閆 輝，逄 璐，李雪迎，楊文雙，蔣世菊，劉 平，閆存玲△

(北京大學(xué)第一醫(yī)院1．兒科， 2. 檢驗(yàn)科， 3. 醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)室， 北京 100034)

高膽固醇血癥是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的重要原因，兒童血脂水平篩查已經(jīng)成為全世界的共識(shí)[1-2]，然而我國(guó)尚未開展兒童高膽固醇血癥的篩查工作，重視因各種原因就診的兒童生化檢查中的血膽固醇水平有利于對(duì)兒童進(jìn)行高膽固醇血癥的篩查。本研究針對(duì)單中心就診2～18歲兒童膽固醇水平進(jìn)行分析，探討就診兒童膽固醇水平異常情況及其分布規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 抽樣方法和調(diào)查對(duì)象

采用整群抽樣的方法, 對(duì)總膽固醇(total cholesterol, TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)及HDL-C(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行橫斷面調(diào)查。納入標(biāo)準(zhǔn)：2016年6月至2019年6月在北京大學(xué)第一醫(yī)院檢測(cè)的2～18歲兒童膽固醇結(jié)果，病歷號(hào)及姓名重復(fù)者取最高值。排除標(biāo)準(zhǔn)：性別、年齡等基本信息不全的檢驗(yàn)結(jié)果。實(shí)際有效調(diào)查1 1829例,其中男性7 087例, 女性4 742例。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

采集清晨空腹靜脈血2 mL，3 000 r/min 離心10 min，取血漿進(jìn)行血脂檢測(cè)。TC采用膽固醇氧化酶法，HDL-C和LDL-C采用清除法檢測(cè)。

1.3 膽固醇水平評(píng)價(jià)指標(biāo)

高膽固醇血癥及高低密度脂蛋白血癥采用1999年我國(guó)《兒童青少年血脂異常防治專家共識(shí)》中血脂異常的診斷標(biāo)準(zhǔn)，TC≥5.18 mmol/L，LDL-C≥3.37 mmol/L，HDL-C≤1.04 mmol/L[1]，該標(biāo)準(zhǔn)與美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃推薦的美國(guó)2歲以上兒童的診斷指標(biāo)及日本兒童高膽固醇血癥診斷指標(biāo)相近[3-4]。結(jié)合日本《兒童家族性高膽固醇血癥指南2017》，建議對(duì)LDL-C≥140 mg/dL(3.6 mmol/L)的患兒結(jié)合家族史進(jìn)行臨床診斷家族性高膽固醇血癥[5]，本研究對(duì)膽固醇異?；純褐饕膊》诸悩?gòu)成及在每類疾病中所占百分率進(jìn)行了分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分?jǐn)?shù)，%)表示，計(jì)數(shù)資料比較應(yīng)用卡方檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 調(diào)查對(duì)象的基本情況

本次調(diào)查有效數(shù)據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果11 829例，男性7 087例, 女性4 742例。根據(jù)主要診斷分類進(jìn)行分組，“血脂異?！苯M25例(占0.2%)，“營(yíng)養(yǎng)性疾病”組107例(占0.9%)，“呼吸系統(tǒng)疾病”組395例(占3.3%)，“消化系統(tǒng)疾病”組334例(占2.8%)，“泌尿系統(tǒng)疾病”組2 659例(占22.5%)，“神經(jīng)系統(tǒng)疾病”組2 555例(占21.6%)，“心血管系統(tǒng)疾病”組833例(占7%)，“明確的代謝性疾病及線粒體病”組683例(占5.8%)，“內(nèi)分泌疾病”組190例(占1.6%)，“免疫性疾病”組138例(占1.2%)，“血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤”組324例(占2.7%)，“診斷不明”組716例(占6.1%)，“未寫診斷”組1 400例(占11.8%)，未分類于以上疾病的“其他疾病”組1 470例(占12.4%)。“其他疾病”組中由其他科室開具包含膽固醇檢測(cè)項(xiàng)目的化驗(yàn)中根據(jù)就診科室分類，分別來(lái)自小兒外科245例，眼科103例，耳鼻喉科538例，皮膚科283例，骨科86例，口腔科2例，共1 257例。“泌尿系統(tǒng)疾病”“血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤”“免疫性疾病”“明確代謝性疾病及線粒體病”“內(nèi)分泌疾病”是導(dǎo)致繼發(fā)性血脂異常的常見病因，排除以上病因就診者，為“非常見繼發(fā)性高脂血癥病因患兒”,共7 835例。

2.2 調(diào)查對(duì)象總體膽固醇水平異常情況

TC升高兒童 1 822例(15.4%)，LDL-C升高兒童1 371例(11.6%)，HDL-C降低兒童2 798例(23.7%)，膽固醇水平異常兒童總和4 427例(37.4%)。

2.3 非常見繼發(fā)性高脂血癥病因就診兒童膽固醇水平異常率分析

TC升高兒童731例(9.3%)，LDL-C升高兒童561例(7.2%)， HDL-C降低兒童1 886例(24.1%)，膽固醇水平異常兒童總和2 576例(32.9%)。

2.4 不同疾病膽固醇水平異常情況

TC升高、LDL-C升高及HDL-C降低的發(fā)生率在各類疾病中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。TC升高的兒童主要診斷比率最高為“血脂異?！?，占44%，“呼吸系統(tǒng)疾病”比率最低，為3.8%。LDL-C升高發(fā)生率最高的疾病分類為“血脂異常”，占44%，“呼吸系統(tǒng)疾病”仍比率最低，為 4.8%。HDL-C降低的發(fā)生率最高的疾病分類為“呼吸系統(tǒng)疾病”，占49.1%，“泌尿系統(tǒng)疾病”比率最低，為19.6%。綜合TC、LDL-C及HDL-C情況，膽固醇異常的兒童比率從高到低依次為“血脂異常”“呼吸系統(tǒng)疾病”“泌尿系統(tǒng)疾病”“營(yíng)養(yǎng)性疾病”“血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤”“未寫診斷”“免疫性疾病”“內(nèi)分泌疾病”“明確代謝性疾病及線粒體病”“心血管疾病”“消化系統(tǒng)疾病”“神經(jīng)系統(tǒng)疾病”“診斷不明”及“其他疾病”，異常率在26.7%～68.0%之間。各疾病種類的膽固醇異常例數(shù)以及膽固醇異常例數(shù)占該類疾病總例數(shù)的比率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 不同疾病種類膽固醇水平異常情況Table 1 Abnormal cholesterol levels in different groups of the diseases

2.5 除小兒內(nèi)科外，其他科室送檢的膽固醇水平異常率分析

除小兒內(nèi)科外，其他科室共送檢1 257例患兒血脂檢測(cè)樣本，300例患兒檢驗(yàn)結(jié)果提示存在膽固醇代謝異常(23.8%)，其中，高膽固醇血癥患兒 70例(5.6%)，高低密度脂蛋白血癥患兒44例(3.5%)，低高密度脂蛋白血癥患兒224例(17.8%)。

2.6 LDL-C≥3.6 mmol/L的患兒主要疾病分類構(gòu)成及在每類疾病中所占百分率分析

LDL-C≥3.6 mmol/L的患兒共1 062例，患兒歸屬的主要疾病分類所占比率由高到低依次為“泌尿系統(tǒng)疾病”(59.1%)、“神經(jīng)系統(tǒng)疾病”(12.6%)、“未寫診斷”(9.7%)、“其他疾病”(3.7%)、“明確代謝性疾病及線粒體病”(3.4%)、“心血管疾病”(2.4%)、“診斷不明”(2.0%)、“消化系統(tǒng)疾病”(1.3%)、“血脂異?！?1.0%)、“血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤”(2.0%)、“營(yíng)養(yǎng)性疾病”(0.8%)、“呼吸系統(tǒng)疾病”(0.8%)、免疫性疾病”(0.6%)及“內(nèi)分泌疾病”(0.6%)。

根據(jù)每類疾病中LDL≥3.6 mmol/L患兒占該類疾病患兒比率由高到低分別為“血脂異?！?44.0%)、“泌尿系統(tǒng)疾病”(23.6%)、“未寫診斷”(7.4%)、“營(yíng)養(yǎng)性疾病”(7.5%)、“血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤”(6.5%)、“明確代謝性疾病及線粒體病”(5.3%)、“神經(jīng)系統(tǒng)疾病”(5.2%)、“免疫性疾病”(4.3%)、“消化系統(tǒng)疾病”(4.2%)、“內(nèi)分泌疾病”(3.2%)、“心血管疾病”(3.1%)、“診斷不明”(2.9%)、“其他疾病”(2.7%)及“呼吸系統(tǒng)疾病”(2.3%)。

此外，在除小兒內(nèi)科外其他科室送檢的患兒中，LDL-C≥3.6 mmol/L的患兒共30例(2.38%)。在非常見繼發(fā)性高脂血癥病因就診兒童中，LDL-C≥3.6 mmol/L的患兒共有365例，占該部分患兒的4.6%。

3 討論

高膽固醇血癥是動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素之一[6]。兒童血脂水平自2歲后相對(duì)穩(wěn)定，而高膽固醇血癥相關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化的病變過(guò)程可以始于胎兒期、嬰兒期，從兒童期開始篩查高膽固醇血癥并合理治療是國(guó)際共識(shí)和努力的方向，高效率早期發(fā)現(xiàn)家族性高膽固醇血癥也是國(guó)際研究的熱點(diǎn)問(wèn)題[7-10]。兒童膽固醇水平異常在我國(guó)并非少見，而且發(fā)病率有上升的趨勢(shì)[11-12]，我國(guó)2009年《兒童青少年血脂異常防治專家共識(shí)》強(qiáng)調(diào)了針對(duì)高危兒童的血脂檢測(cè)，然而截止目前，尚無(wú)統(tǒng)一的監(jiān)測(cè)時(shí)間，絕大多數(shù)兒童不會(huì)針對(duì)血脂接受有目的的檢測(cè)。本文利用單中心三級(jí)甲等醫(yī)院連續(xù)三年有血脂檢查結(jié)果的兒童資料，研究在院就診兒童膽固醇異常發(fā)生率及規(guī)律，探討監(jiān)測(cè)該部分兒童膽固醇檢測(cè)值對(duì)于兒童膽固醇篩查和管理的意義。

本研究中，高膽固醇血癥患兒占所有患兒的15.4%。根據(jù)病歷系統(tǒng)記錄，排除因?qū)е吕^發(fā)性血脂異常常見病因就診的患兒后，就診病因與繼發(fā)性血脂異常無(wú)關(guān)的患兒共7 835例，其中TC升高比率仍可達(dá)9.3%，LDL-C升高比率達(dá)7.2%，遠(yuǎn)高于2012年對(duì)中國(guó)7個(gè)省份6～17歲兒童青少年血脂異常調(diào)查結(jié)果，該結(jié)果顯示高膽固醇血癥兒童為 5.4%[13]。可見對(duì)于就醫(yī)兒童高膽固醇狀態(tài)的管理，可以獲得顯著高于大規(guī)模人群篩查的效率。

本研究對(duì)于具體疾病種類膽固醇異常的比率做出分析，為加強(qiáng)相關(guān)疾病膽固醇代謝異常的管理提供基礎(chǔ)。“泌尿系統(tǒng)”組患兒TC升高的比率可以達(dá)到35.88%，是正常人群的7倍；“血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤”組的患兒膽固醇水平升高比率達(dá)到13.9%，是正常人群的2倍以上；“神經(jīng)系統(tǒng)疾病”組患兒膽固醇水平升高比率達(dá)到10.7%，接近正常人群的2倍。在本研究所涉及的疾病種類中，只有“呼吸系統(tǒng)疾病”組及主要來(lái)自于兒外科、耳鼻喉科、皮膚科、骨科等的“其他疾病”組總膽固醇升高的患兒比率接近2012年全國(guó)調(diào)查結(jié)果[13]。在我國(guó)2009年發(fā)布的《兒童青少年血脂異常防治專家共識(shí)》中指出，繼發(fā)性血脂異常是指由于某些明確的全身系統(tǒng)疾病所引起的血脂異常，較成人少見，常見的有肥胖/超重、代謝綜合征、藥物、疾病等，但對(duì)于可能影響血脂水平的疾病沒(méi)有明確的界定。本研究提示大部分兒內(nèi)科疾病種類均可能造成繼發(fā)性高膽固醇血癥，重視就診兒童的膽固醇檢測(cè)對(duì)于多個(gè)病種的膽固醇監(jiān)測(cè)與管理具有較為普遍的意義。此外，這些慢性病的診治常常具有一定的困難，治療時(shí)間長(zhǎng)，甚至與疾病長(zhǎng)期共存，原發(fā)病的治療負(fù)擔(dān)往往使醫(yī)生及家長(zhǎng)忽略了繼發(fā)性高膽固醇血癥帶來(lái)的潛在危害，在治療原發(fā)病的同時(shí)積極控制膽固醇水平，避免動(dòng)脈粥樣硬化性疾病帶來(lái)兒童成人慢性病給成人期帶來(lái)新的問(wèn)題，具有不可忽視的意義。

在膽固醇水平異常的疾病分類中，營(yíng)養(yǎng)性疾病類患兒膽固醇異常表現(xiàn)出較高的比率，TC升高占15.9%，LDL-C升高占11.2%，HDL-C降低占 30.8%。營(yíng)養(yǎng)性疾病中，部分為肥胖兒童，已有大量研究表明肥胖可以引起包括膽固醇水平異常在內(nèi)的多種血脂異常，可能是膽固醇水平異常率顯著升高的原因。對(duì)于肥胖引起的血脂異常常?？梢圆灰揽克幬镏委?，僅通過(guò)改善生活方式、限制含糖飲食等就可以有效改善血脂情況[14-15]，因此，對(duì)這部分兒童關(guān)注膽固醇異常，并以此來(lái)促使生活管理，對(duì)改善成年期血管健康具有重要意義。

在膽固醇檢測(cè)結(jié)果中有一個(gè)突出的現(xiàn)象，TC和LDL-C升高發(fā)生率與HDL-C降低的發(fā)生率在各病種有顯著不同，以呼吸系統(tǒng)疾病為例，呼吸系統(tǒng)疾病的TC和LDL-C升高發(fā)生率分別為3.8%和4.8%，接近2012年全國(guó)普查的結(jié)果，與呼吸系統(tǒng)疾病本身及其用藥導(dǎo)致繼發(fā)性高膽固醇血癥的概率較小有關(guān)，但是高密度脂蛋白降低的比率在該人群可以達(dá)到49.1%，即接近一半的孩子存在高密度脂蛋白降低，推測(cè)與該部分患兒炎癥狀態(tài)有關(guān)。

為了探討關(guān)注就診患兒膽固醇檢查結(jié)果對(duì)家族性高膽固醇血癥篩查的意義，本研究對(duì)LDL-C≥3.6 mmol/L的檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了進(jìn)一步分析。眾所周知，家族性高膽固醇血癥是早發(fā)冠心病的重要原因[16-17]，及時(shí)有效的治療能夠顯著改善長(zhǎng)期心血管健康，是血脂異常的重點(diǎn)篩查內(nèi)容，通過(guò)家庭反向篩查、高危人群篩查等有效篩查方法提高診斷率是國(guó)際研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。日本《兒童家族性高膽固醇血癥指南2017》對(duì)于兒童家族性高膽固醇血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)為，LDL-C≥140 mg/dL(3.6 mmol/L)，有家族性高膽固醇血癥家族史或二級(jí)親屬中有早發(fā)冠心病家族史，排除繼發(fā)性高脂血癥即可臨床診斷[5]。本研究中有1 062例患兒存在LDL-C≥3.6 mmol/L，其中，泌尿系統(tǒng)疾病兒童所占比率較大，該部分患兒多數(shù)考慮為繼發(fā)性病因，但依然應(yīng)該加強(qiáng)管理并納入對(duì)于家族性高膽固醇血癥的鑒別診斷，評(píng)估其原發(fā)病是否能解釋膽固醇水平的異常，避免已有明確化驗(yàn)提示而依然沒(méi)有得到足夠的重視。LDL-C≥3.6 mmol/L的患兒在所處疾病種類占比方面，除“血脂異常(44.0%)”及“泌尿系統(tǒng)疾病(23.6%)”兩類占比較高，其他疾病種類在2.3%至7.5%之間。在非常見繼發(fā)性高脂血癥病因就診兒童中有4.6%的兒童LDL-C≥3.6 mmol/L,提示對(duì)于LDL-C顯著增高的各種就診原因兒童均應(yīng)重視鑒別導(dǎo)致高膽固醇血癥的病因，并詢問(wèn)家族史以及時(shí)發(fā)現(xiàn)家族性高膽固醇血癥。

本研究中，除小兒內(nèi)科送檢樣本外，1 257例其他科室送檢的血脂檢測(cè)結(jié)果中，高膽固醇血癥患兒 70例(5.6%)， 高低密度脂蛋白血癥患兒44例(3.5%)， 低高密度脂蛋白血癥患兒224例(17.8%)，其中30例LDL-C≥3.6 mmol/L，提示兒科以外各專業(yè)也應(yīng)重視兒童膽固醇代謝問(wèn)題，這不僅使兒童可以得到及時(shí)轉(zhuǎn)診、監(jiān)測(cè)和治療，而且可以通過(guò)反向篩查獲得父輩及祖輩血脂信息，予以及時(shí)的監(jiān)測(cè)與治療，并對(duì)家庭生活方式進(jìn)行早期指導(dǎo)。

此外，值得關(guān)注的是，在近三年就診的患兒中，僅25例患兒以“血脂異?！睘槭自\的主要診斷，提示家長(zhǎng)以及初級(jí)衛(wèi)生保健體系對(duì)該病可能存在認(rèn)識(shí)不足，有待于加強(qiáng)宣教和主動(dòng)去發(fā)現(xiàn)高膽固醇血癥的患兒。

綜上所述，本研究對(duì)在醫(yī)院就診的患兒血脂檢查結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)患兒血脂異常比率顯著高于健康人群篩查比率，在目前沒(méi)有常規(guī)兒童血脂監(jiān)測(cè)體系的情況下，重視在醫(yī)院就診的已有血脂結(jié)果的兒童的血脂水平，針對(duì)膽固醇異常患兒進(jìn)行干預(yù)和隨訪是對(duì)兒童血脂管理的重要補(bǔ)充。