非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)廣泛應(yīng)用于各種疾病，如心血管疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等。阿司匹林作為一種常見NSAIDs，能同時(shí)抑制胃黏膜環(huán)氧化酶-1(cyclooxygenase-1, COX-1)及環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)的合成

。COX-1合成降低可導(dǎo)致胃黏膜表面黏液和堿性鹽類化合物的合成和分泌減少，COX-2合成降低則使胃黏膜再生血管減少，潰瘍愈合減慢。除此之外，阿司匹林還能在與胃黏膜直接接觸過程中溶解成酸性物質(zhì)對(duì)胃黏膜產(chǎn)生直接損傷。因此，隨著NSAIDs例如阿司匹林的廣泛應(yīng)用，與之相關(guān)的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率越來(lái)越高，最常見的并發(fā)癥包括消化道黏膜糜爛、潰瘍，消化道出血、穿孔等，而嚴(yán)重的上消化道出血可導(dǎo)致患者死亡

。

目前認(rèn)為，既往有消化性潰瘍病史、高齡、聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素、其他NSAIDs、抗凝藥物、五羥色胺再攝取抑制劑等均為NSAIDs相關(guān)性胃腸道損傷的危險(xiǎn)因素

。然而有研究表明，超過60%的NSAIDs相關(guān)性潰瘍出血患者并不存在這類危險(xiǎn)因素

。由于NSAIDs相關(guān)胃黏膜損傷出血較隱匿，出血前常無(wú)明顯癥狀，目前采取的主要措施是定期行大便潛血試驗(yàn)及血常規(guī)檢查，必要時(shí)進(jìn)行內(nèi)鏡下檢查。但這些監(jiān)測(cè)手段均無(wú)法早期、及時(shí)、有效地發(fā)現(xiàn)消化道損傷。因此，尋找敏感而特異的預(yù)測(cè)早期NSAIDs相關(guān)胃腸道損傷事件發(fā)生的生物標(biāo)志物，對(duì)降低患者出血發(fā)生率和死亡率具有重大意義。本文從遺傳易感性、血清學(xué)指標(biāo)等方面對(duì)NSAIDs相關(guān)胃腸道損傷的預(yù)測(cè)因子進(jìn)行總結(jié)。

晚餐之后，我們坐在草地邊的沙發(fā)上。仆人們已在不知不覺間退去。夜光如幕，罩在房子周圍，天地間顯得極空闊。只有我們兩個(gè)人——我忽然發(fā)覺，她已不知什么時(shí)候倒在我的懷里。

3)數(shù)據(jù)庫(kù)的建立對(duì)于植物研究中數(shù)據(jù)的可持續(xù)使用和挖掘至關(guān)重要。與其他平臺(tái)相比，NMR生成的數(shù)據(jù)在其重現(xiàn)性方面更加可靠。每當(dāng)測(cè)量出一個(gè)植物的NMR圖譜數(shù)據(jù)時(shí)，就可以加入數(shù)據(jù)庫(kù)，與之前獲得的相同植物的數(shù)據(jù)用于進(jìn)一步的數(shù)據(jù)挖掘，但前提需要相同的萃取過程，定義和標(biāo)準(zhǔn)化樣品分析的所有步驟，以避免化合物的共振變化。

1 遺傳易感性

一些基因的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)和NSAIDs(如阿司匹林)誘導(dǎo)的胃腸道損傷之間存在關(guān)聯(lián)，包括COX-1、白介素-1(interleukin-1，IL-1)、細(xì)胞色素P450 2C9(Cytochrome P450 2C9， CYP2C9)、溶質(zhì)載體有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1B1(the solute carrier organic anion transporter 1B1，SLCO1B1)等基因的SNPs。然而，這些基因存在種族多樣性，因此，SNPs與特定疾病相關(guān)的意義在種族間也有所不同。

VKORC1是香豆素衍生物抗凝治療的分子靶點(diǎn)

。Groza等

發(fā)現(xiàn)，攜帶VKORC1-1639G>AAA基因型的患者服用NSAIDs后發(fā)生上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)是不攜帶該基因患者的2倍。

宋斌等

研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期服用阿司匹林的冠心病患者，其胃黏膜出現(xiàn)中、重度損傷的例數(shù)顯著多于未長(zhǎng)期服用阿司匹林的冠心病患者，且血清PGⅡ和胃泌素17水平明顯升高，但血清PGⅠ值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且隨著胃黏膜損傷程度的增加，PGⅠ、PGⅡ和胃泌素17也增加。這表明可以通過檢測(cè)患者血清中PGⅠ、PGⅡ和胃泌素17水平來(lái)評(píng)估長(zhǎng)期服用小劑量阿司匹林對(duì)冠心病患者的上消化道損傷程度。而雷洪軍

研究發(fā)現(xiàn)，PGⅡ、胃泌素17不是阿司匹林所致胃黏膜損傷的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子。因此，仍需進(jìn)一步的研究明確血清PG、胃泌素17與阿司匹林所致胃黏膜損傷之間的關(guān)聯(lián)。

血管緊張素Ⅱ AT-1受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ AT-1 receptor blocker，ARB)通過部分抑制交感腎上腺素的釋放和血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的血管收縮來(lái)保護(hù)胃血流量。而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)和ARB從循環(huán)血液轉(zhuǎn)運(yùn)到肝細(xì)胞需要攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1，該多肽由SLCO1B1基因編碼

。Duan等

研究表明，SLCO1B1*1b/*1b二倍型與中國(guó)老年男性患者服用阿司匹林并同時(shí)服用ACEI或ARB后發(fā)生胃黏膜糜爛風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。這可能是由于SLCO1B1*1b/*1b二倍型個(gè)體血液中ACEI和ARB濃度降低，削弱了其對(duì)胃黏膜的保護(hù)作用。但Shiotani等

發(fā)現(xiàn)，SLCO1B1*1b單倍型與日本人群服用阿司匹林后發(fā)生消化性潰瘍顯著相關(guān)。這表明SLCO1B1不同基因型在不同人群中預(yù)測(cè)阿司匹林致胃腸道損傷存在差異。

藥物代謝的個(gè)體間差異是藥物不良反應(yīng)的主要原因。在許多情況下，這種變異與藥物代謝酶編碼基因的多態(tài)性有關(guān)。攜帶滅活酶突變的個(gè)體表現(xiàn)出藥物代謝受損，因此，在標(biāo)準(zhǔn)劑量治療時(shí)，滅活酶突變攜帶者的血漿藥物濃度較高，清除率較低。CYP2C9是細(xì)胞色素P450亞家族之一，負(fù)責(zé)大部分NSAIDs 的代謝，編碼CYP2C9的基因多態(tài)性較高，目前已發(fā)現(xiàn)60多個(gè)SNPs，兩種常見的等位基因，CYP2C9*2和CYP2C9*3與CYP2C9酶活性的減弱密切相關(guān)，使得部分NSAIDs 代謝降低，血藥濃度增高

。Martinez等

發(fā)現(xiàn)，CYP2C9*2和CYP2C9*3基因型患者服用NSAIDs后發(fā)生急性胃腸出血的可能性更大，但該發(fā)現(xiàn)來(lái)自于白種人。Ma等

研究表明，CYP2C9*2和CYP2C9*3基因型的中國(guó)人群服用NSAIDs后發(fā)生內(nèi)鏡下胃黏膜損傷的風(fēng)險(xiǎn)并未增加。上述發(fā)現(xiàn)可以用CYP2C9多態(tài)性的民族地域分布差異來(lái)解釋，歐洲和北美地區(qū)的白種人CYP2C9*2和CYP2C9*3等位基因的出現(xiàn)頻率較高(分別為12.6%和7.1%)，而中國(guó)人群CYP2C9*2和CYP2C9*3的等位基因頻率分別不超過0.1%和3.4%

。在Ma等

的研究中，由于含有CYP2C9*2和CYP2C9*3基因的患者數(shù)量不足，使其研究結(jié)果具有很大局限性。最新的一項(xiàng)薈萃分析顯示

，NSAIDs引起的胃腸道不良事件與CYP2C9基因型之間有明顯的相關(guān)性，并且在胃腸道出血患者中相關(guān)性更強(qiáng)。同時(shí)CYP2C9*3對(duì)不良事件的發(fā)生具有高度的預(yù)測(cè)作用，而CYP2C9*2的預(yù)測(cè)作用較小。

據(jù)美媒報(bào)道，當(dāng)?shù)貢r(shí)間11月23日，美國(guó)迎來(lái)一年一度的“黑色星期五”購(gòu)物狂歡季。全球股票市值第三的美國(guó)電商巨無(wú)霸亞馬遜，今年的銷售情況達(dá)到“創(chuàng)紀(jì)錄水平”，僅用了9個(gè)小時(shí)，就在商品銷售數(shù)量上超過去年。不過，《福布斯》商業(yè)雜志網(wǎng)站23日在報(bào)道中卻兜頭澆下一盆冷水：“和中國(guó)‘單身節(jié)’相比，‘黑五’只是一個(gè)零頭”。

Wu等

發(fā)現(xiàn)，中國(guó)人群血小板膜糖蛋白基因rs2243086GG和COX-1基因rs1330344AA可能是服用阿司匹林患者發(fā)生消化道出血的危險(xiǎn)因素，且服用阿司匹林發(fā)生消化道出血組患者的血栓素A2受體基因rs2238631TT及血小板膜糖蛋白基因rs2243100TT比健康組更常見。上述基因可能有助于識(shí)別服用阿司匹林發(fā)生消化道出血的高危人群。而在西班牙人群中

，參與血小板活化和炎癥反應(yīng)的7個(gè)SNPs(rs1387180A>G、rs2238631T>C、rs1799964T>C、rs5050T>C/T>G、rs689466T>C、rs1799983T>A/T>G、rs7756935C>A)，可使服用阿司匹林患者發(fā)生消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍以上。該研究與Wu等

報(bào)道的rs2238631是阿司匹林使用者發(fā)生上消化道出血的危險(xiǎn)因素一致。

2 血清學(xué)指標(biāo)

胃酸被認(rèn)為是上消化道黏膜損傷的主要侵襲因子，阿司匹林誘導(dǎo)的胃黏膜損傷也是如此。阿司匹林誘導(dǎo)的胃黏膜損傷程度與個(gè)體胃酸分泌水平直接相關(guān)。與低胃酸分泌患者相比，高胃酸分泌患者發(fā)生阿司匹林相關(guān)性胃黏膜損傷的風(fēng)險(xiǎn)提高到10倍以上。因此，評(píng)估胃酸分泌可能是預(yù)測(cè)阿司匹林誘導(dǎo)上消化道并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)有意義的方法。血清PGⅠ水平和/或PG Ⅰ/Ⅱ比值反映了胃的功能狀態(tài)，表明血清PG值與胃酸分泌水平顯著相關(guān)

。Iijima等

發(fā)現(xiàn)，血清

抗體陽(yáng)性和PG Ⅰ/Ⅱ≥3.3的患者發(fā)生由阿司匹林引起的胃病的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，通過簡(jiǎn)單的血清檢測(cè)

抗體與血清PG水平，可以為阿司匹林誘導(dǎo)的胃黏膜損傷提供一種新的生物標(biāo)志物。利用這些建立的PG截?cái)嘀悼梢猿晒ψR(shí)別出15%的長(zhǎng)期服用阿司匹林患者，他們極有可能發(fā)生阿司匹林相關(guān)的胃黏膜損傷。該研究還發(fā)現(xiàn)，在

抗體陽(yáng)性患者中，高胃酸分泌是阿司匹林相關(guān)胃病的一個(gè)明顯的高危險(xiǎn)因素，而在

抗體陰性患者中未觀察到這種相關(guān)性。因此，預(yù)測(cè)

抗體陰性患者發(fā)生阿司匹林引起的胃病的風(fēng)險(xiǎn)仍具有挑戰(zhàn)性。另一項(xiàng)研究

納入60例服用小劑量阿司匹林1個(gè)月以上的患者，發(fā)現(xiàn)重度胃十二指腸損傷患者

感染率和血清PGⅠ水平明顯高于輕度胃十二指腸損傷患者，提示血清PGⅠ和

感染可用于識(shí)別阿司匹林誘導(dǎo)胃十二指腸損傷的潛在高?；颊摺?/p>

韓國(guó)的一項(xiàng)研究

表明，IL-1-581C/T和IL-1-1061C/T基因可能與韓國(guó)人群服用低劑量阿司匹林誘導(dǎo)的消化性潰瘍有關(guān)，其中IL-1-1061C/T基因型人群服用低劑量阿司匹林后發(fā)生消化性潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)比普通人群增加4～6倍。IL-1的生物學(xué)作用是增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，它能誘導(dǎo)其他促炎細(xì)胞因子IL-2、IL-6、IL-12、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)的表達(dá)。而在日本人群中

，IL-17A基因rs2275913與服用阿司匹林發(fā)生消化性潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，該基因還與胃黏膜萎縮的嚴(yán)重程度相關(guān)。IL-17家族成員屬于不同類型的細(xì)胞因子，通過誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子和中性粒細(xì)胞動(dòng)員細(xì)胞因子的釋放來(lái)協(xié)調(diào)局部組織炎癥。IL-17A能通過激活細(xì)胞核因子通路參與幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，

)誘導(dǎo)的胃炎，還能刺激胃單核細(xì)胞和上皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-8，提示IL-17A在

誘導(dǎo)的炎癥中發(fā)揮重要作用

。

3 miR-21

微小RNA(microRNAs，miRNAs)是一類長(zhǎng)度在19～25個(gè)核苷酸的內(nèi)源性非編碼RNA，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)目的基因表達(dá)。由于miRNAs在外周循環(huán)和組織中可穩(wěn)定存在，獲取途徑較為方便，可通過實(shí)時(shí)定量PCR或miRNAs芯片快速定量，其表達(dá)譜在疾病狀態(tài)下出現(xiàn)異常改變，因而將miRNAs作為生物標(biāo)志物具有廣闊的應(yīng)用前景

。洪玉珊

研究發(fā)現(xiàn)，NSAIDs相關(guān)胃病患者病變胃黏膜組織miR-21、細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)因子蛋白具有較高水平表達(dá)。miR-21的上調(diào)表達(dá)可能激活細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)因子通路，導(dǎo)致IL-8、IL-6及TNF-α等大量細(xì)胞因子的釋放，出現(xiàn)組織炎癥改變，從而導(dǎo)致NSAIDs相關(guān)性胃病的發(fā)生與發(fā)展。因此，miR-21可能作為預(yù)測(cè)NSAIDs引起胃黏膜損傷的潛在生物標(biāo)志物。

4 總結(jié)

攜帶特定基因的人群，其發(fā)生NSAIDs相關(guān)胃腸道損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加。當(dāng)基因存在民族差異和地域分布差異時(shí)，我們面對(duì)具體人群要選用合適的基因預(yù)測(cè)其發(fā)生NSAIDs相關(guān)胃腸道損傷的風(fēng)險(xiǎn)，其中血小板膜糖蛋白基因rs2243086 GG、COX-1基因rs1330344 AA及SLCO1B1*1b/*1b二倍型等可能作為中國(guó)人群服用阿司匹林發(fā)生胃腸道損傷風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子。對(duì)胃黏膜組織miR-21和血清學(xué)指標(biāo)如

抗體、PGⅠ、PGⅡ、胃泌素17等的研究，可以為臨床預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)服用NSAIDs患者的胃腸道狀況提供新的手段。

淚水順著面頰流下，老人閉上了眼睛。林志回過頭來(lái)，水仙芝正望著他。就在目光交接的一剎那，她低下了頭。告別老師，林志默默無(wú)語(yǔ)，獨(dú)自走向大堤。一切都是亂的，他想理出一個(gè)頭緒來(lái)。

隨著NSAIDs藥物如阿司匹林在心腦血管疾病中的廣泛應(yīng)用，服用這類藥物的人群巨大，如果能通過客觀指標(biāo)識(shí)別高危人群，并給予針對(duì)性的治療，將有效減少NSAIDs相關(guān)胃腸黏膜損傷的發(fā)生。因此，未來(lái)需更多的研究來(lái)發(fā)現(xiàn)更客觀、更簡(jiǎn)易的預(yù)測(cè)因子。

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