王秀， 饒朗， 葉俊儒

1.四川綿陽(yáng)四0四醫(yī)院乳腺外科，四川 綿陽(yáng) 621000；2.成都市第二人民醫(yī)院皮膚科，四川 成都 610021；3.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院皮膚科，四川 成都 610599

Paget病又稱為“濕疹樣癌”，分為乳房Paget病和乳房外Paget病，臨床表現(xiàn)為乳頭、乳暈部或陰囊、會(huì)陰等部位紅斑或斑塊，表面糜爛、滲出或結(jié)痂，可伴有癢痛感[1-2]。Paget病臨床癥狀與濕疹相似，早期易誤診為濕疹，文獻(xiàn)報(bào)道該病平均診斷時(shí)間是皮損出現(xiàn)后2年，部分患者長(zhǎng)期外用藥物治療無(wú)效后經(jīng)組織病理檢查才確診，臨床工作中應(yīng)提高對(duì)該疾病的警惕[3]。由于病理檢查存在創(chuàng)傷性，臨床開展具有一定局限。近年來(lái)，隨著皮膚影像技術(shù)的快速發(fā)展，探討偏振光皮膚鏡(polarized dermoscope, PD)及反射式共聚焦顯微鏡(reflectance confocal miscroscopy, RCM)等非侵入性檢查應(yīng)用于Paget病的無(wú)創(chuàng)診斷具有一定意義。PD是一種無(wú)創(chuàng)性觀察表皮和真皮淺層微觀形態(tài)學(xué)特征的技術(shù)，通過(guò)觀察顏色背景、結(jié)構(gòu)、血管等與皮膚組織病理學(xué)變化的對(duì)應(yīng)關(guān)系可協(xié)助診斷臨床上一些疾病[4]。RCM是利用組織和細(xì)胞對(duì)激光的反射和折射系數(shù)不同，對(duì)皮膚實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)地掃描成像，可無(wú)創(chuàng)地觀察到表皮至真皮淺層不同的組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)，與組織病理具有一定相關(guān)性[5]。本研究回顧性分析2019年10月至2021年10月門診就診的29例Paget病患者，共計(jì)76處皮損PD及RCM特征，以探討PD及RCM作為無(wú)創(chuàng)性診斷Paget病的可行性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2019年1月至2021年10月四川綿陽(yáng)四0四醫(yī)院及成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院經(jīng)組織病理確診為Paget病的29例患者。

1.2 設(shè)備

PD圖像采集：使用DermLiTe DL4(美國(guó)3Gen)及手機(jī)iPhone11(美國(guó))進(jìn)行檢查與采集。RCM圖像采集：使用VivaScope 1500(美國(guó)Lucid公司)進(jìn)行檢查與采集。

1.3 研究方法

對(duì)29例患者共計(jì)76處皮損行PD及RCM檢查。將皮膚鏡接觸板與皮損處表皮平行接觸，調(diào)整最佳角度及圖像清晰程度后采集圖像(使用非接觸式偏振光，放大倍數(shù)35～50倍)；RCM介質(zhì)采用蒸餾水(黏合窗與皮膚間)與耦合劑(鏡頭與黏合窗間)，光源波長(zhǎng)830 nm，輸出功率0～18 mW，水平方向掃描2 mm×2 mm范圍內(nèi)表皮及真皮淺層，圖像分辨率為1 000×1 000像素，對(duì)應(yīng)1個(gè)0.5 mm× 0.5 mm水平橫切面。分析皮損PD及RCM特征性圖像數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

29例患者中男18例(62.07%)，女11例(37.93%)；年齡31～88歲，平均(64.76±12.09)歲；病程3個(gè)月～10年，平均(1.93±1.98)年。乳房Paget病9例(31.03%)，皮損均為單側(cè)乳房受累，共觀察皮損23處；乳房外Paget病20例(68.97%)，皮損最常見累及陰囊(15例，75%)，其中4例累及多個(gè)部位，包括陰囊+腹股溝、外生殖器(陰囊+陰莖)、外生殖器+腹股溝+下腹部、陰莖+陰阜，其他累及部位包括2例陰莖、1例肛周、2例陰唇，共觀察皮損53處。典型皮損見圖1、2。

圖1 乳房外Paget患者臨床圖片：陰囊、陰莖、腹股溝、下腹部見邊界清楚片狀紅斑、斑塊，部分皮損表面糜爛，少量淡黃色滲液 圖2 乳房Paget患者臨床圖片：左側(cè)乳頭、乳暈見紅褐色斑塊，邊界清晰，輕度浸潤(rùn)感，表面糜爛、結(jié)痂 圖3 Paget病患者典型病理表現(xiàn)：表皮內(nèi)散在多個(gè)核大、胞質(zhì)豐富的Paget細(xì)胞，真皮內(nèi)散在淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(HE,400×) 圖4 皮膚鏡下呈乳紅色背景，可見乳白色無(wú)結(jié)構(gòu)區(qū)及亮白色條紋結(jié)構(gòu)，中央見均勻分布的點(diǎn)球狀血管(35×) 圖5 皮膚鏡下呈乳紅色背景，皮損中央見簇狀分布不規(guī)則血管，周圍灶性白色鱗屑及乳白色無(wú)結(jié)構(gòu)區(qū)(50×) 圖6 皮膚鏡下呈紅褐色背景，灶性黃白色鱗屑及乳白色無(wú)結(jié)構(gòu)區(qū)，散在淺棕色、藍(lán)灰色點(diǎn)(50×) 圖7 RCM顯示表皮結(jié)構(gòu)紊亂可見空泡樣細(xì)胞(紅色箭頭)及Paget細(xì)胞，基底層見腫瘤細(xì)胞巢(藍(lán)色箭頭)，真皮淺層血管擴(kuò)張、迂曲，少量炎細(xì)胞及噬色素細(xì)胞 圖8 RCM顯示基底層樹突狀細(xì)胞及噬色素細(xì)胞 圖9 RCM顯示表皮結(jié)構(gòu)紊亂可見典型Paget細(xì)胞(黃色箭頭)及空泡樣細(xì)胞

皮損均經(jīng)組織病理檢查確診為Paget病，表現(xiàn)為表皮內(nèi)散在或成團(tuán)分布的Paget細(xì)胞，為圓形或卵圓形，大小是正常角質(zhì)形成細(xì)胞的1～2倍，胞質(zhì)豐富淡染如空泡狀，核大深染(圖3)。

2.2 Paget病患者皮損PD特征

76處皮損采用PD觀察(圖4～6)：69處(90.79%)皮損呈現(xiàn)乳紅色背景，7處(9.21%)為紅褐色背景；65處(85.53%)皮損表面見黃白色鱗屑；74處(97.37%)見乳白色無(wú)結(jié)構(gòu)區(qū)，69處(90.79%)見亮白色條紋結(jié)構(gòu)；76處(100%)皮損表面均見血管結(jié)構(gòu)，74處(97.37%)皮損見血管結(jié)構(gòu)呈一致性分布，包括58處(76.32%)點(diǎn)-球狀血管，12處(15.79%)線狀血管，15處(19.74%)不規(guī)則血管；13處(17.11%)皮損見淺棕色至藍(lán)灰色點(diǎn)狀色素沉著。

2.3 Paget病患者皮損RCM特征

76處皮損采用RCM觀察(圖7～9)：75處(98.68%)表皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)紊亂，失去正常蜂窩狀結(jié)構(gòu)；64處(84.21%)表皮見空泡樣細(xì)胞；76處(100%)角質(zhì)形成細(xì)胞之間見較大圓形Paget細(xì)胞；58處(76.32%)基底層見腫瘤細(xì)胞巢；62處(81.58%)基底層見高折光樹突狀細(xì)胞；76處(100%)真皮淺層見血管擴(kuò)張、迂曲及不等量炎細(xì)胞；19處(25.00%)真皮淺層見噬色素細(xì)胞。

2.4 乳房Paget病與乳房外Paget病PD、RCM特征比較

比較乳房Paget病與乳房外Paget病皮膚鏡下各種特征，兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。比較兩種類型Paget病RCM下各種特征，兩組間差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表1 各種皮膚鏡征象在Paget病皮損中的分布情況 [例(%)]Table 1 Frequency of dermoscopic features in lesions of Paget disease [Case(%)]

表2 各種RCM征象在Paget病皮損中的分布情況 [例(%)]Table 2 Frequency of RCM features in lesions of Paget disease [Case(%)]

3 討論

乳房Paget病好發(fā)于絕經(jīng)期女性，常累及單側(cè)乳頭、乳暈及周圍皮膚，臨床表現(xiàn)為紅斑、鱗屑、糜爛、滲液等類似濕疹樣改變；乳房外Paget病好發(fā)于絕經(jīng)后的白種人女性及亞洲老年男性，常見于頂泌汗腺豐富區(qū)域，如陰囊、外陰、肛周、腋窩等，皮損表現(xiàn)為界限清楚的紅色斑片，邊緣稍隆起，中央潮紅、糜爛或滲出，上覆鱗屑或結(jié)痂[6-7]。乳房Paget病及乳房外Paget病具有相似的臨床表現(xiàn)，早期易誤診為濕疹，還需與接觸性皮炎、神經(jīng)性皮炎等疾病鑒別，確診依賴組織病理檢查[8]。皮膚影像學(xué)技術(shù)具有無(wú)創(chuàng)、動(dòng)態(tài)、可反復(fù)檢查、患者接受度、配合度高等優(yōu)點(diǎn)。本研究采用PD及RCM觀察了29例Paget患者76處皮損，以探討其皮膚影像學(xué)特征。

76處皮損在PD下主要呈現(xiàn)為乳紅色背景，部分皮損表現(xiàn)為紅褐色背景，65處(85.53%)皮損表面可見黃白色鱗屑。乳白色無(wú)結(jié)構(gòu)區(qū)及亮白色條紋是該病在PD下較為常見的結(jié)構(gòu)，具有一定的特征性，不易在濕疹、接觸性皮炎中出現(xiàn)。文獻(xiàn)報(bào)道亮白色條紋可能與真皮纖維重塑有關(guān)，乳白色無(wú)結(jié)構(gòu)區(qū)與真皮乳頭層增厚的纖維變性有關(guān)，但乳白色無(wú)結(jié)構(gòu)區(qū)及亮白色條紋并不是Paget病特異性結(jié)構(gòu)，可見于Merkel細(xì)胞癌、無(wú)色素性基底細(xì)胞癌或黑素瘤[9-10]。與濕疹血管結(jié)構(gòu)呈灶性分布的特征不同，Paget病的血管結(jié)構(gòu)在PD下呈一致性分布，常見的有點(diǎn)-球狀血管、線狀血管、不規(guī)則血管，與RCM下觀察到真皮淺層血管擴(kuò)張、迂曲符合，需與銀屑病皮損皮膚鏡下呈均勻分布的圈狀、發(fā)夾狀血管鑒別[11-13]。13處(17.11%)皮損見淺棕色至藍(lán)灰色點(diǎn)狀色素沉著可能與RCM下觀察到的部分噬色素細(xì)胞對(duì)應(yīng)。

對(duì)76處皮損進(jìn)行RCM掃描，發(fā)現(xiàn)其與組織病理特征有較好的一致性。76處(100%)皮損均見到典型的Paget細(xì)胞，呈靶環(huán)樣，為正常角質(zhì)細(xì)胞2倍大小，中央較大細(xì)胞核呈中折光度，周圍為低亮度胞漿，是Paget病在RCM下的特征表現(xiàn)，與HE染色中Paget細(xì)胞形態(tài)符合。58處(76.32%)皮損在RCM圖像中基底層見低折光的巢狀結(jié)構(gòu)，為Paget細(xì)胞在基底層聚集形成腫瘤細(xì)胞巢，部分低折光巢狀結(jié)構(gòu)中見不等量高折光單一核細(xì)胞，考慮為炎細(xì)胞浸潤(rùn)。64處(84.21%)皮損見暗色空泡樣細(xì)胞，競(jìng)艷等[14]將該結(jié)構(gòu)描述為暗孔，顧安康等[15]認(rèn)為該結(jié)構(gòu)為不典型Paget細(xì)胞，結(jié)合以上文獻(xiàn)，本研究推測(cè)空泡樣結(jié)構(gòu)可能為Paget細(xì)胞在RCM下由于不同切面僅表現(xiàn)為暗孔結(jié)構(gòu)或是由于Paget細(xì)胞分泌黏蛋白形成的Paget細(xì)胞與周圍表皮之間的間隙[14-17]。62處(81.58%)皮損在RCM下觀察到樹突狀細(xì)胞，可能是黑素細(xì)胞或是朗格漢斯細(xì)胞[18-19]。

本研究使用PD及RCM觀察29例Paget病76處皮損，認(rèn)為Paget病在PD及RCM下具有一定特征性,可為本病的無(wú)創(chuàng)性輔助診斷提供依據(jù)。PD較為典型的特征包括乳紅色背景、乳白色無(wú)結(jié)構(gòu)區(qū)、亮白色條紋、一致性分布血管結(jié)構(gòu)等，可與反向型銀屑病均勻分布圈狀、發(fā)夾狀血管及濕疹灶性白色鱗屑、線狀或點(diǎn)狀血管等特征鑒別；RCM特征包括表皮結(jié)構(gòu)紊亂、空泡樣細(xì)胞、Paget細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞巢等，有助于與濕疹棘層海綿水腫，水皰形成，基底層正常的蜂窩狀結(jié)構(gòu)及明亮的色素環(huán)鑒別。比較本組中乳房Paget病與乳房外Paget病PD及RCM下各項(xiàng)特征，發(fā)現(xiàn)兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。RCM對(duì)Paget病活檢取材區(qū)域的選擇還具有一定引導(dǎo)作用，另外在Paget病的外科手術(shù)治療中，RCM對(duì)于評(píng)估腫瘤邊緣進(jìn)行完全切除以及在術(shù)后復(fù)診用于探查術(shù)口及周圍皮膚的細(xì)胞結(jié)構(gòu)具有一定價(jià)值[20-21]。但RCM在Paget病診治中也存在一定局限性，如角化過(guò)度、結(jié)痂會(huì)影響掃描成像；其深度只能達(dá)到真皮淺層，對(duì)于Paget病累及真皮程度情況不能探及；非平坦部位操作受限等。對(duì)于非平坦部位的操作可結(jié)合RCM與皮膚鏡觀察綜合判斷，二者具有相輔相成的作用[22]。

綜上所述，臨床工作中對(duì)于乳房、外陰、肛周等濕疹樣外觀皮損的診治，應(yīng)提高警惕，可運(yùn)用皮膚鏡檢查觀察部分特征結(jié)構(gòu)及RCM識(shí)別特異性細(xì)胞形態(tài)，有助于早期臨床診斷，減少因皮損表現(xiàn)非特異性而導(dǎo)致的誤診，如發(fā)現(xiàn)Paget病的影像學(xué)特征需及時(shí)完善組織病理檢查進(jìn)一步明確。