張 宏，董繼元，王建軍，范臨夏，曲 強，劉 洋

(1. 甘肅省人民醫(yī)院哮喘防治中心，蘭州 730000； 2. 蘭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院勞動衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生學(xué)研究所，蘭州 730000； 3. 甘肅省人民醫(yī)院兒科，蘭州 730000)

由于燃煤使用量、機動車數(shù)量等不斷增加，我國的空氣污染模式已由傳統(tǒng)的煤煙型污染向煤煙型和機動車尾氣型混合污染轉(zhuǎn)變。臭氧(ozone, O3)作為一種二次污染物，隨著全球氣候變暖和人類活動排放的氮氧化合物增多，已經(jīng)成為我國部分城市夏季的首要污染物[1]，其與人群健康的關(guān)系也逐漸受到公眾關(guān)注。多項研究發(fā)現(xiàn)，O3短期暴露可增加哮喘、支氣管炎等呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病風(fēng)險。兒童的每千克體重氧耗量(oxygen consumption per kg body weight)高于成人，且呼吸系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)發(fā)育尚不完善，使其更易遭受空氣污染侵害[2]，易出現(xiàn)咳嗽、喘息、哮喘、支氣管炎等呼吸系統(tǒng)癥狀和疾患。目前，我國關(guān)于O3暴露與兒童哮喘門診量的定量分析研究相對較少，僅限于合肥[3]、重慶[4]、香港特別行政區(qū)[5]等少數(shù)城市，且已有的研究大多采用單獨度量方式的O3濃度，但是，考慮到O3濃度的日變化和季節(jié)變化特征以及O3前體物釋放的變異性，不同度量形式的O3濃度可能受到地區(qū)、季節(jié)、天氣、城市化、人口密度等因素影響，單獨采用某一度量方式的O3濃度指標而不考慮其他度量方式下的濃度變化，很難全面獲取O3對人群健康影響的準確結(jié)果，故在實際研究中應(yīng)盡可能給出多種度量標準下的效應(yīng)值。O3濃度監(jiān)測一般采取3種度量方式，包括O3每日1 h最大值濃度(O3max1h)、每日8 h最大值濃度(O38h)以及每日24 h均值濃度(O324h)。近年來，蘭州市高度重視大氣污染防治工作，空氣質(zhì)量明顯改善，但O3污染卻日益凸顯，成為蘭州市夏秋季節(jié)的主要污染物之一，因此本研究采用時間序列廣義相加模型及人群分層的分析方法，收集蘭州市三所醫(yī)院兒童哮喘門診的就診資料，采用多種度量方式的O3濃度指標，分析蘭州市O3濃度暴露對兒童哮喘門診就診人次的影響。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

兒童每日呼吸系統(tǒng)疾病門診病歷資料來源于蘭州市三所三級甲等綜合醫(yī)院的電子就診記錄，資料選取的時間段為2014年1月1日至2017年12月31日，由醫(yī)院信息系統(tǒng)導(dǎo)出，依據(jù)患兒的住址篩選蘭州市本地門診就診患者作為研究對象，根據(jù)第10版《國際疾病分類》(International Classification of Disease Version 10th，ICD-10)的編碼篩選出哮喘。

同期蘭州市大氣污染物監(jiān)測資料來源于全國城市空氣質(zhì)量實時發(fā)布平臺(http://106.37.208.233:20035/)， 選取蘭州市逐日監(jiān)測數(shù)據(jù)，包括細顆粒物(PM2.5)、可吸入顆粒物(PM10)、二氧化硫(SO2)、二氧化氮(NO2)和一氧化碳(CO)。為獲取與對比不同O3度量方式的健康效應(yīng)，我們同時從全國城市空氣質(zhì)量實時發(fā)布平臺收集2014—2017年的O3每小時濃度數(shù)據(jù)。O3的每小時濃度值是蘭州市區(qū)4個空氣質(zhì)量監(jiān)測點的平均濃度，反映了蘭州市區(qū)的空氣污染整體情況，具有較好的代表性。

采用O3監(jiān)測值作為O3暴露濃度的流行病學(xué)研究中，使用多種度量方式評估其健康效應(yīng)，包括O3max1h、O38h (包括滾動8 h和固定8 h)和O324h[6-7]。蘭州市O3濃度從11:00開始呈現(xiàn)出逐漸上升趨勢，午后15:00～16:00達到峰值，16:00后隨著光照和紫外線輻射減弱，O3濃度逐漸降低[8]。我們參考以往相關(guān)研究報道[9-10]，同時考慮蘭州市O3污染特點，O38h采用固定時間段(11:00～18:59)O3每小時平均濃度8個值的平均值。同期的每日氣象數(shù)據(jù)由甘肅省氣象局提供，包括氣溫、相對濕度。

1.2 統(tǒng)計學(xué)分析

哮喘發(fā)病是小概率事件，每日哮喘門診就診人次近似服從Poisson分布。采用基于Poisson回歸的廣義相加模型(generalized additive models，GAM)分析O3暴露與哮喘門診量的關(guān)聯(lián)，在模型中采用自然樣條平滑函數(shù)控制時間序列的長期趨勢、氣溫、濕度、星期幾效應(yīng)、節(jié)假日效應(yīng)等混雜因素的影響，并根據(jù)赤池信息量準則(Akaikes information criterion，AIC)確定混雜因素的自由度[11]。為了評估不同季節(jié)時O3的差異，本研究根據(jù)蘭州市氣候特征，同時結(jié)合已有文獻對四季的劃分標準[12]，將全年分為春季(3—5月)、夏季(6—8月)、秋季(9—11月)、冬季(12—2月)，采用分層分析的方法分別將其納入模型進行統(tǒng)計分析，基本模型表達為：Log(E(Yt))=α+βZt+ns(Timet,df)+ns(Temt,df)+ns(RHt,df)+as.factor(dow)+as.factor(holiday)，式中，Yt為第t日哮喘門診就診人次，E(Yt)為第t日的門診就診人次期望值，α為該模型的截距，Zt為第t日的O3污染物濃度，β為回歸系數(shù)，ns為自然樣條平滑函數(shù)，Timet為時間變量，Temt為第t日平均溫度，RHt為第t日平均濕度，dow為星期幾效應(yīng)，holiday為節(jié)假日效應(yīng)。根據(jù)赤池信息量準則，最終納入模型的時間、溫度、濕度的自由度分別7、3、3。同時，計算O3濃度每增加10 μg/m3所致兒童哮喘門診就診人次的超額危險度(excess risk，ER)，公式為：ER=[EXP(β×10)-1]×100%?？紤]大氣污染作用的滯后效應(yīng)，參考現(xiàn)有相關(guān)研究[3-5]，納入污染當天，滯后1、2、3、4、5、6、7 d(lag0、lagl、lag2、lag3、lag4、lag5、lag6、lag7)，計算O3的單日滯后效應(yīng)，以及1～7 d多日移動平均滯后效應(yīng)(lag01、lag02、lag03、lag04、lag05、lag06、lag07)。

此外，針對O3max1h、O38h和O324h暴露的健康效應(yīng)進行敏感性分析，采用對應(yīng)季節(jié)O3max1h、O38h和O324h的最顯著效應(yīng)值，通過構(gòu)建雙污染物和多污染物模型和改變時間變量自由度(df=6～10)來評價模型結(jié)果的穩(wěn)定性。采用R3.4.4軟件mgcv軟件包進行分析，檢驗水準為0.05。

2 結(jié)果

2.1 描述性分析

兒童哮喘日門診就診人次的描述性分析結(jié)果見表1。2014年1月1日至2017年12月31日，蘭州市三所三級甲等醫(yī)院平均每天兒童哮喘門診就診人次為6例(1～31例)，男女性別比接近2 ∶1，幼童(年齡0～5歲)占56.24%，6～14歲兒童占43.76%，春、夏、秋、冬4個季節(jié)哮喘門診就診人次分別為4、6、5、3例。

氣象因素和其他大氣污染物基本情況見表2。日平均溫度和相對濕度分別為11.28 ℃和50.83%。

表1 2014—2017年蘭州市兒童哮喘日門診就診人次的描述性分析Table 1 Descriptive statistics on daily hospital outpatient visits for childhood asthma in Lanzhou during 2014 to 2017

表2 2014—2017年蘭州市氣象因素各指標和空氣污染物的描述性分析Table 2 Descriptive statistics for meteorological variable and air pollutant levels in Lanzhou during 2014 to 2017

2.2 O3急性健康效應(yīng)分析結(jié)果

控制了時間長期趨勢、日均溫度、濕度、星期幾效應(yīng)和節(jié)假日效應(yīng)后，單污染模型運行結(jié)果顯示，O3max1h (lag0)對兒童哮喘門診就診人次有影響(P<0.05)，O3max1h濃度每增加10 μg/m3，春季兒童哮喘門診就診人次增加1.358% (95%CI：0.126%～2.606%)，夏季增加3.351% (95%CI：1.231%～5.516%)，秋季增加2.359% (95%CI：1.052%～3.683%)，冬季增加1.972% (95%CI：0.484%～3.482%)，見表4。

表3 2014—2017年蘭州市臭氧濃度不同度量方式的描述性分析Table 3 Descriptive statistics for different ozone metrics in Lanzhou during 2014 to 2017

表4 不同滯后天數(shù)O3max1h濃度每升高10 μg/m3兒童哮喘門診就診人次的超額危險度Table 4 Excess risk of childhood asthma hospital outpatient visits associated with a 10 μg/m3increase in O3max1h concentrations with different lag days %

控制了時間長期趨勢、日均溫度、濕度、星期幾效應(yīng)和節(jié)假日效應(yīng)的情況下，單污染模型運行結(jié)果顯示，夏季時，O38h (lag0)對兒童哮喘門診就診人次有影響(P<0.05)，此時O38h濃度每增加10 μg/m3，夏季兒童哮喘門診就診人次增加 3.320% (95%CI：0.197%～3.829%)，春季、秋季和冬季時O38h對兒童哮喘門診就診人次的ER差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表5)。夏季時，O324h (lag0)對兒童哮喘門診就診人次有影響(P<0.05)，此時O324h濃度每增加10 μg/m3，夏季兒童哮喘門診就診人次增加6.600% (95%CI：0.914%～12.607%)，春季、秋季和冬季時O324h對兒童哮喘門診就診人次的ER差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表6)。O3max1h (lag0)、O38h (lag0)、O324h (lag0)的效應(yīng)值最顯著，本研究選用O3滯后當天(lag0)的效應(yīng)值進一步進行亞組分析和敏感性分析。

表5 不同滯后天數(shù)O38h濃度每升高10 μg/m3兒童哮喘門診就診人次的超額危險度Table 5 Excess risk of childhood asthma hospital outpatient visits associated with a 10 μg/m3increase in O38h concentrations with different lag days %

表6 不同滯后天數(shù)O324h濃度每升高10 μg/m3兒童哮喘門診就診人次的超額危險度Table 6 Excess risk of childhood asthma hospital outpatient visits associated with a 10 μg/m3increase in O324h concentrations with different lag days %

2.3 O3濃度對不同性別和年齡兒童哮喘門診就診人次的影響

O3max1h (lag0)、O38h (lag0)、O324h (lag0)的效應(yīng)值最顯著，選用O3滯后當天(lag0)的效應(yīng)值進一步進行亞組分析(表7～9)。

表7結(jié)果顯示，控制了時間長期趨勢、日均溫度、濕度、星期幾效應(yīng)和節(jié)假日效應(yīng)的情況下，按照性別分層，O3對男性的影響明顯大于女性，夏季和秋季時，O3max1h濃度每增加10 μg/m3，男童哮喘門診就診人次分別增加1.997% (95%CI：0.197%～3.829%)和4.877% (95%CI：0.818%～9.099%)；O3對女性的效應(yīng)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

按照年齡分層，0～5歲組兒童在夏季、秋季和冬季時O3max1h對兒童哮喘門診就診人次的ER差異有統(tǒng)計學(xué)意義，在秋季時危害效應(yīng)最強；O3max1h對6～14歲組兒童在各個季節(jié)的危害效應(yīng)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表8結(jié)果顯示，控制了時間長期趨勢、日均溫度、濕度、星期幾效應(yīng)和節(jié)假日效應(yīng)的情況下，按照性別分層，O38h對男性和女性在各個季節(jié)的影響均不明顯(P>0.05)。按照年齡分層，0～5歲組兒童在夏季、秋季，O38h對兒童哮喘門診就診人次的ER差異有統(tǒng)計學(xué)意義，在夏季時危害效應(yīng)最強；O38h對6～14歲組兒童在各個季節(jié)的危害效應(yīng)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表9結(jié)果顯示，控制了時間長期趨勢、日均溫度、濕度、星期幾效應(yīng)和節(jié)假日效應(yīng)的情況下，按照性別分層，O324h對男性和女性在各個季節(jié)的影響均不明顯(P>0.05)；按照年齡分層，O324h對不同年齡組兒童在各個季節(jié)的危害效應(yīng)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表7 O3max1h濃度每升高10 μg/m3時不同性別和年齡兒童哮喘門診就診人次的超額危險度Table 7 Excess risk of childhood asthma hospital outpatient visits associated with a 10 μg/m3 increase in concentrations of O3max1h by gender and age %

表8 O38h濃度每升高10 μg/m3時不同性別和年齡兒童哮喘門診就診人次的超額危險度Table 8 Excess risk of childhood asthma hospital outpatient visits associated with a 10 μg/m3 increase in concentrations of O38h by gender and age %

表9 O324h濃度每升高10 μg/m3時不同性別和年齡兒童哮喘門診就診人次的超額危險度Table 9 Excess risk of childhood asthma hospital outpatient visits associated with a 10 μg/m3 increase in concentrations of O324h by gender and age %

2.4 敏感性分析結(jié)果

O3max1h (lag0)、O38h (lag0)、O324h (lag0)的效應(yīng)值最顯著，選用O3滯后當天(lag0)的效應(yīng)值進一步進行敏感性分析(表10、11)。

表10 雙污染物模型O3濃度每升高10 μg/m3時兒童哮喘門診就診人次的超額危險度Table 10 Excess risk of childhood asthma hospital outpatient visits associated with a 10 μg/m3 increase in O3 concentrations in two-pollutant models %

表11 不同時間自由度O3濃度每升高10 μg/m3時兒童哮喘門診就診人次的超額危險度的敏感性分析Table 11 Sensitivity analysis of the effect of excess risk for every 10 μg/m3 increase in O3concentration on outpatients with childhood asthma at different degrees of freedom %

雙污染物和多污染物敏感性模型分析結(jié)果如表10所示，控制了時間長期趨勢、日均溫度、濕度、星期幾效應(yīng)和節(jié)假日效應(yīng)的情況下，O3max1h、O38h、O324h與兒童哮喘門診就診風(fēng)險的雙污染物及多污染物模型擬合結(jié)果提示，在單污染物模型基礎(chǔ)上分別引入PM2.5、PM10、NO2、SO2及同時引入兩種污染物后，三種O3暴露濃度的ER值本身無明顯變化，顯示本研究模型穩(wěn)定性較好。

比較時間自由度的變化對兒童哮喘的影響，由表11可見，控制了時間長期趨勢、日均溫度、濕度、星期幾效應(yīng)和節(jié)假日效應(yīng)的情況下，當自由度在 6～10之間變化時，三種O3暴露濃度的ER及其95%CI無明顯變化，表明模型相對穩(wěn)定。

3 討論

本研究運用廣義相加模型的分析方法控制多種影響因素后發(fā)現(xiàn)，蘭州市夏季O3短期暴露水平升高對于兒童哮喘門診就診人次的增加有顯著影響。在滯后當天(lag0)的情況下，當O38h濃度上升10 μg/m3時，兒童哮喘門診就診人次增加3.320% (95%CI：0.197%～3.829%)。國內(nèi)有研究顯示，O38h每升高10 μg/m3會引起重慶市和合肥市兒童哮喘門診就診人次分別增加0.200% (95%CI：-0.100%～0.400%)[3]和1.661% (95%CI：0.371%～3.065%)[4]。香港特別行政區(qū)的一項研究顯示，O38h每升高10 μg/m3會引起兒童哮喘就診人次增加3.900% (95%CI：2.800%～5.100%)[9]。韓國和澳大利亞的研究亦發(fā)現(xiàn)，O38h每升高10 μg/m3會引起兒童哮喘就診人次增加5.385% (95%CI：2.564%～8.718%)[13]和3.047% (95%CI：0.714%～5.476%)[14]。本研究結(jié)果與已有研究結(jié)果的數(shù)值范圍基本一致。

本研究采用的三個不同度量方式的O3暴露指標每升高10 μg/m3時，兒童哮喘就診風(fēng)險均呈不同程度的增加，三者對兒童哮喘的影響基本是一致的，即O3暴露對兒童哮喘的影響均在滯后當天出現(xiàn)危害效應(yīng)。在本研究時段內(nèi)比較三個不同O3暴露指標后顯示，O324h (lag0)增加10 μg/m3時的危害效應(yīng)最大，能夠引起兒童哮喘就診風(fēng)險增加6.600% (95%CI：0.914%～12.607%)；O3max1h (lag0)增加10 μg/m3時的危害效應(yīng)次之，可引起兒童哮喘就診風(fēng)險增加3.351% (95%CI：1.231%～5.516%)；O38h (lag0)增加10 μg/m3時的危害效應(yīng)最小，引起兒童哮喘就診風(fēng)險增加 3.320% (95%CI：0.197%～3.829%)。因此，雖然目前O38h是公認的能夠更好代表O3急性健康效應(yīng)的指標，但是在本研究中，與其他兩個O3濃度指標相比，O38h暴露度量方式并沒有顯示出與兒童哮喘更加顯著的關(guān)聯(lián)性，這與以往在香港特別行政區(qū)、廣州、蘇州發(fā)現(xiàn)的O38h的健康效應(yīng)更為顯著的研究結(jié)論并不完全一致[9,15-16]。本研究結(jié)果與以往結(jié)果不同的原因可能有兩點：一方面大氣O3污染水平的地區(qū)差異較大，當?shù)氐拇髿釵3污染特征不同可能會影響研究結(jié)果的可比性，不同區(qū)域的氣候特征和人群生活習(xí)慣亦存在差異，有可能會造成O3的健康效應(yīng)在不同地區(qū)的結(jié)果不一致；另一方面，模型參數(shù)(如自由度的選擇)、數(shù)據(jù)指標形式(如使用不同度量方式的O3指標)的不同也可能影響研究結(jié)果的比較。

季節(jié)分層結(jié)果顯示，O3max1h在不同的季節(jié)中對不同性別和年齡兒童哮喘的影響有明顯差別，O3max1h在夏季、秋季和冬季對男童和0～5歲組的影響較大，其中，秋季時男童和0～5歲組哮喘患者就診風(fēng)險增加的百分比受到O3max1h影響最為顯著。從臨床上來說，不同季節(jié)誘發(fā)哮喘發(fā)生的原因是不同的，夏季時，蘭州O3濃度在日出前最低，之后逐漸增加，在15:00～16:00達到一天中的最高值，此時草木生長比較茂盛，空氣中花粉等過敏源也比較多，兒童在午后外出活動的時間更多，兒童哮喘發(fā)作的概率較高。秋季和冬季，蘭州的氣溫在午后12:00回升，太陽輻射逐步增加，O3濃度呈現(xiàn)出逐漸上升趨勢，至15:00達到峰值，此時兒童外出活動更多[8,17]，同時因秋冬季節(jié)溫差較大，平均氣溫低，氣候比較干燥，兒童不易咳出呼吸道分泌物，空氣污染和氣溫變化可引起兒童哮喘的發(fā)作，且影響更大[17-18]。

季節(jié)分層結(jié)果顯示，O38h在不同的季節(jié)中對不同性別和年齡兒童哮喘的影響有明顯差別，O38h在夏季和秋季對0～5歲組兒童的影響較大，O3濃度在白天午后12:00～17:00較高[8]，0～5歲組兒童戶外活動時間較長，同時從臨床角度分析，夏季和秋季草木生長比較茂盛，花粉過敏導(dǎo)致的過敏性哮喘增加；夏季和秋季也是霉菌、螨蟲等的繁殖高峰期，對霉菌、螨蟲過敏者就會發(fā)病，另外空氣悶濕也會導(dǎo)致患者呼吸不暢，也可能引起哮喘發(fā)作[19]。

季節(jié)分層結(jié)果顯示，O324h在不同的季節(jié)中對不同性別和年齡兒童哮喘有影響，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，分析可能的原因是O3形成的過程依賴于溫度，其濃度在炎熱的夏季較高、在寒冷的冬季較低，故夏季午后的污染最為嚴重[8]。O324h濃度是通過計算O3的每日每小時平均濃度的平均值，與O3max1h和O38h相比，不能很好地反映O3濃度變化對兒童哮喘的影響。

多污染物模型中，當額外納入一種或兩種污染物，O3的效應(yīng)與單污染物模型相比略有波動，但本研究的結(jié)果仍然較穩(wěn)定，與Li等[15]在廣州的研究結(jié)果一致。可能是因為在單污染物模型中，不考慮污染物之間的相互影響，只考慮一種污染物的作用，因此污染物效應(yīng)相對穩(wěn)定，但在多污染物模型中，由于污染物間的相關(guān)系數(shù)較高，不同污染物間存在共線性，可能使污染物效應(yīng)發(fā)生細微變化。此外，不同地區(qū)之間，污染物的不同來源可能導(dǎo)致組分間的相互影響，從而導(dǎo)致這種不一致性的產(chǎn)生。

本研究選取了我國西北內(nèi)陸干旱地區(qū)的城市蘭州為研究地點，采用廣義相加時間序列討論了不同度量方式的O3暴露水平及其對兒童哮喘門診就診風(fēng)險的影響，基于O3濃度的日變化特征采用多個度量方式計算O3暴露與兒童哮喘門診就診風(fēng)險的相關(guān)性，研究結(jié)果提示蘭州市開展O3污染治理及減緩與防護人群急性健康效應(yīng)的必要性，為制定科學(xué)有效的大氣質(zhì)量控制政策提供了定量研究的數(shù)據(jù)支撐。

本研究同時存在一定的局限性，研究采用的O3數(shù)據(jù)是地面監(jiān)測數(shù)據(jù)，并不能完全代表研究對象的實際O3暴露量，本研究為生態(tài)學(xué)研究，不一定能外推于其他情況。

綜上所述，夏季時蘭州市O3暴露水平的度量指標O3max1h、O38h和O324h均對兒童哮喘就診風(fēng)險的增加有顯著影響，其中男性和0～5歲兒童為敏感人群。民眾應(yīng)加強對O3污染的關(guān)注，建議政府部門合理分配衛(wèi)生資源，開展相關(guān)健康教育，減少O3暴露，降低其對居民健康的危害。