国产日韩欧美一区二区三区三州_亚洲少妇熟女av_久久久久亚洲av国产精品_波多野结衣网站一区二区_亚洲欧美色片在线91_国产亚洲精品精品国产优播av_日本一区二区三区波多野结衣 _久久国产av不卡

?

糖尿病腎病的中醫(yī)藥實驗研究進展

2022-04-07 21:30:58劉晴解進杜凱常青
關(guān)鍵詞:轉(zhuǎn)分化充質(zhì)高糖

劉晴 ,解進 ,杜凱 ,常青

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院經(jīng)開區(qū)院區(qū)腎病科,北京 100176;2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院經(jīng)開區(qū)院區(qū)脾胃肝膽科,北京 100176)

糖尿病腎病是由糖尿病引起的腎臟損傷,2007年《糖尿病及慢性腎臟病臨床實踐指南及推薦》建議用diabetickidneydisease(DKD)取代 diabeticnephropathy(DN)以引發(fā)人們對糖尿病合并慢性腎臟病的重視,并符合腎臟結(jié)構(gòu)和功能改變。糖尿病患者血糖長期控制不佳,導(dǎo)致微血管病變,因此糖尿病腎病又稱糖尿病腎小球硬化癥。糖尿病腎病的主要腎臟病理改變包括系膜擴張、腎小球基底膜增厚、腎小球硬化等。早期糖尿病腎病的特征是微量白蛋白尿,并逐步進展至大量白蛋白尿、血壓升高和腎小球濾過率降低,最終進展為腎功能衰竭。西醫(yī)主要通過嚴(yán)格控制血糖、血壓及減少蛋白尿?qū)ΠY治療,但目前尚無有效方法阻止糖尿病腎病的發(fā)展。中醫(yī)藥具有多途徑、多靶點、多重藥理作用的優(yōu)勢,中醫(yī)藥治療糖尿病腎病的實驗研究已廣泛開展。糖尿病腎病的發(fā)病機制目前尚無定論,目前研究表明與足細(xì)胞損傷、微循環(huán)障礙、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等密切相關(guān),以下將圍繞中醫(yī)藥治療糖尿病腎病實驗研究成果進行綜述。

1 足細(xì)胞保護作用

在糖尿病腎病進程中,足細(xì)胞損傷與蛋白尿密切相關(guān)。足細(xì)胞損傷的病理特征主要是指足細(xì)胞形態(tài)和功能的改變,包括足突融合、足細(xì)胞凋亡、足細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化及足細(xì)胞肥大等。這些病理性損傷受控于足細(xì)胞相關(guān)蛋白表達異常、相關(guān)信號通路激活、足細(xì)胞凋亡等。

足突融合是早期糖尿病腎病患者出現(xiàn)的足細(xì)胞損傷特征,表現(xiàn)為足突增寬、回縮、變短、融合,甚至消失[1]。足突融合可由多種因素引起,如裂隙膜結(jié)構(gòu)分子蛋白表達異常、細(xì)胞骨架蛋白表達異常、足突-基底膜黏附分子蛋白表達異常以及電荷屏障破壞等[2]。足細(xì)胞裂孔隔膜由腎病蛋白(Nephrin)、足細(xì)胞相關(guān)蛋白(Podocin)、CD2相關(guān)蛋白(CD2AP)、鈣黏附蛋白(Pcadherin)等組成,形成選擇性濾過屏障。糖尿病腎病病理狀態(tài)下足細(xì)胞相關(guān)蛋白分子表達改變,濾過屏障受損,尿蛋白增多,腎小球硬化[3]。Nephrin、Podocin分布在足細(xì)胞不同區(qū)域,參與細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo),維持足細(xì)胞形態(tài)及腎小球濾過屏障的完整,足細(xì)胞相關(guān)蛋白表達異??稍斐勺慵?xì)胞損傷,腎小球濾過屏障受損,蛋白質(zhì)漏出增多。孟加寧[4]用糖腎合劑(黃芪、葛根、川芎、丹參等)灌胃糖尿病腎病大鼠,發(fā)現(xiàn)大鼠尿蛋白排泄減少,足細(xì)胞裂孔膜蛋白Nephrin、Podocin表達上調(diào),說明糖腎合劑可通過調(diào)節(jié)Nephrin、Podocin表達維持足細(xì)胞裂孔膜結(jié)構(gòu)完整性。黃芪多糖可通過增加Nephrin和Podocin蛋白表達水平減少大鼠尿蛋白,改善腎功能[5]。

足細(xì)胞凋亡又稱足細(xì)胞的程序性死亡,是指足細(xì)胞在高糖等病理因素影響下出現(xiàn)細(xì)胞膜空泡、細(xì)胞核固縮、碎裂及細(xì)胞皺縮等特征性現(xiàn)象[6]。研究表明,CD2AP和Nephrin可以使凋亡相關(guān)蛋白B淋巴細(xì)胞瘤-2(Bcl-2)家族的促凋亡蛋白Bad磷酸化而喪失其促凋亡的作用[7]。但是,在高糖情況下,足細(xì)胞內(nèi)Nephrin、CD2AP蛋白表達下調(diào),不能干預(yù)Bad磷酸化過程,就會誘導(dǎo)足細(xì)胞凋亡[8]。研究表明齊丹方可上調(diào)足細(xì)胞裂孔隔膜蛋白CD2AP的表達,減輕糖尿病腎病大鼠足細(xì)胞損傷,保護腎組織,延緩糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展[9];清熱益氣通絡(luò)中藥能抑制足細(xì)胞上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化,上調(diào)糖尿病腎病大鼠腎組織Podocalyxin表達[10];蟾蜍可上調(diào)腎病模型大鼠CD2AP蛋白表達[11]。

足細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化是指足細(xì)胞經(jīng)過間充質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的表型轉(zhuǎn)變過程,糖尿病腎病病程中發(fā)生間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化具有關(guān)鍵性病理作用。足細(xì)胞在諸如高糖等各種有害因素的刺激下失去原有特征,足細(xì)胞標(biāo)志蛋白如Nephrin、Podocin、緊密連接蛋白(ZO-1)、鈣黏蛋白(E-eadherin)等表達減少,通過大量表達骨架蛋白(desmin)而發(fā)生表型轉(zhuǎn)化,并具備了間充質(zhì)標(biāo)記物的特征,如波形蛋白(Vimentin)、α平滑肌肌動蛋白(α-SMA)等。此時,足細(xì)胞就會發(fā)生形態(tài)變化,包括足突分叉減少、足突融合增加、與抗腎小球基底膜(GBM)的黏附能力降低、細(xì)胞極性改變以及肌動蛋白細(xì)胞骨架重排等,最終導(dǎo)致足細(xì)胞減少。在糖尿病腎病發(fā)病過程中,高血糖可以誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β、整合素連接激酶(ILK)及Wnt等信號通路活化,促使足細(xì)胞發(fā)生間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化。然而,間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化是一個可逆的過程,若在糖尿病腎病早期去除高血糖等損傷性因素就可以干預(yù)間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化[12]。黃芪甲苷可抑制高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞desmin表達,上調(diào)足細(xì)胞Nephrin表達,提示黃芪甲苷可抑制高糖誘導(dǎo)下的足細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化[13]?;⒄?、桑椹等提取物白藜蘆醇通過抗氧化作用,在體外抑制TGF-β1誘導(dǎo)的足細(xì)胞 P-cadherin、Nephrin、ZO-1 降低,下調(diào) α-SMA表達,抑制足細(xì)胞轉(zhuǎn)分化,降低蛋白尿,改善腎臟結(jié)構(gòu)和功能[14]。

中藥還可通過調(diào)控足細(xì)胞凋亡相關(guān)基因抑制足細(xì)胞凋亡。足細(xì)胞相關(guān)蛋白Nephrin和Podocin具有抗凋亡的信號傳導(dǎo)特性。研究表明阿魏酸、益腎膠囊可通過上調(diào)Nephrin和Podocin蛋白的表達,減少足細(xì)胞凋亡[15-16]。凋亡抑制基因Bcl-2和凋亡基因Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bax)、Bad在糖尿病腎病足細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用。解毒通絡(luò)保腎法(丹參、黃連、紅參、生地黃等)能夠下調(diào)Bax表達,上調(diào)Bcl-2表達,致Bax/Bcl-2比例下降,從而減少細(xì)胞凋亡執(zhí)行蛋白酶半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)的產(chǎn)生,起到抑制足細(xì)胞凋亡的作用,保護腎小球濾過屏障[17]。吳云皓等[18]研究發(fā)現(xiàn)馬錢苷能明顯降低糖基化終末產(chǎn)物引起的足細(xì)胞凋亡,減少Bax、Bcl-2、活化型 Caspase-3(cleaved Caspase-3)等凋亡相關(guān)蛋白的表達,抑制足細(xì)胞凋亡。

2 非足細(xì)胞保護作用

2.1 改善微循環(huán) 糖尿病及伴發(fā)的各種代謝紊亂如血壓升高、血脂升高等均參與了糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。高血糖狀態(tài)可提高血管性血友病因子(vWF)的水平,導(dǎo)致血小板黏附,積聚在血管損傷處造成血栓形成,同時血小板功能異常、凝血功能障礙,導(dǎo)致血液呈高凝狀態(tài),加重腎臟微血管病變以及血栓的形成[19]。糖尿病狀態(tài)下,血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮素-1分泌增多,一氧化氮合酶減少,血管收縮,血壓升高,導(dǎo)致腎小球基底膜增厚、尿蛋白增多[20]。高脂血癥狀態(tài)下游離脂肪酸沉積于腎臟,細(xì)胞外基質(zhì)增生,系膜區(qū)脂質(zhì)沉積,氧自由基產(chǎn)生增多,細(xì)胞外的多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物受損,血小板及白細(xì)胞發(fā)生黏附、聚集及遷移,導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加,參與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展[21-24]。王輝等[25]發(fā)現(xiàn)虎杖總蒽醌可明顯降低模型大鼠的全血黏度、血漿黏度,并對脂代謝異常有一定調(diào)節(jié)作用。

2.2 抑制炎癥反應(yīng)、減輕腎纖維化 糖脂代謝紊亂可導(dǎo)致一系列炎癥因子分泌增多,這些炎癥因子啟動或參與各種機制通路的轉(zhuǎn)導(dǎo),導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生[26],促使腎小管及其間質(zhì)出現(xiàn)纖維化、細(xì)胞外基質(zhì)增厚等病理改變的發(fā)生,加速糖尿病腎病的進展。劉國玲等[27]發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷可通過降低糖尿病大鼠血清腎臟炎性細(xì)胞因子的表達而減緩腎臟病變的癥狀?;輹缘28]發(fā)現(xiàn)栝樓瞿麥湯可通過下調(diào)胰島素樣生長因子(IGF)、人單核趨化蛋白-1(MCP-1)等炎癥因子的表達,延緩糖尿病腎病病程進展。宋紫臨[29]發(fā)現(xiàn)腎康注射液能夠通過改善早期糖尿病腎病db/db小鼠的腎臟炎癥水平,改善胰島素抵抗,其機制與調(diào)節(jié)應(yīng)激活化蛋白激酶(JNK)、核因子κB抑制蛋白激酶 β(IKKβ)、胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白(IRS)/磷脂酰肌醇-3-羥激酶(PI3K)等炎癥因子表達有關(guān)。

TGF-β/Smad、核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)信號通路是糖尿病腎病的重要信號通路[30],該通路可致腎臟發(fā)生炎癥,加速腎臟纖維化進程,促進足細(xì)胞凋亡。

TGF-β1是糖尿病腎病發(fā)展過程中的主要炎性因子,刺激膠原Ⅰ、Ⅱ以及纖維連結(jié)蛋白、層黏連蛋白等細(xì)胞外機制分子的合成,過度表達導(dǎo)致基底膜增厚[31];還可通過Smad依賴途徑刺激足細(xì)胞肥大以及足細(xì)胞上皮-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化改變,誘導(dǎo)足細(xì)胞凋亡,活化的TGF-β1誘導(dǎo)其下游的Smad2或Smad3磷酸化,磷酸化的Smad2或Smad3與Smad4結(jié)合而形成復(fù)合物,刺激足細(xì)胞分泌內(nèi)皮生長因子(VEGF)導(dǎo)致基底膜增厚、細(xì)胞骨架合成紊亂、足細(xì)胞肥大以及足細(xì)胞上皮-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化改變[30]。另外TGF-β1可以促進Smad7的合成而抑制NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性,誘導(dǎo)足細(xì)胞凋亡[32]。TGF-β還可通過絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途徑抑制腎臟纖維化[33],MAPK信號通路的主要家族成員p38表達于足細(xì)胞,參與足細(xì)胞凋亡與炎癥過程的調(diào)控[34]。有研究發(fā)現(xiàn),對于體外培養(yǎng)的足細(xì)胞,被TGF-β1激活的p38MAPK可使足細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵酶Caspase-3活性增加,發(fā)揮促細(xì)胞凋亡的作用[30]。王雅寧[35]用黃芪甲苷干預(yù)KKAy小鼠以及高糖誘導(dǎo)的大鼠腎細(xì)胞(NRK-52E)發(fā)現(xiàn),黃芪甲苷可降低血糖、降低血肌酐、減輕糖尿病腎病小鼠腎臟病理變化,下調(diào)TGF-β1表達,減輕腎臟纖維化;且高糖可誘導(dǎo)NRK-52E 細(xì)胞 Smad2、Smad3、p-Smad2、p-Smad3、α-SMA、TGF-β1蛋白表達增加,黃芪甲苷可以降低該指標(biāo)表達。杜義斌等[36]發(fā)現(xiàn)燈盞益腎顆粒(燈盞花、黃芪、淫羊藿、山藥、大黃等組成)可通過抑制Smad2蛋白表達,增強Smad7蛋白表達阻斷TGF-β/Smad信號通路介導(dǎo)的腎纖維化進程,改善腎功能,延緩疾病進展。孫文[37]研究表明三七總皂苷可下調(diào)TGF-β1,通過Smad非依賴途徑,即通過MAPK途徑減少p38MAPK磷酸化,抑制Caspase-3活化,減少腎臟固有細(xì)胞凋亡。

NF-κB是一種多靶向的細(xì)胞因子,參與足細(xì)胞內(nèi)的信號傳遞,調(diào)控多種基因的表達,高糖、蛋白激酶C激活劑、代謝失衡、胰島素抵抗等均可激活NF-κB,引起機體的免疫和炎癥反應(yīng),加重腎臟損傷,加速糖尿病腎病的進展。蒙向欣等[38]用加味芪黃飲干預(yù)糖尿病腎病大鼠,發(fā)現(xiàn)可降低其腎組織NF-κB的表達起到保護腎臟的作用,其高劑量作用效果與西藥氯沙坦鉀效果相當(dāng)。趙陸斌[39]研究發(fā)現(xiàn)六味地黃丸可通過抑制NF-κB的表達保護腎臟。腎纖維化是腎臟病進展的重要病理機制,細(xì)胞外基質(zhì)大量堆積導(dǎo)致腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化是其主要表現(xiàn)。體內(nèi)、體外實驗均表明高糖可以誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)成分如纖連蛋白(FN)、膠原合成明顯增加。減少腎小球系膜細(xì)胞FN的表達,有利于減少細(xì)胞外基質(zhì)的積聚,阻止或延緩腎小球硬化進程。宋錦葉等[40]研究表明黃芪當(dāng)歸合劑能持續(xù)降低蛋白尿、減少細(xì)胞外基質(zhì)成分沉積而減輕腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化病變。

2.3 抗氧化應(yīng)激 生理狀態(tài)下,機體氧化與抗氧化系統(tǒng)保持動態(tài)平衡,高糖狀態(tài)時誘導(dǎo)產(chǎn)生過多的活性氧(ROS),氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡,誘導(dǎo)細(xì)胞和組織損傷,形成氧化應(yīng)激狀態(tài)。ROS聚集可破壞腎小球基底膜,破壞腎小球濾過屏障,損傷足細(xì)胞,導(dǎo)致大量蛋白尿的發(fā)生[41]。ROS還可以通過激活多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo),引起腎臟組織發(fā)生炎癥、纖維化、凋亡等一系列反應(yīng),從而導(dǎo)致糖尿病腎病[42]。有研究表明葫蘆巴丸(葫蘆巴∶補骨脂=1∶1)干預(yù)糖尿病腎病大鼠后,其腎組織ROS含量、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)活性、p47phox蛋白表達均下降,腎臟病理狀態(tài)改善明顯[43]。金櫻子果粉干預(yù)糖尿病腎病大鼠,腎組織內(nèi)丙二醛(MDA)、ROS水平下降,并可抑制下游NF-κBp65和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)的mRNA和蛋白表達,腎功能得到改善[44]。

3 結(jié)論與展望

糖尿病腎病的發(fā)病機制尚未明確,涉及糖代謝異常、血流動力學(xué)異常、脂代謝紊亂、炎癥作用、氧化應(yīng)激等,各因素之間相互交叉影響。因此,在治療過程中要盡量考慮整體,不能只關(guān)注某一個指標(biāo)的變化。中藥復(fù)方、中藥單藥及中藥有效成分具有多靶點作用的優(yōu)勢,對本病的取效機制涉及改善糖脂代謝、調(diào)節(jié)足細(xì)胞相關(guān)蛋白、調(diào)節(jié)信號通路及凋亡因子表達、抗炎、抗氧化應(yīng)激等。然而針對不同中醫(yī)證候的方藥在取效機制中的差異性探討尚有待明確。隨著研究深入,將獲得更多的中醫(yī)藥治療本病的科學(xué)依據(jù),對指導(dǎo)臨床治療及預(yù)防工作有著重要意義。

猜你喜歡
轉(zhuǎn)分化充質(zhì)高糖
miR-490-3p調(diào)控SW1990胰腺癌細(xì)胞上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化
間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在口腔組織再生中的研究進展
間充質(zhì)干細(xì)胞治療老年衰弱研究進展
三七總皂苷對A549細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的影響
葛根素對高糖誘導(dǎo)HUVEC-12細(xì)胞氧化損傷的保護作用
中成藥(2018年6期)2018-07-11 03:01:04
甘草酸聯(lián)合大黃素抑制成纖維細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)分化的抗腎臟纖維化作用
中成藥(2018年5期)2018-06-06 03:12:04
丹紅注射液對高糖引起腹膜間皮細(xì)胞損傷的作用
中成藥(2017年8期)2017-11-22 03:18:21
依那普利對單側(cè)輸尿管梗阻大鼠腎組織胰島素樣生長因子-1表達及腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的影響
張掖市甜菜高產(chǎn)高糖栽培技術(shù)
長江蔬菜(2015年3期)2015-03-11 15:10:29
活性維生素D3對TGF-β1誘導(dǎo)人腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的作用
罗山县| 亚东县| 秦皇岛市| 托克托县| 宝山区| 桂林市| 灵宝市| 滦平县| 南澳县| 泗阳县| 田阳县| 台南县| 贞丰县| 上栗县| 渭南市| 徐水县| 常州市| 富阳市| 菏泽市| 昆山市| 泰顺县| 中阳县| 晋宁县| 龙里县| 松潘县| 五河县| 巍山| 丹凤县| 富川| 云安县| 清原| 莆田市| 正定县| 德化县| 光山县| 昌吉市| 如皋市| 新密市| 太湖县| 香港 | 南郑县|