陳茂剛，王紹勇

(1臨沂市第三人民醫(yī)院，山東 臨沂 276300；2山東大學(xué)第二醫(yī)院，山東 濟南 250033)

膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤起源于膀胱肌纖維間的嗜鉻副交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，為少見腫瘤，其約占膀胱腫瘤的0.06%，占全部副神經(jīng)節(jié)瘤的比例低于1%[1]。其常見癥狀呈多樣性：尿頻、高血壓、血尿、心悸等[2]?，F(xiàn)結(jié)合本院收治的2例典型病例及文獻總結(jié)如下。

1 臨床資料

患者1，女，51歲，因“間斷性肉眼血尿10 d”于2013-10-07來本院就診。既往高血壓病史3年，口服“尼福達、拜新同”控壓，效果可，自訴排尿時偶有心慌、頭暈表現(xiàn)，泌尿系B超及強化CT均示膀胱左側(cè)壁占位(見封二圖1)。膀胱鏡檢查示：膀胱左側(cè)壁可見一大小約4 cm×5 cm腫物，蒂短，表面白色壞死組織。腎上腺CT未見明顯異常，腎上腺髓質(zhì)全身顯像未見異常。實驗室檢查示：尿常規(guī)WBC(++++)，外周血去甲腎上腺素4781.32 pg/mL，多巴胺346.5 pg/mL。因患者血壓及血糖均較高，入院后給予患者降糖、控制血壓、擴血管、補充血容量處理，積極術(shù)前準(zhǔn)備，排除手術(shù)禁忌后于2013-10-21行膀胱部分切除術(shù)，術(shù)中未見明顯血壓波動。術(shù)后病理示：可見密集排列的多邊形和梭形腫瘤細(xì)胞被纖維間質(zhì)分隔成小巢，腫瘤浸潤到肌層，直至膀胱外膜，但黏膜層清晰(見封二圖2)；結(jié)合左髂外動脈旁淋巴結(jié)查見轉(zhuǎn)移癌，符合惡性副神經(jīng)節(jié)瘤表現(xiàn)。免疫組化顯示CD56(+)，CgA(+)，S-100(+)，Syn(+)，CK20(-)，CK516(-)，CK7(-)，Ki67陽性腫瘤約占10%(見封二圖3)。根據(jù)2010年美國癌癥聯(lián)合委員會的膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，符合T3bN2M1?？紤]患者為惡性副神經(jīng)節(jié)瘤，術(shù)后給予患者三維適形放射治療，術(shù)后2周復(fù)查激素指標(biāo)示：外周血去甲腎上腺素500.36 pg/mL，多巴胺832.65 pg/mL，尿液VMA 9.32 mg/d。

患者2，女，68歲，因“尿頻、尿急4年余，查體發(fā)現(xiàn)膀胱占位3 d”于2014-12-12入院。既往有高血壓病史2年，間斷口服降壓藥物，血壓控制可；冠心病10年，口服“阿司匹林、曲美他嗪”治療。膀胱鏡檢查示：腫物位于膀胱右側(cè)輸尿管口上方1 cm，表面光滑，廣基，腫物周圍膀胱粘膜正常(見封二圖4)，因膀胱鏡觀察腫瘤形態(tài)初步考慮良性病變，未行膀胱CT檢查。尿常規(guī)：隱血(+++)，紅細(xì)胞60.00 μL/L；腎上腺CT未見明顯異常。外周血兒茶酚胺水平未查。給予控制血壓，停服阿司匹林后于2014-12-15行膀胱部分切除術(shù)，術(shù)中未見明顯血壓波動。術(shù)后病理示：腫瘤細(xì)胞呈巢團狀分布，巢團之間可見纖維結(jié)締組織分隔，胞漿呈明顯的嗜堿性，類似腎上腺髓質(zhì)，組織表面可見尿路上皮，腫瘤位于膀胱壁肌層(見封二圖5)。免疫組化示：CD56(+)，CgA(+)，S-100(±)，Syn(+)，CK18(±)，CK20(-)，CK(-)，CK7(-)，Ki67散在個別細(xì)胞陽性。術(shù)后2周行激素檢查示：外周血去甲腎上腺素 478.31 pg/mL，尿液VMA 8.76 mg/d，術(shù)后隨訪1年半，未見腫物復(fù)發(fā)。

2 討論

副神經(jīng)節(jié)瘤來源于神經(jīng)嵴，起源于外胚母細(xì)胞，屬APUD系列，最常見于腎及腎上腺周圍、腹主動脈兩旁、輸尿管末端膀胱壁、頸動脈球等處，女性多于男性。膀胱內(nèi)副神經(jīng)節(jié)瘤多由腎上腺以外的嗜鉻細(xì)胞瘤或副神經(jīng)節(jié)發(fā)生發(fā)展而來，臨床并不常見。膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤具有獨特的發(fā)展方式，小巢的副神經(jīng)節(jié)組織可能沿著主動脈軸生長，一直延續(xù)到骨盆區(qū)域，最后遷移到膀胱壁發(fā)展為膀胱內(nèi)副神經(jīng)節(jié)瘤，其通常局限于膀胱頂部及三角區(qū)，平均發(fā)病年齡較低，其中高發(fā)年齡段位于青春期和30歲左右(17%患者小于15歲)，和腎上腺副神經(jīng)節(jié)瘤在女性發(fā)病率較高相比，膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤沒有明顯的性別差異。膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤的典型癥狀是排尿過程中或排尿終末出現(xiàn)頭痛、頭暈、心悸、胸悶、出汗及血壓升高，排尿后能逐漸緩解，但這種發(fā)作性血壓升高往往持續(xù)時間很短，例如患者1自訴排尿時偶有心慌、頭暈表現(xiàn)，持續(xù)時間大約1 min，這是由于膀胱壁伸張與收縮刺激腫瘤分泌兒茶酚胺所致。這些癥狀也可能在排便、性活動、射精或進行膀胱鏡檢查時觸發(fā)。大約55%～60%的膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤患者存在無痛性血尿的表現(xiàn)，但大部分為微觀性質(zhì)的，肉眼無法辨識。本組患者1為肉眼血尿，癥狀較重，患者2為鏡下血尿，排尿時不易察覺，但二者均存在血尿情況，這對于結(jié)合其他癥狀診斷膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤具有重要意義。

膀胱腫瘤的檢查通常選用最直觀的膀胱鏡，但其意義有限，除非有必要的藥物和儀器，才可行膀胱鏡檢查和膀胱沖洗，因其可引起極大的血壓變化，甚至危及生命。膀胱鏡下活檢是不推薦的，因為其陽性率較低、存在出血的風(fēng)險和可能誘發(fā)高血壓危象[3]。隨著技術(shù)的發(fā)展，一種新的檢測方法131I-MIBG(碘芐基胍)應(yīng)用于診斷膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤，因其有較高的敏感性和特異性。當(dāng)懷疑為膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤且激素檢查處于正常值范圍內(nèi)時，應(yīng)行131I-MIBG檢查。血、尿兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物VMA可用于膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤的定性診斷。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者均存在尿液VMA>9.0 mg/24h或尿液腎上腺素>80 μg/24h及血漿腎上腺素>20 μg/24h[4]。術(shù)前定性定量分析與定位診斷需結(jié)合在一起才能在診斷膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤過程中做到盡可能的減少誤診及漏診率。

最近的數(shù)據(jù)顯示，大約25%～30%的膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤患者存在家族遺傳性[5-6]，在NF1、ret、VHL、SHDB、SDHL和SDHD上的基因突變與膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤有關(guān)。為此，建議兩位患者直系家屬均應(yīng)行篩除檢查。患者1直系家屬中經(jīng)膀胱鏡及激素篩查，發(fā)現(xiàn)其父患有膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤，給予手術(shù)處理，術(shù)后病理證實為惡性膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤；患者2直系家屬中未見膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤的發(fā)生。

膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤的治療以手術(shù)切除腫瘤為主，最常見的為膀胱部分切除術(shù)(68.9%)，對于局部晚期患者的其他治療方式包括經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(19.8%)和根治性膀胱切除術(shù)(11.3%)[2]。由于血、尿兒茶酚胺水平的慢性持續(xù)性升高，使血管容積明顯減少，所以術(shù)前須行擴容處理，否則術(shù)中或術(shù)后會導(dǎo)致低血壓乃至休克的發(fā)生。通常使用α-受體阻滯劑-酚芐明，同時可聯(lián)合應(yīng)用β-受體阻滯劑，后者可抵消前者引起的心動過速反應(yīng)，術(shù)中靜脈輸注酚芐明和硝普鈉可作為術(shù)中發(fā)生高血壓危象的治療方式[7]。膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤的臨床分期類似于尿路上皮癌的分類方式-TNM分期，病理T分期是影響預(yù)后的重要因素。有報道稱，患者臨床分期≥T3時腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險較大；當(dāng)患者處于T1或T2期時可將腫瘤完整切除，復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率極低。有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，良性膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤的5年生存率較高，大約在95%左右[8]。

術(shù)后的隨訪及檢測至關(guān)重要。術(shù)后24 h兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物要檢測2周，如果水平是正常的，則切除的膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤被認(rèn)為是完整的[9]。患者1術(shù)后2周激素檢查指標(biāo)均正常，術(shù)后每3個月復(fù)查一次膀胱鏡，隨訪2年，未見明顯異常，囑患者隨訪時間延長至每半年1次；患者2術(shù)后2周激素檢查指標(biāo)顯示正常，每半年復(fù)查1次膀胱鏡，隨訪1年半，未見腫瘤復(fù)發(fā)。此外，必須注意預(yù)后不良的情況，如：體積較大的腫瘤、晚期(≥T3)、多灶性腫瘤、DNA多倍體和CgA的表達。運用131I-MIBG的放療方案對于晚期惡性膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤具有很好的療效，但并不是所有的患者均可行131I-MIBG放療方案，這取決于靜脈注射藥物后腫瘤是否能吸收足夠的放射性藥物[10]。就轉(zhuǎn)移性的膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤而言，手術(shù)治療是很少有療效的，但其可通過減少并發(fā)癥(如高血壓)和腫瘤負(fù)荷來延長患者的生存期，同時輔助性治療需要參與進來。因此，要根據(jù)患者本人的狀態(tài)及臨床表現(xiàn)擬定不同的治療方案。

終身隨訪檢測晚期腫瘤的復(fù)發(fā)是必要的。應(yīng)定期規(guī)律地行膀胱鏡檢查、血漿或尿液兒茶酚胺水平和影像學(xué)檢查(CT和131I-MIBG等)。然而，檢查的頻率未有明確的規(guī)定，筆者建議對于行膀胱部分切除術(shù)的早期腫瘤患者每年復(fù)查1次，晚期腫瘤患者應(yīng)3個月復(fù)查1次，嚴(yán)格做到術(shù)后密切觀察隨訪。

綜上所述，膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤是一類罕見的膀胱腫瘤，因其癥狀及臨床表現(xiàn)無特異性，極易漏診或誤診。在診斷疾病的過程中，癥狀、實驗室檢查、病理檢查和影像學(xué)檢查的結(jié)合非常重要。定性和定位檢查必不可少，術(shù)前嚴(yán)格檢測血壓和術(shù)后嚴(yán)密隨訪是治療該病的關(guān)鍵。隨著發(fā)病機制研究的完善，對該病的診斷和治療將達到新的水平，無論是患者還是醫(yī)生，都將更加受益。