消化道惡性腫瘤是全球發(fā)病率及死亡率均較高的惡性腫瘤之一，在我國(guó)的發(fā)病率和死亡率均逐年升高。消化道惡性腫瘤主要包括胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌、食管癌、胰腺癌等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，最常見(jiàn)的胃癌、肝癌和結(jié)直腸癌的病死率分別為8.2%、8.2%和9.2%

，食管癌5年生存率為15%～25%

，其原因是消化道惡性腫瘤機(jī)制異常復(fù)雜，多種因素參與其發(fā)生與發(fā)展。長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)在惡性腫瘤發(fā)揮關(guān)鍵作用，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)又是惡性腫瘤發(fā)生不良預(yù)后的基礎(chǔ)。目前，lncRNA導(dǎo)致消化道惡性腫瘤發(fā)生EMT的研究報(bào)道較多，現(xiàn)作一概述。

1 EMT概述

EMT是指在某些生理或病理情況下，通過(guò)一系列復(fù)雜的程序轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂虚g質(zhì)細(xì)胞特性的上皮細(xì)胞的生物學(xué)過(guò)程。越來(lái)越多的證據(jù)表明，腫瘤細(xì)胞可通過(guò)EMT改變細(xì)胞間及細(xì)胞與基質(zhì)間的相互作用，并且被認(rèn)為是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟

。EMT在惡性腫瘤作為侵襲和和轉(zhuǎn)移過(guò)程的第一步，其也是一個(gè)動(dòng)態(tài)、可逆的過(guò)程。而EMT的發(fā)生是多條信號(hào)通路、細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子之間相互作用的結(jié)果，進(jìn)而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。當(dāng)EMT被激活后，可導(dǎo)致細(xì)胞的粘附力下降，侵襲和轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)，其主要表現(xiàn)為上皮細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)降低，如：E-鈣黏蛋白(E-cadherin)、α-連環(huán)蛋白(α-catenin)、β-連環(huán)蛋白(β-catenin)、細(xì)胞角蛋白等表達(dá)降低；間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)上調(diào)，如：波形蛋白(vimentin)、神經(jīng)型鈣黏蛋白及基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)等表達(dá)上調(diào)

。

2 lncRNA概述

lncRNA是一種長(zhǎng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸的非編碼RNA家族中的重要成員。研究表明，lncRNA通過(guò)染色質(zhì)修飾、轉(zhuǎn)錄激活、細(xì)胞周期調(diào)控和表觀遺傳調(diào)控等方式參與各種疾病發(fā)生發(fā)展的生物學(xué)過(guò)程

。Daskalakis等

研究也表示，lncRNA在功能上普遍參與機(jī)體的生理病理過(guò)程。隨著研究的不斷深入，已發(fā)現(xiàn)表達(dá)失調(diào)的數(shù)百種lncRNA被證實(shí)在腫瘤(包括消化道惡性腫瘤)的發(fā)生發(fā)展中起至關(guān)重要的作用，但其具體調(diào)控機(jī)制尚不完全明確。然而，lncRNA可通過(guò)多種機(jī)制、多種途徑，靶向調(diào)控EMT轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)或抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、EMT、侵襲及轉(zhuǎn)移的進(jìn)程。因此，與EMT相關(guān)lncRNA可作為消化道惡性腫瘤的診斷、治療及預(yù)后評(píng)估的重要生物標(biāo)志物及作用靶點(diǎn)。本文主要對(duì)EMT相關(guān)lncRNA在消化道惡性腫瘤中的具體調(diào)控作用和分子機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述，進(jìn)而為消化道惡性腫瘤的診療及預(yù)防上提供新的臨床思路和方向。

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理,其中計(jì)數(shù)資料用n(%)表示,采用χ2檢驗(yàn),計(jì)量資料用(±s)表示,采用t檢驗(yàn),等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn),若P<0.05,則表明患者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 EMT相關(guān)lncRNA在消化道惡性腫瘤中的表達(dá)及其可能的作用機(jī)制

胃癌是全球威脅人類健康最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一

。近年來(lái)，隨著診療手段的進(jìn)展，胃癌早期診斷率有所上升，但5年病死率仍很高，尤其對(duì)中晚期胃癌患者來(lái)說(shuō)，腫瘤的轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致胃癌患者治療效果欠佳甚至死亡的主要原因

。查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，相關(guān)胃癌的發(fā)病機(jī)制仍尚不明確。lncRNA在胃癌的發(fā)病機(jī)制的作用成為近年研究的熱點(diǎn)，其中發(fā)現(xiàn)某些表達(dá)異常的lncRNA可促進(jìn)胃癌的EMT。HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA(HOX transcript antisense RNA，HOTAIR)作為首個(gè)被證實(shí)的具有反式作用的lncRNA與胃癌EMT密切相關(guān)。Song等

的研究證明，HOXA10可通過(guò)調(diào)控TGFB2/Smad/METTL3信號(hào)軸，介導(dǎo)EMT促進(jìn)胃癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。Dong等

通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)lncRNA Hotair在胃癌組織和細(xì)胞系中表達(dá)上調(diào)，其水平升高與胃癌患者預(yù)后不良呈正相關(guān)，敲除Hotair可抑制胃癌細(xì)胞的增殖、侵襲、遷移和EMT過(guò)程，同時(shí)證實(shí)Hotair發(fā)揮作用機(jī)制與miR-217/GPC5軸有關(guān)。此外，lncRNA-H19作為第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)與腫瘤相關(guān)的lncRNA，在多種惡性腫瘤中(包括胃癌)發(fā)揮致癌或抗癌作用，因其間接調(diào)控miRNA下游靶基因的表達(dá)，進(jìn)而介導(dǎo)多種細(xì)胞增殖、侵襲、遷移和EMT

。與此同時(shí)，還有研究

表明，被轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β活化的lncRNA(lncRNA-ATB)可通過(guò)調(diào)節(jié)TGF-β競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-200家族并上調(diào)其靶基因ZEB1和ZEB2促進(jìn)EMT。

相反，部分lncRNA也可以不同的作用方式抑制HCC的EMT進(jìn)程。如一種新報(bào)道的腫瘤抑制物癌癥易感候選物2(cancer susceptibility candidate 2,CASC2)

，發(fā)現(xiàn)其在HCC中呈低表達(dá)，可通過(guò)CASC2/miR-367/FBXW7軸抑制HCC細(xì)胞的EMT進(jìn)程

。在體內(nèi)和體外的研究

表明，在各種人類癌癥中存在lincRNA-p21失調(diào)，lncRNA-p21通過(guò)Notch信號(hào)通路、JAK2/STAT3、AKT/mTOR通路等多種信號(hào)通路調(diào)控細(xì)胞周期、凋亡、細(xì)胞增殖、腫瘤發(fā)生、侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成等生物學(xué)過(guò)程。除此之外，近年來(lái)已經(jīng)報(bào)道了多種與HCC相關(guān)lncRNA，這些研究表明其均有望作為調(diào)節(jié)HCC EMT的新型治療靶點(diǎn)。

Jones和Sasser認(rèn)為,向客戶提供卓越的價(jià)值是唯一可靠的獲得持續(xù)客戶忠誠(chéng)的途徑[15]。同時(shí)企業(yè)要開(kāi)展個(gè)性化服務(wù)，也應(yīng)該準(zhǔn)確定位市場(chǎng)目標(biāo)，并且專注于特色物流服務(wù)。最近，第三方物流注重與他們建立長(zhǎng)期的合同關(guān)系客戶提供多種物流服務(wù)[16]。

CRC是世界上第三大最常見(jiàn)的男性癌癥和第二大女性癌癥，具有較高的轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率。目前在CRC研究中，越來(lái)越多的lncRNA和相關(guān)的通路也陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，通過(guò)上調(diào)或下調(diào)其在CRC中的表達(dá)，從而影響EMT、侵襲及遷移進(jìn)程。如，lncRNA-ATB是一種新型的癌癥相l(xiāng)ncRNA，lncRNA-ATB的失調(diào)已被證明可促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，其也在CRC的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，其主要的作用機(jī)制是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miRNA誘導(dǎo)EMT促進(jìn)腫瘤發(fā)生和進(jìn)展

。Liang等

的報(bào)道顯示，lncRNA RPPH1在CRC組織中顯著上調(diào)，且RPPH1過(guò)表達(dá)與晚期TNM分期和不良預(yù)后相關(guān)。RPPH1通過(guò)與3型β微管蛋白編碼基因 class β-Ⅲ tubulin,TUBB3)相互作用，誘導(dǎo)CRC細(xì)胞EMT。Yu等

研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA SLCO4A1-AS1在CRC組織中顯著上調(diào)，其過(guò)表達(dá)與和腫瘤不良預(yù)后密切相關(guān)。通過(guò)敲除SLCO4A1-AS1，SLCO4A1-AS1在體外促進(jìn)CRC細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和EMT，抑制細(xì)胞凋亡，機(jī)制上SLCO4A1-AS1可激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路在CRC中起致癌作用。據(jù)報(bào)道

，lncRNA小核仁RNA宿主基因6(small nucleolar RNA host gene 6，SNHG6)在CRC樣本中顯著上調(diào)。而上調(diào)SNHG6表達(dá)可誘導(dǎo)RKO和HCT116細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，下調(diào)SNHG6表達(dá)時(shí)UPF1上調(diào)，ZEB1下調(diào)，分別調(diào)節(jié)TGF-β/Smad通路和誘導(dǎo)EMT，抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

HCC由于高復(fù)發(fā)率、高轉(zhuǎn)移率、總體存活率低等特點(diǎn)，是世界上致死性最高的惡性腫瘤之一。與胃癌一致，某些特異性的lncRNA通過(guò)多種途徑參與HCC細(xì)胞EMT的調(diào)控，進(jìn)而影響HCC的發(fā)生發(fā)展。其中部分lncRNA可通過(guò)多種途徑促進(jìn)HCC的EMT。例如，Xu等

通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在多種腫瘤中表達(dá)上調(diào)的lncRNA結(jié)腸癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(colon cancer associated transcript 2,CCAT2)可以調(diào)節(jié)波形蛋白、E-鈣黏蛋白和轉(zhuǎn)錄因子Snail2的表達(dá)促進(jìn)HCC的EMT。因此，這也提示CCAT2的高表達(dá)可能作為HCC患者的預(yù)后預(yù)測(cè)因子和治療靶點(diǎn)。研究

顯示一種缺氧反應(yīng)型的lncRNA重編程調(diào)節(jié)因子(regulator of reprogramming,ROR)在HCC中表達(dá)上調(diào)，并顯著誘導(dǎo)HCC細(xì)胞EMT。Li等

進(jìn)一步證實(shí)ROR促進(jìn)HCC EMT可通過(guò)缺氧/miR-145/ZEB2信號(hào)軸的調(diào)控。與胃癌的EMT相同，lncRNA-ATB也通過(guò)TGF-β誘導(dǎo)后在HCC中上調(diào)lncRNA的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)HCC EMT進(jìn)程

。此外，Xue等

研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA loc339803可能在HCC中致癌，與臨床預(yù)后差相關(guān)，并進(jìn)一步證實(shí)lncRNA loc339803可能通過(guò)調(diào)控miR-30a-5p/SNAIL1軸來(lái)促進(jìn)HCC細(xì)胞的侵襲和遷移。

相反，另有研究

表明，linc00261可以通過(guò)降低Slug蛋白的穩(wěn)定性下調(diào)Slug表達(dá)，還可增強(qiáng)糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β，GSK3β)和Slug之間的相互作用促進(jìn)Slug的降解，進(jìn)而抑制EMT進(jìn)展。這也提示可通過(guò)上調(diào)linc00261的表達(dá)來(lái)抑制胃癌轉(zhuǎn)移，改善高侵襲性胃癌患者的預(yù)后。此外，Chen等

的研究表明，lncRNA HCP5在胃癌組織和細(xì)胞中過(guò)表達(dá)，沉默HCP5可抑制胃癌細(xì)胞活力和EMT相關(guān)標(biāo)志物，同時(shí)miR-27b-3p抑制劑可部分逆轉(zhuǎn)這一作用。最近發(fā)現(xiàn)linc00152

、SPRY4內(nèi)含子轉(zhuǎn)錄本(SPRY4-IT1)

、鋅指結(jié)構(gòu)反義轉(zhuǎn)錄本1(ZFAS1)

等也可以通過(guò)各種途徑調(diào)控胃癌的EMT，從而不同程度影響胃癌的進(jìn)程。

文獻(xiàn)閱讀不僅僅是讀懂一篇文章，而是一個(gè)系統(tǒng)全面的再學(xué)習(xí)的過(guò)程。讀懂文獻(xiàn)首先要充分理解教材，這就需要學(xué)生注重消化、理解所學(xué)的知識(shí)；閱讀過(guò)程則是查找資料、自主學(xué)習(xí)的過(guò)程；而最后文獻(xiàn)的講解則需要學(xué)生有較好的表達(dá)能力。文獻(xiàn)閱讀是以學(xué)生為中心，以能力培養(yǎng)為目標(biāo)的一種教學(xué)手段，可以較好地克服“灌輸式教學(xué)”的弊病，提升學(xué)生的綜合素質(zhì)。

5.1 醫(yī)用低蛋白主食簡(jiǎn)介 蛋白米是近20年的新型醫(yī)用膳食，以普通米為生產(chǎn)原料，通過(guò)蛋白酶解技術(shù)析出蛋白質(zhì)，留下大米的其他原有成分。日本最早研發(fā)并生產(chǎn)低蛋白大米，有5種不同低蛋白比例的產(chǎn)品供CKD患者選擇(低蛋白米分別占1/3、1/6、1/10、1/20以及1/25)，低鉀低磷(分別約為普通米的5%、40%)，提供的能量與普通米大致相同[8]。我國(guó)已有多家公司生產(chǎn)低蛋白米，還有方便單人食用的盒飯米(只要微波加熱就可食用)、低蛋白面粉、餃子粉、面條等，以滿足CKD患者的需要。

近年研究

表明，lncRNA通過(guò)與miRNAs和蛋白編碼mRNA協(xié)調(diào)參與CRC進(jìn)程。這種由lncRNA/miRNA/mRNA相互作用形成的競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA(ceRNA)網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)在CRC的廣泛生物學(xué)過(guò)程中被發(fā)現(xiàn)，包括肝轉(zhuǎn)移、EMT、炎癥形成和化療/放療抵抗。Chen等

通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，lncRNA UICLM通過(guò)作為miRNA-215的ceRNA調(diào)節(jié)ZEB2的表達(dá)，促進(jìn)CRC肝轉(zhuǎn)移。據(jù)報(bào)道，H19被認(rèn)為是CRC中EMT的一種新的調(diào)節(jié)因子，H19可能作為一種ceRNA促進(jìn)EMT的發(fā)生

。Yang等

研究發(fā)現(xiàn)，H19通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性介導(dǎo)miR-138抑制癌蛋白HMGA1，促進(jìn)CRC細(xì)胞的遷移和侵襲，進(jìn)而促進(jìn)CRC腫瘤的生長(zhǎng)和肝轉(zhuǎn)移。Duan等

研究證實(shí)，lncRNA AC010789.1可通過(guò)靶向調(diào)節(jié)miRNA-320-3p/ZEB1軸和Wnt/β-Catenin信號(hào)通路，進(jìn)而抑制CRC發(fā)生發(fā)展。

胰腺癌是一種高死亡率的消化道惡性腫瘤，目前仍缺乏早期診斷的生物標(biāo)志物和有效的治療方法。大量研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA作為癌基因在促進(jìn)胰腺癌EMT中起到重要作用。例如，Deng等

通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究表明，lncRNA-BX111887(BX111)可通過(guò)調(diào)節(jié)ZEB1轉(zhuǎn)錄及其下游蛋白E-cadherin和MMP2的表達(dá)，參與缺氧誘導(dǎo)的胰腺細(xì)胞EMT，進(jìn)而證實(shí)BX111耗竭能有效抑制體內(nèi)異種移植瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。Shen等

研究顯示，在轉(zhuǎn)移性胰腺癌組織中，lncRNA XIST經(jīng)常上調(diào)，而miR-429通常下調(diào)，通過(guò)敲除XIST會(huì)抑制細(xì)胞的遷移、侵襲和EMT能力。并確定了XIST/miR-429/ZEB1在胰腺癌細(xì)胞遷移、侵襲和EMT中的關(guān)鍵軸，這可能有助于開(kāi)發(fā)新的胰腺癌治療策略。近期研究

表明，lncRNA NORAD是一種新型的內(nèi)源性競(jìng)爭(zhēng)RNA，其可能作為ceRNA，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)hsa-miR-125a-3p調(diào)控GTP小結(jié)合蛋白R(shí)hoA的表達(dá)，促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)的EMT和胰腺癌的轉(zhuǎn)移。此外，Zhou等

證明了linc00462是miR-665的靶點(diǎn)。過(guò)表達(dá)linc00462增強(qiáng)了胰腺癌細(xì)胞中TGFBR1和TGFBR2的表達(dá)水平，從而激活SMAD2/3通路。同時(shí)闡明了linc00462通過(guò)miR-665/TGFBR1-TGFBR2/SMAD2/3通路促進(jìn)胰腺癌侵襲性的機(jī)制。越來(lái)越多的數(shù)據(jù)表明

，lncRNA小泛素樣修飾蛋白1(small ubiquitin like modifier,SUMO1)偽基因3(SUMO1P3)表達(dá)的增加與胰腺癌患者的腫瘤進(jìn)展和較差的生存期顯著相關(guān)。此外，下調(diào)SUMO1P3抑制EMT。因此，這也就提示SUMO1P3可能是胰腺癌診斷和治療的一個(gè)新的生物學(xué)靶點(diǎn)。

此外，還有許多l(xiāng)ncRNA被報(bào)道在促進(jìn)胰腺癌EMT、侵襲和遷移的發(fā)展中起至關(guān)重要的作用。例如lncRNA-TUG1

、lncRNA PSMB8-AS1

、lncRNA PVT1

等均可能加速胰腺癌EMT進(jìn)程。與此相反，Hu等

研究顯示，XLOC_000647是一種新型的lncRNA抑癌基因，同時(shí)也是NLRP3重要的調(diào)節(jié)因子，可以抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲和EMT。Lou等

AFAP1-AS1在胰腺癌中的表達(dá)與生存和預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。并通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)冬氨酸與siAFAP1-AS1聯(lián)合使用可以抑制裸鼠胰腺細(xì)胞致瘤性和EMT。此外，Liu等

研究顯示，lncRNA GAS5作為miR-221的競(jìng)爭(zhēng)內(nèi)源性RNA發(fā)揮作用，并通過(guò)調(diào)節(jié)miR-221/SOCS3通路介導(dǎo)EMT和腫瘤干細(xì)胞自我更新，抑制胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和吉西他濱耐藥。另外，報(bào)道顯示內(nèi)源性的MEG8 lncRNA在表觀遺傳性EMT誘導(dǎo)過(guò)程中發(fā)揮了重要作用

。綜上所述，這進(jìn)一步增加了我們對(duì)lncRNAs介導(dǎo)的胰腺癌進(jìn)展調(diào)控機(jī)制的理解。

4 總結(jié)

腫瘤的發(fā)生發(fā)展是多階段的演變過(guò)程，主要是由于多種促癌或抑癌基因、DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子、細(xì)胞黏附因子、生長(zhǎng)因子/受體系統(tǒng)等的基因突變及表觀遺傳修飾異常造成。而lncRNA的異常表達(dá)引起的胃癌、肝癌、胰腺癌、食管癌及結(jié)直腸癌發(fā)生EMT、侵襲及轉(zhuǎn)移，是影響消化道惡性腫瘤不良預(yù)后的重要分子機(jī)制。因此，通過(guò)有效調(diào)控lncRNA的異常表達(dá)，可抑制消化道惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。同時(shí)，針對(duì)這些關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行的深入研究，將有助于惡性腫瘤的診斷、治療以及新分子靶向藥物的研發(fā)。

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