張傳灼 任明 孟達(dá)理 王平 王勇

甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)是起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞(C細(xì)胞)的一種惡性腫瘤，發(fā)病率占甲狀腺癌的2%～3%[1]，死亡率占甲狀腺癌8%～13%[2]。MTC惡性度高于分化型甲狀腺癌，更容易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)。手術(shù)治療是唯一能夠治愈MTC的方法，但手術(shù)范圍目前仍缺乏統(tǒng)一意見，尤其對(duì)于是否需要做預(yù)防性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃尚無定論。血清降鈣素(calcitonin,Ctn)被認(rèn)為是診斷MTC特異性和敏感性指標(biāo)。本文旨在回顧分析MTC臨床病理資料，以期探討MTC頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，以及血清Ctn篩查頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值，為MTC手術(shù)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)是否需要清掃提供參考依據(jù)。

對(duì)象和方法

一、對(duì)象

收集2016年1月至2020年12月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)附屬第二醫(yī)院甲狀腺外科和南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院普外科收治的、術(shù)后病理診斷為MTC的47例病人臨床病理資料，其中浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)附屬第二醫(yī)院38例，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院9例。男性21例，女性26例，男女比例1∶1.24。散發(fā)型44例，遺傳型3例。年齡18～72歲，中位年齡52歲。中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移25例，頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移18例，頸側(cè)區(qū)未轉(zhuǎn)移29例。中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移病人出現(xiàn)頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移率56.00%,中央?yún)^(qū)未轉(zhuǎn)移組出現(xiàn)頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移率18.18%,多發(fā)病灶占29.79%(14/47)。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床病理資料齊全；首次行甲狀腺手術(shù)、且術(shù)后病理診斷為MTC；手術(shù)方式為甲狀腺全切+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃+單側(cè)/雙側(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃。

二、方法

根據(jù)術(shù)后病理頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移分為兩組，研究?jī)山M間在年齡、性別、Ctn、癌胚抗原(CEA)、腫瘤大小、腫瘤的位置、包膜有無侵犯、彩超特征(低回聲、鈣化、邊界不清)、腫瘤多灶、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特征上有無顯著差異。挑選具有顯著差異的特征做二元Logistic回歸分析，研究頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，運(yùn)用ROC曲線探討Ctn預(yù)測(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性和特異性。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)果

1.MTC頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床病理特征分析：?jiǎn)我蛩胤治鲲@示，兩組間在血清Ctn、CEA、腫瘤大小、腫瘤是否多發(fā)、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特征方面，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1；多因素回歸分析顯示，血清Ctn升高和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是MTC頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表2。

表1 兩組間臨床病理特征的單因素分析

表2 二元Logistic回歸分析MTC頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

2.血清Ctn診斷MTC頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線分析：ROC曲線分析顯示，Youden指數(shù)為0.565時(shí)，曲線下面積(AUC)最大為0.808，說明血清Ctn對(duì)診斷MTC頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移準(zhǔn)確性較高，血清Ctn>300.9 ng/L時(shí)，敏感性94.4%，特異性62.1%，見圖1。

圖1 血清Ctn診斷MTC頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線

討論

MTC可分為遺傳型和散發(fā)型兩大類，遺傳性MTC(hereditary medullary thyroid cancer，HMTC)約占20%～30%，國內(nèi)外手術(shù)方式趨于統(tǒng)一，需要采取全甲狀腺切除術(shù)。散發(fā)性MTC(sporadic medullary thyroid cancer，SMTC)占發(fā)病總數(shù)的75%～80%，多與體細(xì)胞RET基因突變有關(guān)。因SMTC較高的多灶率和復(fù)發(fā)率，主流意見仍采取甲狀腺全切除術(shù)，少數(shù)學(xué)者認(rèn)為散發(fā)型單側(cè)微小癌灶可采取單側(cè)腺葉+峽部切除術(shù)[3]，此手術(shù)方式尚需進(jìn)一步觀察其復(fù)發(fā)率及對(duì)生存影響以確定安全性及有效性。2015年美國甲狀腺協(xié)會(huì)(ATA)指南建議，MTC手術(shù)方式為甲狀腺全切除術(shù)+雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，對(duì)于頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)是否清掃則依據(jù)術(shù)前影像學(xué)檢查及Ctn檢查結(jié)果決定(推薦B級(jí))[1]。中國缺乏MTC相關(guān)指南，目前大家多參考國外指南，甲狀腺全切+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃已被國內(nèi)絕大多數(shù)專家認(rèn)可，對(duì)于術(shù)前影像學(xué)無轉(zhuǎn)移證據(jù)的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)是否需要清掃是目前MTC手術(shù)爭(zhēng)議最大的地方[4]。本研究旨在找尋MTC頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，便于臨床術(shù)前篩查頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)的病人，以避免不合理的手術(shù)方式。研究已經(jīng)表明，Ctn>100 ng/L可診斷MTC，另外Ctn數(shù)值高低與MTC腫瘤負(fù)荷及分化程度相關(guān)[5-7]。也有研究指出，當(dāng)血清Ctn分別超過20 ng/L、50 ng/L、200 ng/L、500 ng/L時(shí)，可能存在同側(cè)中央?yún)^(qū)及頸側(cè)區(qū)、對(duì)側(cè)中央?yún)^(qū)、對(duì)側(cè)頸側(cè)區(qū)、對(duì)側(cè)頸側(cè)區(qū)和上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率分別為11%、17%、45%、59%[1、8]。本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和未轉(zhuǎn)移組Ctn值存在顯著差異(P=0.000)，Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，Ctn升高是MTC頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.203,95%CI=1.005～1.408,P=0.036)。ROC曲線Ctn預(yù)測(cè)MTC頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移的敏感性和特異性，其AUC等于0.808，當(dāng)Ctn>300.9 ng/L時(shí)，敏感性是94.4%，特異性是62.1%?？梢奀tn>300.9 ng/L是一個(gè)敏感的MTC頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的篩查指標(biāo)。既往也有類似報(bào)道，鄢丹桂等[9]研究Ctn預(yù)測(cè)MTC頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移的敏感性和特異性，其ROC曲線下面積為0.771，截點(diǎn)值為300 ng/L。李樹嶺等[10]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前Ctn值大于319 ng/L是MTC頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，本研究和既往國內(nèi)的研究結(jié)果相近。ATA指南對(duì)于甲狀腺結(jié)節(jié)是否做Ctn篩查未給出明確意見，相比較細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查，Ctn具有無創(chuàng)、廉價(jià)、方便等優(yōu)勢(shì)，且Ctn診斷MTC較穿刺更加敏感[11]，所以我們建議在有條件開展Ctn檢查的單位，對(duì)于所有初診的甲狀腺結(jié)節(jié)實(shí)施Ctn篩查。CEA作為臨床最常用的一種腫瘤標(biāo)志物，常用于檢測(cè)胃腸道腫瘤，MTC同樣可以分泌CEA，且與腫瘤負(fù)荷存在相關(guān)性。本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)，兩組之間CEA存在顯著差異(P=0.003)，但Logistic回歸分析顯示，其不是頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究CEA 水平>30 ng/ml表明區(qū)域淋巴結(jié)擴(kuò)散，>100 ng/ml時(shí)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。少數(shù)病人CEA水平不斷升高，但血清Ctn水平保持不變或降低，可能是MTC分化差的一種表現(xiàn)[1]。

本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和未轉(zhuǎn)移組中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率存在顯著差異(P=0.015)，Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是MTC頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=12.482,95%CI=1.566～99.521，P=0.017)。這表明中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移的病人頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移概率明顯增加(56.00% VS 18.18%)，啟示我們?nèi)绻g(shù)前影像學(xué)發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(cN1)、或者術(shù)中有條件行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)快速冰凍病理明確轉(zhuǎn)移，此時(shí)做預(yù)防性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃應(yīng)該持更加積極的態(tài)度。有報(bào)道中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人若行頸側(cè)區(qū)清掃,35%的病人會(huì)出現(xiàn)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[12]，而本研究顯示，中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移者頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移率高達(dá)56.00%。 Schneider等[13]建議,如果體檢或超聲發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)受累應(yīng)行同側(cè)頸側(cè)區(qū)清掃。以上研究結(jié)果與ATA指南推薦相符合，ATA指南推薦，對(duì)于頸部中央?yún)^(qū)受累的MTC病人應(yīng)該行中央?yún)^(qū)清掃+受累的頸側(cè)區(qū)(Ⅱ～V區(qū))清掃，影像學(xué)提示同側(cè)頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移而對(duì)側(cè)頸側(cè)區(qū)陰性時(shí)，如果Ctn>200 ng/L，建議行對(duì)側(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃(推薦C級(jí))[14]。

在其他觀察特征中，既往有報(bào)道男性、年齡>45歲是影響MTC預(yù)后的危險(xiǎn)因素[15-16]，而本次研究年齡(P=0.793)、性別(P=0.366)在頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面未觀察到顯著差異。由于C細(xì)胞多在甲狀腺中上部，所以MTC多位于甲狀腺中上部，我們之前研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺乳頭狀癌在上極時(shí)候更容易發(fā)生跳躍性轉(zhuǎn)移至頸側(cè)區(qū)[17]，但本次研究并未發(fā)現(xiàn)MTC位置對(duì)頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移產(chǎn)生影響。MTC更容易出現(xiàn)多灶和雙側(cè)病灶，本次統(tǒng)計(jì)多病灶占29.79%，且多灶者更容易出現(xiàn)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.004)。文獻(xiàn)報(bào)道MTC侵襲性較強(qiáng)，且對(duì)頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移具有影響[18]，但本次研究只發(fā)現(xiàn)3例出現(xiàn)包膜侵犯，且兩組間比較無顯著差異(P=0.549)，分析此偏差可能由于樣本量較小的緣故。MTC彩超表現(xiàn)多為低回聲、部分存在粗大鈣化、邊界多清晰、呈橢圓形[19]，彩超表現(xiàn)和乳頭狀癌不同，缺乏典型彩超特征。本次研究分析彩超下特征包括低回聲(P=0.739)、鈣化(P=0.753)、邊界不清(P=0.521)因素在兩組之間不存在顯著差異，可見術(shù)前通過彩超診斷MTC及MTC頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移具有極大的挑戰(zhàn)性。

總之，對(duì)于術(shù)前影像學(xué)檢查頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)陰性的MTC，是否需要預(yù)防性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃各家意見不一，結(jié)合本研究，如術(shù)前、術(shù)中明確存在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，和(或)Ctn>300.9 ng/L時(shí)， 我們認(rèn)為應(yīng)該積極行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃。