張玉蓉，彭孟云，尹 玥，汪 靜

西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院肝膽病科（瀘州 646000）

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染是世界范圍內(nèi)一個重要公共衛(wèi)生問題，我國是HBV感染的中高流行區(qū)，據(jù)統(tǒng)計目前HBV 感染人數(shù)約為7 000 萬[1]。HBV 感染與肝硬化、肝細(xì)胞癌和肝衰竭的發(fā)展密切相關(guān)，嚴(yán)重威脅人們生命健康[2]。母嬰傳播是我國HBV感染的主要途徑，有研究表明，經(jīng)圍產(chǎn)期母嬰垂直傳播感染HBV 的新生兒中有90%會發(fā)展為慢性，且其中15%～40%可能會發(fā)展為肝硬化和肝癌等終末期肝病[3,4]，因此，阻斷母嬰傳播是預(yù)防HBV 感染的重要手段。替諾福韋酯（tenofvir disoproxil fumarate，TDF）是目前國內(nèi)外多數(shù)指南推薦用于母嬰阻斷的首選藥物[5-6]，多項研究表明其阻斷效率高、安全性好[7-9]，但對于阻斷停藥后乙肝母親的病情變化目前尚缺乏長期隨訪研究，本研究采用TDF治療妊娠中晚期HBV DNA高載量孕婦，觀察TDF 阻斷HBV 母嬰傳播的有效性、安全性及停藥后乙肝母親的病情變化，為我國乙肝母嬰阻斷研究提供循證醫(yī)學(xué)科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2017年9月至2019年6月于本院肝膽病科門診接受TDF抗病毒治療的慢性乙肝中晚期孕婦為研究對象（診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會肝病分會及中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)會聯(lián)合制定的《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》），本研究孕婦均知情同意并通過了醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；②HBV DNA載量＞2×106IU/mL；③妊娠中晚期或孕周為28～42 周；④愿意接受TDF 抗乙肝病毒治療；⑤有能力理解和簽署知情同意書，遵守研究要求。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒及艾滋病病毒感染者；②因酒精、藥物、自身免疫等其他原因所致肝臟損傷，或合并慢性重型肝炎、失代償期肝硬化、肝癌等嚴(yán)重肝?。虎塾谐窝滓酝獾钠渌魏螄?yán)重疾病，包括任何未被控制的有臨床意義的心臟、肺、腎臟、消化、神經(jīng)、精神疾病、免疫調(diào)節(jié)性疾病或惡性腫瘤；④過敏體質(zhì)，對TDF 過敏者；⑤研究者認(rèn)為對研究方案依從性差的受試者。

1.2 研究方法

口服TDF 聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)的免疫預(yù)防進(jìn)行母嬰阻斷：入組孕婦均予以TDF（正大天晴，300 mg，1 次/d）抗病毒治療，至分娩當(dāng)天停藥。新生兒出生后均按照我國《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》采取標(biāo)準(zhǔn)的免疫預(yù)防措施，于出生24 h內(nèi)分別注射乙肝疫苗10 μg及乙肝免疫球蛋白100 IU，并分別在1、6月齡時各注射1次乙肝疫苗（10 μg）。

1.3 觀測指標(biāo)

參考中華醫(yī)學(xué)會《乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防臨床指南（2020）》[6]，入組孕婦于開始接受治療時、分娩前、停藥后1、3、12 月時進(jìn)行血常規(guī)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ala?nine aminotransferase,ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate ami?notransferase,AST）、血肌酐（serum creatinine,Scr）及HBV DNA 載量檢測；新生兒分別于出生時、6 月齡、12月齡時進(jìn)行乙肝兩對半及HBV DNA 載量檢測，HBV DNA 小于最低檢測下限認(rèn)為HBV DNA 陰性。停藥后，觀察隨訪所有產(chǎn)婦及新生兒12 個月，隨訪期間，若產(chǎn)婦出現(xiàn)肝功能惡化或有慢性乙肝再活動情況，則重新給予抗乙肝病毒治療。研究期間，注意觀察所有孕婦及新生兒的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0 進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）描述，兩個樣本均數(shù)比較采用t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示[n（%）]。P ＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線及分娩前相關(guān)有效性指標(biāo)的比較

與基線水平比較，經(jīng)TDF治療后，入組孕婦分娩前ALT 及AST 水平降低，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），分娩前HBV DNA載量水平下降明顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 入組孕婦治療前及分娩前血清ALT、AST及HBV DNA 水平比較Table 1 Comparison of serum ALT,AST,and HBV DNA levels in pregnant women before treatment and childbirth

2.2 新生兒母嬰阻斷情況

入組孕婦口服TDF 治療后，從出生至12 月齡，新生兒血清HBsAg陽性率及HBV DNA ≥50 IU/mL比率均為0%（0/30），母嬰阻斷率達(dá)100%（30/30）。

2.3 不良反應(yīng)

TDF治療期間，入組孕婦中1例發(fā)生一過性腎功能不全，1例出現(xiàn)輕微頭痛，經(jīng)對癥支持治療后恢復(fù)正常，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.66%（2/30）。5 例產(chǎn)前血常規(guī)伴有白細(xì)胞升高，產(chǎn)后恢復(fù)正常，考慮為妊娠期生理性增高；1例分娩時出現(xiàn)胎膜早破，未發(fā)生產(chǎn)后出血等并發(fā)癥。對所產(chǎn)新生兒的隨訪觀察顯示，所有新生兒的生長發(fā)育狀況良好，未見畸形及發(fā)育異常。

2.4 停藥后隨訪情況

停藥后隨訪1～3 個月內(nèi)，產(chǎn)婦HBV DNA 載量水平逐漸升高到產(chǎn)前水平，至停藥后隨訪12個月，共計7例產(chǎn)婦出現(xiàn)肝功能異常（23.33%），其中2例輕度升高，未予治療自行緩解，5 例（16.67%）重新給予抗乙肝病毒治療后恢復(fù)正常。停藥后隨訪過程中，所有產(chǎn)婦均未發(fā)現(xiàn)腎功能異常等不良反應(yīng)，見表2。

表2 停藥后肝功能異常發(fā)生情況Table 2 Abnormal liver function after drug withdrawal

3 討論

HBV 感染是全球性的公共衛(wèi)生問題，也是導(dǎo)致肝硬化和肝癌的主要原因，我國是世界上HBV感染負(fù)擔(dān)最重的國家，其中母嬰傳播是HBV感染的主要傳播途徑[10-11]，因此，通過阻斷母嬰傳播預(yù)防HBV感染是減少慢性乙型肝炎和肝細(xì)胞癌全球負(fù)擔(dān)的最有效策略。在過去三十年里，我國在預(yù)防母嬰傳播方面取得了長足的進(jìn)步，但在消除HBV母嬰傳播方面仍面臨挑戰(zhàn)[12]。

宮內(nèi)感染和產(chǎn)時感染是乙肝母嬰傳播最常見的傳播途徑，因此，預(yù)防HBV感染應(yīng)從其傳播途徑入手，包括孕期母親進(jìn)行抗病毒治療和產(chǎn)后新生兒免疫接種。研究表明，僅單獨進(jìn)行新生兒免疫接種的母嬰阻斷效率并不理想，其中，產(chǎn)后免疫預(yù)防在大約5%-10%的嬰兒中失敗，而這種失敗率在HBeAg 陽性且病毒載量高的母親所生產(chǎn)的嬰兒中更是高達(dá)30%[2,13-14]。因此，專家指出，對于HBV DNA 水平高于200,000 IU/mL 的母親應(yīng)積極接受抗病毒治療，因為高病毒載量是免疫預(yù)防失敗的最強(qiáng)獨立危險因素[15]。

研究表明，高HBV病毒載量孕婦能夠通過抗病毒藥物治療降低其HBV DNA水平從而降低HBV垂直傳播機(jī)率[16]。TDF 是目前推薦用于預(yù)防HBV 母嬰傳播的首選藥物，多項研究表明TDF阻斷HBV母嬰傳播有效性及安全性良好[17-20]，對胎兒發(fā)育無明顯不良作用。且有研究發(fā)現(xiàn)在妊娠晚期接受或沒有接受TDF 治療的HBV感染母親的孩子在分娩后6～7年內(nèi)生長發(fā)育、腎功能和骨骼發(fā)育等方面無明顯差異，表明TDF 亦具有較好的長期安全性[21]，值得推薦用于母嬰阻斷。

本研究結(jié)果顯示，所有入組孕婦口服TDF后，分娩前HBV DNA載量水平較治療前明顯下降，母嬰阻斷率達(dá)100%，且孕婦不良反應(yīng)發(fā)生率較低，所產(chǎn)新生兒隨訪12 月內(nèi)生長發(fā)育狀況良好，未見畸形及發(fā)育異常，表明TDF 阻斷乙肝母嬰傳播的有效性和安全性良好，與文獻(xiàn)報道結(jié)果一致[22-23]。

但針對患有慢性乙型肝炎的孕婦服用TDF 阻斷HBV母嬰傳播停藥后的安全性研究，目前少有報道，故本研究從該角度出發(fā)進(jìn)行初步探討，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，自分娩當(dāng)日停藥后1～3月內(nèi)，產(chǎn)婦HBV DNA載量水平逐漸升高到產(chǎn)前水平，至停藥后隨訪12月，共計7例產(chǎn)婦出現(xiàn)肝功能異常（23.33%），其中2 例經(jīng)休息后自行緩解，5例（16.67%）再次給予抗乙肝病毒治療后恢復(fù)正常，肝功能異常率與我國《乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防臨床指南（2020）》[6]中所記載的20%接近。有研究顯示，停藥后肝功能異常與停藥時間無顯著關(guān)系，可能與HBeAg陽性、年輕患者、孕期ALT升高等因素有關(guān)[24-25]，由于缺乏肝臟病理檢查數(shù)據(jù)，對于HBV母嬰阻斷停藥后肝功能異常的原因尚無法明確，后期可以尋找合適的無創(chuàng)檢測方法，亦可擴(kuò)大臨床樣本量，延長隨訪時間，并針對年齡、HBeAg 情況、孕期ALT 水平等進(jìn)行分層研究，以進(jìn)一步明確停藥后肝功能異常的原因。

4 結(jié)論與啟示

本研究結(jié)果提示，慢性乙肝孕婦中晚期口服TDF抗病毒治療能夠有效且安全地阻斷HBV母嬰傳播，分娩后立即停藥有一定肝功能異常風(fēng)險，予以規(guī)范治療后病情可控。同時，通過本研究，我們認(rèn)識到在關(guān)注高HBV病毒載量孕婦所產(chǎn)新生兒是否感染HBV的同時，臨床醫(yī)師更應(yīng)該關(guān)注分娩停藥后的孕婦本身，包括產(chǎn)后安全性指標(biāo)、肝炎活動情況、停藥后抗病毒治療情況及長期隨訪觀察其肝硬化、原發(fā)性肝癌發(fā)生率等問題，為今后更進(jìn)一步的臨床研究提供科學(xué)數(shù)據(jù)支持。

（利益沖突：無）