段寧雅， 馬宏

IgA血管炎是一種IgA免疫復合物沉積的自身免疫病，主要表現(xiàn)為非血小板減少性紫癜，發(fā)病率為每10萬人9.5～10.3人，高峰年齡為6～10歲[1]。目前診斷仍使用歐洲風濕病聯(lián)盟標準，IgA血管炎患者有紫癜或瘀點(主要出現(xiàn)在下肢)，加上4項標準中的一項，包括腹痛、組織病理學(白細胞碎屑性血管炎伴IgA沉積或系膜IgA沉積)、關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛、腎臟受累(蛋白尿/血尿)[2]。IgA血管炎的發(fā)病具有明顯的季節(jié)性，冬春兩季多見，與呼吸道感染相一致，提示感染可能是其觸發(fā)因素。IgA血管炎主要累及皮膚、關(guān)節(jié)、胃腸道和腎臟，腎臟受累的嚴重程度決定其長期預后。30%～50%的IgA血管炎患者表現(xiàn)出腎臟受累的癥狀，這些癥狀一般較輕，但有些患者表現(xiàn)為腎病綜合征或腎衰竭。雖然IgA血管炎的其他器官受累通常是良性和自限性的，但IgA血管炎腎損害可導致慢性腎臟疾病和終末期腎臟疾病[3]。

IgA血管炎的發(fā)病機制尚不清楚，可能與感染和遺傳有關(guān)，其中最常見的是感染。在一項分析了2015～2017年1 200例IgA血管炎患者的臨床資料的研究中，發(fā)現(xiàn)611例(50.9%)存在潛在感染，其中鏈球菌是最常見的感染源(17.1%)[4]。鏈球菌是革蘭氏陽性兼性厭氧菌，會導致呼吸道和皮膚感染化膿，其中包括咽炎、敗血癥、壞死性筋膜炎、菌血癥、腦膜炎、肺炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、風濕性鏈球菌中毒性休克綜合征、急性風濕熱/風濕性心臟病、猩紅熱等[5]。

1 鏈球菌的致病力

鏈球菌表面生物膜的形成是為了獲得有利環(huán)境、保持營養(yǎng)和增加生存機會而采取的防御機制的一部分，主要成分包括有AgⅠ/Ⅱ家族蛋白，脫氧核糖核酸酶(簡稱DNA酶)，脂壁磷酸酶，膠原樣蛋白-1(streptococcal collagen-like protein，SCL-1)，半胱氨酸蛋白酶等。

1.1 AgⅠ/Ⅱ家族蛋白 AgⅠ/Ⅱ家族蛋白是在大多數(shù)口腔鏈球菌表面發(fā)現(xiàn)的細胞壁粘連蛋白，其參與宿主定植及生物膜形成[6]。A組鏈球菌蛋白A(A streptococcal protein A，ASPA)是AgⅠ/Ⅱ家族蛋白中的一員，其作用機制分為以下幾個方面：(1)ASPA可結(jié)合鋅離子。鋅離子穩(wěn)態(tài)對病原菌的入侵和感染至關(guān)重要[7]。AdcA為鋅離子轉(zhuǎn)運載體之一，當相關(guān)基因缺失時會導致傳染性降低。大部分細菌中的鋅離子轉(zhuǎn)運載體可結(jié)合一個鋅離子，而化膿性鏈球菌的雙鋅離子結(jié)合位點可使其傳染性增強[8]。(2)ASPA可以與存在于黏膜表面的糖蛋白gp-340結(jié)合，并介導生物膜的形成。gp-340是一種黏蛋白樣蛋白，可以與其他黏膜成分如黏蛋白、集落素和分泌性IgA等，將微生物從體內(nèi)清除。然而，當gp-340與ASPA結(jié)合時，gp-340則作為微生物附著的受體[9]。(3)ASPA可以保護細菌不受巨噬細胞的吞噬、降低中性粒細胞的殺傷能力及逃避先天免疫的損傷[10]。

1.2 DNA酶 中性粒細胞外陷阱(neutrophil extracellular traps，NETs)由染色質(zhì)、組蛋白、蛋白水解酶和其他多肽組成，細菌一旦被捕獲，其分泌的陽離子抗菌肽就會攻擊侵入者并中和毒性因子[11]。NETs的DNA結(jié)構(gòu)可被細菌的DNA酶水解，從而將NETs里的細菌釋放出來進而損傷宿主細胞。鏈球菌DNA酶的主要作用是破壞免疫細胞(如中性粒細胞)產(chǎn)生的細胞外陷阱，以誘捕細菌并殺死它們。DNA酶也可減少Toll樣受體-9信號以抑制免疫反應，并產(chǎn)生具有細胞毒性的脫氧腺苷以限制吞噬作用[12]。

1.3 脂壁磷酸酶 脂壁磷酸酶是一種主要的疏水蛋白，由聚磷酸甘油酯通過磷酸二酯鍵連接形成的甘油聚合物，通過糖脂固定在細胞質(zhì)膜上[13]。細菌表面的疏水性是細菌黏附于宿主和形成生物膜的主要因素。

1.4 SCL-1 鏈球菌膠原樣蛋白廣泛存在于致病性鏈球菌中，包括化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、肺炎鏈球菌和馬鏈球菌。SCL-1在組織中和血液中有不同的作用。在組織中，SCL-1可特異性識別傷口微環(huán)境，促進粘連和細胞生物膜的形成，減少NETs對細菌的殺滅[14]。在血液中，SCL-1可與血漿脂蛋白和纖溶酶原激活物抑制因子(thrombin-actixatable fibrinolysis inhibitor，TAFI)結(jié)合[15]。血漿脂蛋白被認為是先天免疫成分，其水平升高可能對人類的細菌感染和敗血癥具有保護作用。相反，低密度脂蛋白和高密度脂蛋白可以作為調(diào)理素，通過CD36介導的內(nèi)吞作用增加化膿鏈球菌的吞噬和殺傷[16]。而大約一半的化膿性鏈球菌菌株表達的一種血清因子可以破壞高密度脂蛋白結(jié)構(gòu)[17]，從而保護化膿性鏈球菌免受脂蛋白介導的調(diào)理作用。顯然，在感染過程中，SCL-1與脂蛋白相互作用可能具有多種功能，需要進行體內(nèi)研究來確定這些相互作用對宿主的影響；TAFI的功能是在血凝塊形成過程中從纖維蛋白中去除暴露的c端賴氨酸殘基，從而阻止組織型纖溶酶原激活劑對這些殘基的識別和裂解，最終抑制纖維蛋白溶解或凝塊的分解。因此，SCL-1與TAFI的結(jié)合證明了細菌與纖維蛋白凝塊保持關(guān)聯(lián)并逃避免疫防御識別的機制。此外，化膿性鏈球菌細胞表面TAFI的激活通過調(diào)節(jié)激肽酶/激肽系統(tǒng)誘導炎癥的發(fā)生[18]。

1.5 半胱氨酸蛋白酶 鏈球菌致熱性外毒素B(streptococcal pyrogenic exotoxin B，SpeB)是一種半胱氨酸蛋白酶，能夠切割宿主和細菌蛋白，導致組織損傷和傳播。具體作用分為以下幾個方面：SpeB可以通過阻止免疫球蛋白和C3b來逃避宿主細胞的免疫應答反應[19];SpeB可能使中性粒細胞和巨噬細胞對化膿性鏈球菌的清除受到抑制，還可能誘導這兩種吞噬免疫細胞凋亡[20];SpeB通過裂解激活宿主蛋白，如白細胞介素-1β前體，使組織發(fā)生炎癥及損傷進而使化膿性鏈球菌從感染部位擴散[21]。SpeB還可以降解細胞外基質(zhì)蛋白，如纖維連接蛋白，也有助于組織損傷和細菌定植[22]。

2 鏈球菌感染與IgA血管炎及IgA血管炎腎損害

2.1 鏈球菌感染與IgA血管炎的相關(guān)性 在30%～50%的病例中，IgA血管炎患者一般會發(fā)生上呼吸道感染，常見的感染因素包括A組β-溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、幽門螺桿菌、肺炎支原體、流行性感冒病毒、EB病毒、微小病毒B-19、腺病毒等[23]。其中鏈球菌是最常見的感染源(17.1%)[4]。在1963年的研究中，對1～2周前有咽痛史的42例IgA血管炎患者在入院時進行的咽拭子檢查中發(fā)現(xiàn)有高達38例為溶血性鏈球菌陽性，提出了鏈球菌感染與IgA血管炎之間存在一定的聯(lián)系[24]。而Schmitt等[25]對17例HSP患者的皮膚和腎活檢進行的研究中發(fā)現(xiàn)，在80%的皮膚活檢和54%的腎活檢中分別檢測到IgA結(jié)合鏈球菌M蛋白的沉積，進一步證明了兩者之間存在相關(guān)性，并提出了IgA血管炎腎損害的發(fā)展有鏈球菌的參與。齊?；ǖ萚26]的研究中發(fā)現(xiàn)感染組患兒治療過程中并發(fā)癥發(fā)生率及治療后復發(fā)率均高于非感染組，說明鏈球菌感染影響IgA血管炎預后。但關(guān)于鏈球菌在IgA血管炎發(fā)病中的具體機制仍不清楚。有研究表明鏈球菌感染的IgA血管炎患者存在更為嚴重的T細胞功能紊亂(Th1功能降低，Th2優(yōu)勢活化)[26]。

CD4+T細胞可分化為不同的輔助性(Th)亞群，包括Th1、Th2、Th17和調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)[27]。Th1/Th2的平衡在調(diào)節(jié)炎癥中有著重要的作用。當Th1/Th2平衡破壞時，Th1/Th2細胞分泌的細胞因子會異常表達，從而導致炎癥的發(fā)展[28]。Th1細胞是宿主對抗細胞內(nèi)細菌和原生動物的免疫效應體，它們由白細胞介素-12和白細胞介素-2觸發(fā)，其效應細胞是γ干擾素[29]。γ干擾素的表達下調(diào)可誘導傳統(tǒng)T細胞產(chǎn)生炎癥因子，進而導致炎癥反應[28]。Th2細胞是宿主對抗細胞外寄生蟲感染的適應性免疫反應中的關(guān)鍵細胞。Th2細胞還與一些哮喘和過敏性炎癥疾病的發(fā)展有關(guān)[30]。Th2細胞由白細胞介素-4觸發(fā)，其效應細胞是白細胞介素-4，-5，-9，-10，-13，關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子是GATA結(jié)合蛋白3(GATA binding protein-3，GATA-3)[31]。GTAT-3主要負責大部分Th2特異性基因位點的表觀遺傳變化和直接轉(zhuǎn)錄激活。白細胞介素-4不僅可以誘導GATA-3表達，從而產(chǎn)生白細胞介素-4，它還通過上調(diào)白細胞介素-4受體的表達，增強Th2細胞對白細胞介素-4刺激的敏感性[32]。

也有研究發(fā)現(xiàn)抗鏈球菌溶血素O(anti streptolysm O，ASO)陽性組C3、C4低于ASO陰性組，說明補體參與了鏈球菌感染誘發(fā)的IgA血管炎[33]。鏈球菌屬中IgA1蛋白酶可特異性切割I(lǐng)gA1鉸鏈區(qū)，導致IgA1介導的補體依賴途徑產(chǎn)生的保護效應消失，從而減少吞噬細胞對鏈球菌的殺傷作用，進而在呼吸道上皮大量增殖[34]。補體激活有三種不同的途徑：經(jīng)典途徑、凝集素途徑和替代途徑。其中IgA可以激活替代途徑。在補體級聯(lián)反應中，C4和C2在經(jīng)典和凝集素途徑中被激活，產(chǎn)生C3轉(zhuǎn)化酶(C4b2a)和C4a。在替代途徑中，水解的C3與因子B結(jié)合，形成不同的C3轉(zhuǎn)化酶(C3bBb)。隨后，C3和C5-9依次參與了所有三條通路的后幾步，產(chǎn)生C3a和C5a。有研究發(fā)現(xiàn)急性期IgA血管炎患者血漿中C3a、C5a和Bb明顯高于對照組，說明在IgA血管炎中補體主要通過替代途徑被激活[35]。

此外，鏈球菌生物膜的一些特異結(jié)構(gòu)可以通過黏附、定植、組織損傷及逃避宿主免疫反應等方式導致機體損傷。

2.2 鏈球菌感染與IgA血管炎腎損害的相關(guān)性 在IgA血管炎患者中約30%～50%會發(fā)展為IgA血管炎腎損害，一般為輕度腎損傷，但有一部分表現(xiàn)為腎病綜合征或腎功能衰竭[36]。有研究發(fā)現(xiàn)，A組鏈球菌M血清型表面存在甘油3-磷酸脫氫酶，其是一種關(guān)鍵的糖酵解酶，可以結(jié)合纖維連接蛋白和溶菌酶，以及細胞骨架肌鈣蛋白和肌凝蛋白，被認為參與了A組鏈球菌定植時黏附[37]。而在日本的一項研究中發(fā)現(xiàn)，IgA血管炎腎損害患者ASO滴度明顯高于其他腎病患者，也進一步證明了鏈球菌與IgA血管炎腎損害之間存在相關(guān)性，但具體機制仍不清楚[38]。有研究認為IgA血管炎腎損害的發(fā)病機制可能是半乳糖缺乏的IgA1(Gd-IgA1)聚合物被IgG抗體識別，形成循環(huán)中分子質(zhì)量較大的IgG-IgA1免疫復合物。免疫復合物結(jié)合腎系膜細胞，可能是由轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1介導，導致補體因子(C3，甘露糖結(jié)合凝集素，C4，C5b-9)沉積在系膜細胞，進而刺激系膜細胞增殖和分泌趨化因子，導致組織損傷[38]。

而Endo等[39]認為補體凝集素途徑是IgA血管炎腎損害的主要致病機制之一。補體的凝集素途徑是通過血漿凝集素、甘露糖結(jié)合凝集素、L-纖維膠凝蛋白或H-纖維膠凝蛋白，與其碳水化合物的配體相互作用而激活[40]。在IgA血管炎腎損害患者活檢中發(fā)現(xiàn)了與凝集素途徑相關(guān)的成分，如甘露糖結(jié)合凝集素，MBL相關(guān)絲氨酸蛋白酶1(MBL-associated serine protease 1，MASP-1)和C4結(jié)合蛋白[39]。現(xiàn)在公認為IgA血管炎腎損害的病理生理與IgA腎病相似或相同。但研究發(fā)現(xiàn)，C4d染色陽性的IgA腎病患者的尿蛋白/肌酐比值顯著升高，系膜增生更嚴重，而IgA血管炎腎損害患者C4d染色陽性與新月體形成或系膜增生之間無顯著相關(guān)性[41]。也就是說，在IgA腎病的發(fā)展過程中，補體途徑尤其是凝集素途徑是IgA血管炎腎損害的預后因素的臨床意義與IgA腎病有所不同。

3 總結(jié)

IgA血管炎是由感染等因素作用于有遺傳易感性的患者導致的自身免疫性疾病，關(guān)于鏈球菌感染與IgA血管炎的相關(guān)性研究日益增多，但具體存在什么樣的相關(guān)性仍有待進一步研究。以期通過抗鏈球菌感染來控制IgA血管炎的臨床表現(xiàn)及預防IgA血管炎腎損害的發(fā)生發(fā)展。