張鈺晗 薛帥 陳光

甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞(C細(xì)胞)，可分泌多種激素如降鈣素(calcitonin,Ctn)、5-羥色胺、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、促腎上腺素等，是一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。MTC可分為散發(fā)性(70%～80%)和遺傳性(約占25%)。遺傳性MTC又可根據(jù)臨床特點(diǎn)分為多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A型(55%～60%),多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2B型(5%～10%)以及家族性MTC(35%～40%)。MTC容易出現(xiàn)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血行轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，手術(shù)是治療MTC的首選，也是唯一可能治愈的方法。MTC術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性較大，隨訪與監(jiān)測(cè)至關(guān)重要，國內(nèi)外的指南均建議對(duì)MTC病人終生隨訪，并根據(jù)術(shù)后指標(biāo)確定隨訪內(nèi)容和隨訪間隔[1-2]。

一、血清腫瘤標(biāo)志物

1.Ctn是一類多肽類激素，主要由甲狀腺濾泡旁C細(xì)胞表達(dá)并分泌釋放，靈敏度和特異度均非常高，是監(jiān)測(cè)MTC復(fù)發(fā)或進(jìn)展的敏感指標(biāo)，可用于術(shù)前診斷和術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的判斷[2-3]。術(shù)后Ctn水平升高但<150 ng/L考慮MTC局部復(fù)發(fā)；術(shù)后Ctn水平>150 ng/L則考慮MTC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]。其半衰期較長，不宜早期檢測(cè),通常建議術(shù)后3個(gè)月開始對(duì)Ctn進(jìn)行監(jiān)測(cè)[4]。術(shù)后持續(xù)性Ctn升高并不一定提示腫瘤復(fù)發(fā)，但進(jìn)行性升高的Ctn則與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[2]。Ctn的升高程度和速度可用Ctn的倍增時(shí)間表示。如Ctn倍增時(shí)間<25個(gè)月的MTC病人，94%的疾病有進(jìn)展，而倍增時(shí)間>24個(gè)月的病人，86%病人的疾病處于穩(wěn)定狀態(tài)。有研究表明，血清Ctn倍增時(shí)間<6個(gè)月的病人其5年和10年存活率分別為25%和8%，而倍增時(shí)間為6到24個(gè)月的病人其5年和10年存活率分別為92%和37%，倍增時(shí)間>24個(gè)月的病人在研究結(jié)束時(shí)均存活[5-7]。

2.CEA是另一種對(duì)MTC復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)有參考性的腫瘤標(biāo)志物。CEA升高見于多種不同的腫瘤，尤其是消化道腫瘤。因此，對(duì)于MTC復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)，CEA的特異度低于Ctn。盡管如此，CEA對(duì)MTC的復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)仍有參考意義。CEA升高更容易發(fā)生在腫瘤分化較差的病例中，術(shù)前CEA 水平>30 μg/L 提示腫瘤可能已侵出甲狀腺范圍，>100 μg/L與廣泛的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)[5]。需要注意的是，血清CEA水平的變化并不一定都與Ctn相輔相成，CEA也可能在Ctn水平穩(wěn)定的情況下升高，出現(xiàn)這種情況時(shí)往往提示預(yù)后不良[8]。

3.近年來，一些新的血清學(xué)指標(biāo)被發(fā)現(xiàn)可以用于預(yù)測(cè)MTC病人的復(fù)發(fā)和預(yù)后。降鈣素原(procalcitonin,PCT)是由降鈣蛋白、降鈣素和N端殘基片段組成的糖蛋白，在正常生理情況下，PCT僅有甲狀腺C細(xì)胞少量分泌，一般濃度低于0.05 ng/ml。Trimboli 等[8]總結(jié)了39篇PCT與Ctn診斷MTC的文章，發(fā)現(xiàn)PCT在診斷MTC方面敏感度高，尤其對(duì)血清Ctn陰性的病人，PCT敏感性更高。Ctn的分泌方式為脈沖式分泌，其濃度水平在日間波動(dòng)，且在室溫時(shí)可快速分解，因此在臨床實(shí)踐中，其結(jié)果的準(zhǔn)確性有所降低[9]。PCT相較于Ctn更加穩(wěn)定，易于保存，故臨床實(shí)際應(yīng)用中更易操作，有望成為繼Ctn后用于MTC術(shù)后監(jiān)測(cè)與隨訪的另一重要標(biāo)志物。另外，胃泌素釋放肽(gastrin releasing peptide，GRP)是哺乳動(dòng)物同源的兩棲動(dòng)物蛙皮素，屬于胃腸激素，刺激胃的G細(xì)胞分泌胃泌素，廣泛分布于哺乳動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道和呼吸道。目前認(rèn)為，GRP通過自分泌或細(xì)胞間相互作用參與腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移過程。相對(duì)于GRP來說，胃泌素釋放肽前體(progastrin releasing pep-tide,ProGRP)有著更長的半衰期，更加穩(wěn)定，因此也更加容易被檢測(cè)。研究證實(shí)，ProGRP可代表GRP水平和基因表達(dá)，因此可作為MTC的腫瘤標(biāo)志物。此外，有研究表明，降鈣素基因相關(guān)肽的檢測(cè)有助于診斷MTC病人及RET突變攜帶者的家屬[10]。

二、影像學(xué)評(píng)估

超聲檢查是較為普及的影像學(xué)檢查，超聲下可以看到腫瘤和轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，部分遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤也可以被發(fā)現(xiàn)。MRI和CT可觀察腫瘤對(duì)周圍組織結(jié)構(gòu)如咽、喉、氣管、食道等的侵犯浸潤情況；MRI對(duì)MTC的診斷準(zhǔn)確率可達(dá)90%,對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度為74%，特異度為98%[11]。MRI的信號(hào)強(qiáng)弱可以反映腫瘤的一些病理特征，如淀粉樣物質(zhì)沉積的情況、腫瘤細(xì)胞的多少、腫瘤的纖維化程度等[11]，PET-CT可幫助識(shí)別MTC病人隱匿的轉(zhuǎn)移灶，敏感度為50%～85%，受到美國甲狀腺協(xié)會(huì)的推薦，尤其當(dāng)Ctn>150 ng/L時(shí)，PET-CT的敏感度幾乎達(dá)100%[12]。某些新型PET-CT造影劑,例如99mTc標(biāo)記的甲氧基異丁基異睛[13]，18F-DOPA，68Ga生長抑素受體，均顯示出較高的診斷MTC的準(zhǔn)確性[14]，但可能仍然無法發(fā)現(xiàn)微小病灶。對(duì)影像學(xué)懷疑的病灶，可進(jìn)行超聲或CT引導(dǎo)下的穿刺來獲取標(biāo)本，細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查識(shí)別MTC可能有一定局限性，結(jié)合洗脫液Ctn測(cè)定可提高準(zhǔn)確性。

三、RET基因檢測(cè)

MTC病人常有RET基因突變，多見于染色體10q11.2[15]。有研究表明，RET基因點(diǎn)突變是MTC主要的分子病因?qū)W基礎(chǔ),RET種系基因篩查已經(jīng)成為家族遺傳性MTC重要的早期診斷方式[16]。RET基因檢測(cè)可以達(dá)到以下目的：(1)在家系成員中排查特定種類的遺傳性MTC，可以實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)；(2)根據(jù)不同的突變位點(diǎn)進(jìn)行危險(xiǎn)分層，以期有針對(duì)性地制定治療策略[2]。從分子機(jī)制角度出發(fā),生殖細(xì)胞RET原癌基因的錯(cuò)義突變、重排和丟失與遺傳型MTC有關(guān),而散發(fā)型則與體細(xì)胞RET基因突變相關(guān)。約98%的遺傳型MTC有生殖細(xì)胞RET突變，其中位于第10外顯子(609、611、618、620密碼子)和第11外顯子(634密碼子)的突變最常見[17]。超過90%的 MEN2A和80%的FMTC存在RET基因密碼子611、618、620和634的錯(cuò)義突變[18]。95%的MEN2B病人RET基因存在M918T突變，使得胞內(nèi)TK2結(jié)合位點(diǎn)的構(gòu)象發(fā)生變化，導(dǎo)致蛋白質(zhì)的自磷酸化并激活RET受體[16]。在散發(fā)型MTC中，近50%的散發(fā)型MTC中存在體細(xì)胞RET突變，其中在25%～33%的病人中可以檢測(cè)到體細(xì)胞RET基因918密碼子突變(圖1)[16]。

圖1 RET基因突變與MTC的關(guān)系

其他的618、634、768、804和883密碼子突變以及RET基因部分缺失也有報(bào)道[15]。有文獻(xiàn)報(bào)道，RET基因上666密碼子的錯(cuò)義突變與MTC的進(jìn)展有關(guān)[19]。因此，發(fā)現(xiàn)666密碼子突變的病人也面臨較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

根據(jù)2015年美國甲狀腺協(xié)會(huì)指南[1],根據(jù)RET基因突變類型，遺傳型MTC危險(xiǎn)分層可分為：M918T突變的最高風(fēng)險(xiǎn)(highest risk,HST)組,含有C634的所有突變和A883F的高風(fēng)險(xiǎn)組(high risk,H),以及包含除上述之外的其他突變基因的中等風(fēng)險(xiǎn)組(moderate risk,MOD)，后續(xù)治療與復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)與該風(fēng)險(xiǎn)分組密切相關(guān)。病人可以做相關(guān)的RET基因檢測(cè)以確定所在的風(fēng)險(xiǎn)分組，為制定后續(xù)的個(gè)體化治療方案提供可靠的依據(jù)。考慮到目前國內(nèi)基因檢測(cè)技術(shù)仍然存在短板，且檢測(cè)費(fèi)用昂貴，不便于臨床推廣。

四、腫瘤臨床分期和復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層

腫瘤TNM分期是根據(jù)腫瘤的大小，有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及轉(zhuǎn)移程度，是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提出的確定腫瘤病變范圍的分類方法。T表示原發(fā)腫瘤大小和范圍，N代表區(qū)域淋巴結(jié)，反映與腫瘤有關(guān)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，M表示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。在此基礎(chǔ)上，用TNM三個(gè)指標(biāo)的組合劃分出不同的時(shí)期。不同腫瘤分期與病人的生存率密切相關(guān)[20-23]。

MTC病人初次手術(shù)的治療效果是影響該病預(yù)后的關(guān)鍵性因素，2013年Tuttle等[20]仿照分化型甲狀腺癌提出MTC的動(dòng)態(tài)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層，將MTC初次術(shù)后的病人分為4類：(1)對(duì)治療反映良好：完全消退，無疾病證據(jù)；(2)生化不完全反應(yīng)：腫瘤標(biāo)志物(Ctn和CEA)升高，但無影像可見病灶；(3)結(jié)構(gòu)不完全反應(yīng)：持續(xù)存在的解剖殘留或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(4)疾病狀態(tài)不確定。非特異的影像學(xué)異常、生化異常、或無法檢測(cè)的解剖殘留。臨床上一些經(jīng)過初次手術(shù)治療切除的病人，術(shù)后血清Ctn將減少到檢測(cè)水平以下，這類病人即可歸類為對(duì)治療反應(yīng)良好層，在沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況下，大部分對(duì)治療不完全反應(yīng)的MTC 病人都劃歸到了生化不完全反應(yīng)層，少部分劃歸結(jié)構(gòu)不完全反應(yīng)層，當(dāng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況時(shí)則都劃歸為結(jié)構(gòu)不完全反應(yīng)層。對(duì)治療反應(yīng)良好的病人10年生存率>95%,包括了60%～90%的小腫瘤和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人[24]。生化不完全反應(yīng)的病人術(shù)后Ctn升高多與局部腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)，并有后期二次手術(shù)的可能。危險(xiǎn)分層為第三層的病人預(yù)后較差，10年生存率僅為40%，治療多以姑息性治療為主[24-25]。

五、MTC的隨訪流程

MTC的隨訪流程見圖2。美國的指南與中國的專家共識(shí)均對(duì)MTC術(shù)后病人隨訪的初始時(shí)間，時(shí)間間隔，隨訪指標(biāo)等做了規(guī)定，臨床醫(yī)生可以參考指南，同時(shí)結(jié)合病人的具體病情制定個(gè)體化的隨訪流程。

圖2 MTC隨訪流程

MTC的預(yù)后主要與病人初次診斷時(shí)的腫瘤分期以及手術(shù)切除效果有關(guān)[2]。另外，術(shù)后相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物水平、Ctn和CEA的倍增時(shí)間、影像學(xué)表現(xiàn)、基因突變位點(diǎn)等因素也與預(yù)后密切相關(guān)。初次手術(shù)的病人應(yīng)根據(jù)初次手術(shù)的治療效果及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估結(jié)果制定更個(gè)體化的隨訪監(jiān)測(cè)計(jì)劃。