社會(huì)因素高度相關(guān)，易引發(fā)公共衛(wèi)生危機(jī)，因此迫切需要政府和相關(guān)組織在公共衛(wèi)生領(lǐng)域增加資金投入，創(chuàng)造良好的防治環(huán)境。

目前，各類新技術(shù)、新工具和新藥物的開(kāi)發(fā)正在蓬勃發(fā)展，為補(bǔ)充結(jié)核病研發(fā)管線作出了巨大努力。然而，要使其服務(wù)于公共衛(wèi)生利益，還需要加大產(chǎn)品后期研究階段的投入，以優(yōu)化其傳播，轉(zhuǎn)化為國(guó)家政策和現(xiàn)場(chǎng)實(shí)踐。因此，我們擬從結(jié)核疫苗、潛伏結(jié)核管理、診斷、治療四大環(huán)節(jié)對(duì)結(jié)核病研究的未來(lái)進(jìn)行展望：

首先，結(jié)核疫苗的研發(fā)仍需持續(xù)推進(jìn)。推廣COVID-19疫苗接種的初步經(jīng)驗(yàn)表明，要快速控制疫情，疫苗與實(shí)施策略同等重要。這個(gè)經(jīng)驗(yàn)同樣適用于防控結(jié)核病。針對(duì)成人提供有效保護(hù)的結(jié)核疫苗研發(fā)工作已歷盡多年，但大多失敗。目前主要有兩項(xiàng)研究較有前景：一項(xiàng)是針對(duì)南非開(kāi)普敦地區(qū)所開(kāi)展的H4：IC31亞單位疫苗和卡介苗復(fù)種的Ⅱb期研究中，對(duì)青少年進(jìn)行卡介苗復(fù)種可能保護(hù)其免受持續(xù)性結(jié)核分枝桿菌感染［14］；另一項(xiàng)是疫苗M 72/AS01E（葛蘭素史克）的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)分別證實(shí)其良好的免疫原性和安全性，且該疫苗接種后3年內(nèi)預(yù)防從感染到發(fā)病的有效率達(dá)50%及以上［15-16］。增加主動(dòng)免疫是減少藥物使用、繼而避免藥物耐藥的重要手段，不能期望依靠一種疫苗解決所有問(wèn)題。未來(lái)不僅需要新的結(jié)核疫苗，也需要針對(duì)不同年齡、不同疾病背景的接種方案。中國(guó)目前結(jié)核感染患者以老齡、復(fù)發(fā)結(jié)核為主，因此感染后預(yù)防以減少潛伏感染的活動(dòng)比預(yù)防結(jié)核感染本身更為重要。另一方面，由于潛伏性結(jié)核病感染無(wú)法測(cè)定感染菌株的藥敏性，使得耐藥性感染的預(yù)防性治療變得復(fù)雜，而通過(guò)疫苗接種或可獲益。

第二，潛伏結(jié)核管理仍需加強(qiáng)。目前全球約四分之一人口為潛伏結(jié)核患者，對(duì)他們的科學(xué)管理是全球消除結(jié)核病流行的重要組成部分。高風(fēng)險(xiǎn)人群LTBI篩查與預(yù)防性治療是2035年消滅結(jié)核戰(zhàn)略的重要舉措。WHO推薦在HIV、密切接觸人群等高危人群中進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療，但如何平衡預(yù)防治療的有效性及藥物相關(guān)安全性一直是難題，也是影響患者依從性的重要原因。既往推薦異煙肼單藥治療，但該方案療程較長(zhǎng)，藥物性肝損傷等不良反應(yīng)較多。因此，各大團(tuán)隊(duì)針對(duì)如何提出更加有效、安全的結(jié)核病預(yù)防性治療方案正展開(kāi)系列研究。相關(guān)進(jìn)展主要為包含利福霉素類藥物的超短程方案出臺(tái)。3個(gè)月每周一次利福噴丁聯(lián)合異煙肼的方案已被廣泛應(yīng)用［17］；4個(gè)月利福噴丁的方案被證明療效不劣于6個(gè)月異煙肼方案，而安全性更佳［18］；短至1個(gè)月每日一次利福噴丁聯(lián)合異煙肼的方案也正在開(kāi)展實(shí)施，其安全性及有效性都較理想［19］。聯(lián)合國(guó)制定了2018—2022年5年3 000萬(wàn)例結(jié)核病預(yù)防治療目標(biāo)，相信預(yù)防治療方案的不斷改良可以早日實(shí)現(xiàn)該目標(biāo)，大幅度增加全球預(yù)防治療的覆蓋率。另一方面，潛伏結(jié)核患者的管理需要特別關(guān)注重點(diǎn)人群，逐步建立防控合作機(jī)制，尤其是加強(qiáng)與艾滋病治療規(guī)劃的整合與協(xié)作。

第三，如何通過(guò)快速分子診斷高效發(fā)現(xiàn)結(jié)核病例有待優(yōu)化。結(jié)核分枝桿菌分子生物學(xué)診斷方法的革新是近十年結(jié)核病診斷領(lǐng)域最突出的進(jìn)展之一。以Xpert MTB/RIF和Xpert MTB/RIF Ultra為代表的快速分子學(xué)診斷徹底改變了結(jié)核病發(fā)現(xiàn)和診斷模式［11］。Xpert MTB/RIF能同時(shí)檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌和利福平耐藥（rpoB），不僅結(jié)果準(zhǔn)確可靠，且 結(jié) 果 報(bào) 告 時(shí) 間 短（通 常＜2 h）［20］。Xpert MTB/RIF Ultra是2017年WHO推薦使用的新一代檢測(cè)方法，較Xpert MTB/RIF顯著提高痰涂片陰性結(jié)核患者和肺外結(jié)核的檢出率［21］。數(shù)十年以來(lái)，結(jié)核病確診主要依靠痰涂片和痰培養(yǎng)，前者快速但敏感性不高，后者敏感但耗時(shí)太久。而快速分子診斷可以在富有挑戰(zhàn)性的環(huán)境中擴(kuò)大主動(dòng)發(fā)現(xiàn)病例的規(guī)模，在與病原體的斗爭(zhēng)中領(lǐng)先一步。這種“早識(shí)別、早診斷、早治療”的防控策略與我國(guó)新冠疫情防控的成功經(jīng)驗(yàn)不謀而合。因此，加快實(shí)驗(yàn)室服務(wù)建設(shè)，將結(jié)核病快速分子檢測(cè)整合到疾病控制中將是未來(lái)實(shí)現(xiàn)終止結(jié)核病流行的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

最后，活動(dòng)性結(jié)核病，特別是耐藥結(jié)核病的治療困境仍待解決。活動(dòng)性結(jié)核病的治療是結(jié)核病防控的核心與基石，也是結(jié)核病研究最受關(guān)注的領(lǐng)域［6］。目前耐藥結(jié)核病治療進(jìn)展主要體現(xiàn)在兩大趨勢(shì)：首先是以縮短療程為導(dǎo)向的治療策略推廣。2010年孟加拉方案出臺(tái)，開(kāi)啟了耐多藥結(jié)核病短程治療時(shí)代，該方案成功地將療程縮短至9～11個(gè)月、治療成功率提高至87.9%［22］。在此基礎(chǔ)上，耐多藥結(jié)核病首個(gè)短程治療的隨機(jī)對(duì)照研究——STREAM研究結(jié)果于2019年正式出爐，證實(shí)9～11個(gè)月治療方案在療效和安全性上與20個(gè)月長(zhǎng)程方案相當(dāng)［23］。其次，淘汰注射劑的全口服方案成為第二個(gè)重要變革。2018年WHO將氟喹諾酮類（fluroquinolones）、利奈唑胺（linezolid）、貝達(dá)喹啉（bedaquiline）正式提高到A組核心藥物［24］，代表全口服治療時(shí)代的到來(lái)，長(zhǎng)期以來(lái)由于備選藥物有限，耐多藥結(jié)核病治療離不開(kāi)漫長(zhǎng)的注射劑治療。但隨著貝達(dá)喹啉、利奈唑胺、德拉馬尼、PA-824等更多強(qiáng)效殺菌藥物的出現(xiàn)，全口服治療方案得以實(shí)現(xiàn)［13］。融合以上兩大趨勢(shì)，目前十?dāng)?shù)個(gè)前瞻性臨床研究正在對(duì)各種全口服短程方案進(jìn)行探索，包括Nix-TB 研 究 （NCT 02333799）［25］、 TBPRACTECAL研究（NCT 02589782）、NeXT研究（NCT 02454205）和STREAM研 究（第2階 段）（NCT 02409290）等；在我國(guó)，由國(guó)家傳染病醫(yī)學(xué)中心復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院團(tuán)隊(duì)牽頭的全口服短程方案的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（TB-TRUST）、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院主持開(kāi)展的含貝達(dá)喹啉治療耐多藥結(jié)核病短程新方案的多中心隨機(jī)對(duì)照研究等，亦受到國(guó)際關(guān)注［26］。盡管圍繞耐藥結(jié)核病治療的研究較之前有了數(shù)量和質(zhì)量的提升，但高水平臨床研究（隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）仍屈指可數(shù)，重要原因之一是研發(fā)支出的明顯匱乏。近年來(lái)制藥公司在結(jié)核病研究和創(chuàng)新方面支出比例逐步下降。因此，有必要將新的資源和供資模式引入結(jié)核病研究領(lǐng)域，以建立更廣泛、更多樣化的基礎(chǔ)和平臺(tái)；另一方面，應(yīng)在高負(fù)擔(dān)國(guó)家積極開(kāi)展實(shí)施性研究，以臨床研究形式開(kāi)展患者管理，并對(duì)項(xiàng)目數(shù)據(jù)進(jìn)行持續(xù)評(píng)價(jià)，為治療指南的更新提供不斷疊加的證據(jù)。

綜上所述，本文針對(duì)結(jié)核病近六年來(lái)的國(guó)際研究特征及演化進(jìn)行了分析，獲得了一定研究成果。本研究局限性在于為了保證數(shù)據(jù)的規(guī)范性，僅檢索了Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn)，數(shù)據(jù)缺乏一定完整性；其次，以英文文獻(xiàn)為數(shù)據(jù)源，未納入中文文獻(xiàn)等其他非英文文獻(xiàn)，研究成果欠全面。期待未來(lái)更多研究整合不同國(guó)家英文及非英文文獻(xiàn)結(jié)果，總結(jié)各國(guó)自身結(jié)核病研究特點(diǎn)，提出符合各國(guó)自身國(guó)情的結(jié)核病防控策略。

結(jié)核病在我國(guó)負(fù)擔(dān)之重、情況之復(fù)雜不亞于新冠肺炎。但作為一類呼吸道傳染性疾病，結(jié)核病與新冠肺炎一樣，遵循流行病學(xué)的基本規(guī)律。想要實(shí)現(xiàn)2030年前實(shí)現(xiàn)全球終止結(jié)核病流行的目標(biāo)，只有大幅擴(kuò)展工作，并形成可持續(xù)發(fā)展機(jī)制，從多個(gè)環(huán)節(jié)合力推動(dòng)政策改革和實(shí)施。

作者貢獻(xiàn)聲明李楊 數(shù)據(jù)整理，前沿分析，論文撰寫(xiě)。吳利俊 文獻(xiàn)查閱，數(shù)據(jù)分析，論文撰寫(xiě)。王鈺琛 數(shù)據(jù)查閱，論文撰寫(xiě)。應(yīng)峻 研究設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)分析指導(dǎo)，論文修改。張文宏 研究設(shè)計(jì)和指導(dǎo)，論文修改。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。