許秦鋒，管勇，孔峰，趙升田

1山東大學，山東濟南 250014；2山東省立醫(yī)院泌尿外科，山東濟南 250021；3山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院泌尿外科，山東濟南 250021

膀胱癌是泌尿生殖系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一，隨著我國人口老齡化不斷的加深，膀胱癌發(fā)病率與患病率逐年提高，已嚴重威脅我國民眾的健康。現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，使得膀胱癌的治療方式發(fā)展為集化療、免疫治療、手術(shù)治療為一體的綜合治療體系。但根治性膀胱切除術(shù)（RC）仍然是局部肌層浸潤型膀胱癌以及高危非肌層浸潤性膀胱癌的標準治療方式，是有效提高患者生存率的治療手段。對于男性患者來說，傳統(tǒng)RC切除范圍包括膀胱、盆腔淋巴結(jié)，以及前列腺、精囊腺、輸精管等組織器官。手術(shù)區(qū)域及損傷較大，幾乎所有患者術(shù)后早期都會罹患勃起功能障礙（ED），大大降低了術(shù)后生活質(zhì)量，同時成為泌尿外科醫(yī)師手中的難題［1］。隨著腹腔鏡、機器人等微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展以及對盆腔神經(jīng)解剖的深入研究，研究發(fā)現(xiàn)術(shù)中保留前列腺周圍神經(jīng)血管束（NVB）等相關(guān)結(jié)構(gòu)在術(shù)后有助于勃起功能的恢復(fù)，并創(chuàng)造出多種保留神經(jīng)的改良術(shù)式，很大程度地降低了男性患者術(shù)后ED發(fā)生率［2］。然而，部分膀胱癌患者在改良的RC后仍出現(xiàn)ED，其原因尚無定論，可能與外科醫(yī)師手術(shù)操作不熟練甚至失誤損傷神經(jīng)血管束有關(guān)，同時也與患者一般情況、圍手術(shù)期心理障礙等因素密切相關(guān)。過去，臨床醫(yī)師的目光一直聚焦在膀胱癌患者術(shù)后生存率上，常忽略了患者RC術(shù)后ED的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸。但隨著社會生活條件的進步，患者對于術(shù)后正常性生活的追求也在不斷提高。因此，分析RC術(shù)后ED的發(fā)生，研究其防治策略至關(guān)重要。本文通過分析正常勃起功能解剖生理機制，分析RC術(shù)后ED發(fā)生的病因并總結(jié)防治策略的研究進展，為臨床醫(yī)師提供RC術(shù)后ED的防治思路。

1 陰莖正常勃起功能的解剖生理機制

陰莖勃起主要受海綿體神經(jīng)的調(diào)控。海綿體神經(jīng)的神經(jīng)纖維源于盆腔神經(jīng)叢的副交感神經(jīng)部分（S2～S4），其走行在直腸外側(cè)、肛提肌內(nèi)下方，緊貼精囊腺的背外側(cè)進入肛提肌筋膜與前列腺筋膜之間的間隙，神經(jīng)纖維與同行血管形成了NVB這一特殊結(jié)構(gòu)，最后穿過尿生殖膈于陰莖背部進入陰莖海綿體，控制陰莖平滑肌的收縮與舒張［3］。

勃起動作涉及一系列神經(jīng)生理過程。大腦中樞收集外界刺激后，發(fā)出沖動至下丘腦前部，后放射到脊髓骶段中樞（S2～S4）。當興奮傳至海綿體神經(jīng)，陰莖海綿體血竇的平滑肌松弛，動脈血不斷流入血竇，血竇逐漸充盈，陰莖海綿體體積增大，進一步牽拉陰莖白膜，使得溝通海綿體血竇與背靜脈間的導靜脈管腔變窄甚至關(guān)閉，海綿體內(nèi)的血液無法通過靜脈回流［4］。同時，陰莖背神經(jīng)控制坐骨海綿體肌和球海綿體肌的收縮，進一步減少血液靜脈回流。在兩者的協(xié)同下，促使陰莖勃起動作的完成。分子水平上，一氧化氮（NO）參與了陰莖勃起調(diào)控的主要過程。正常陰莖內(nèi)的副交感神經(jīng)纖維有2種：膽堿能副交感神經(jīng)（CPN）和非腎上腺素能非膽堿能副交感神經(jīng)（NANCPN）。CPN釋放乙酰膽堿，作用于陰莖血管內(nèi)皮細胞，使其合成NO；而NANCPN可直接合成并釋放NO到血管平滑肌細胞。NO作為可溶性的遞質(zhì)，能使血管平滑肌細胞內(nèi)的可溶性腺苷酸化酶激活，促進三磷酸鳥苷轉(zhuǎn)換為環(huán)磷酸鳥苷（cGMP），最終使細胞內(nèi)Ca2+減少，血管平滑肌舒張。同時，管腔擴大可加大血管內(nèi)的血流量，進一步促進內(nèi)皮細胞NO的釋放。宏觀表現(xiàn)為血竇增大、陰莖勃起［5］。除此之外，血管活性腸肽、前列腺素E，雄激素等分子參與勃起功能的調(diào)控［6］。

2 RC術(shù)后ED的病因

2.1 年齡年齡是ED最重要的危險因素，ED的患病率和嚴重程度隨著年齡的增長而提高。根據(jù)美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查顯示，20歲以上成年男性中ED患者的占比超過18%，70歲以上占比高達70%。其中，60～69歲男性中ED患病率約為40～49歲的4倍［7］。同時，術(shù)后勃起功能的恢復(fù)與年齡關(guān)系密切。65歲以下的ED患者術(shù)后勃起功能恢復(fù)率可以達到44%～61%。而同等條件下，65歲以上ED患者術(shù)后僅18%恢復(fù)勃起［8］。患者年齡的增長所導致相關(guān)器官功能衰退、神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)性下降、雄性激素分泌減少等因素，成為根治性切除術(shù)后性功能障礙發(fā)生的重要原因。

2.2 基礎(chǔ)疾病有研究發(fā)現(xiàn)，50%～75%的男性糖尿病患者會罹患ED［9］。糖尿病可導致自主神經(jīng)發(fā)生病變，導致NO合成減少，促使神經(jīng)源性勃起功能障礙。其所致的血管病變可使陰莖動脈管腔狹窄，陰莖血流量降低，造成血管源性勃起功能障礙。此外，與年齡關(guān)系密切的高血壓病、動脈粥樣硬化、高脂血癥等心血管相關(guān)疾病也會導致ED［10］。這些心血管疾病可造成陰莖血管內(nèi)皮細胞損傷，使其發(fā)生功能障礙后NO生成減少，限制了陰莖血管平滑肌的舒張，從而影響勃起功能［11］。因此，與心血管疾病相關(guān)的久坐不動的生活方式、吸煙、酗酒、肥胖、代謝綜合征等疾病也與ED的發(fā)生緊密聯(lián)系。

臨床上，對有性生活需求的男性患者，應(yīng)該在RC術(shù)前充分溝通并了解患者年齡、基礎(chǔ)疾病等情況，評估其術(shù)前勃起功能，以便更好地指導手術(shù)醫(yī)師選擇最佳的策略處理RC術(shù)后ED的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸。

2.3 術(shù)中神經(jīng)損傷據(jù)統(tǒng)計，傳統(tǒng)的RC術(shù)后，多達80%的男性患有ED［12］。傳統(tǒng)的術(shù)式常因手術(shù)視野、操作技術(shù)以及根治需求等因素，前列腺周圍NVB易受到損傷。神經(jīng)損傷導致陰莖血管內(nèi)皮細胞和副交感神經(jīng)內(nèi)NO含量減少，使得術(shù)后陰莖長時間處于疲軟狀態(tài)［13］，致使海綿體血流量下降，組織缺氧，局部轉(zhuǎn)化生長因子β及內(nèi)皮素1水平增加，使得局部膠原蛋白含量增加［14］。膠原蛋白是組織纖維化的基礎(chǔ)，長期的缺氧容易導致平滑肌細胞凋亡、海綿體纖維化，最后造成導靜脈關(guān)閉失敗、術(shù)后ED發(fā)生［15］。這一系列連鎖反應(yīng)，容易造成術(shù)后ED出現(xiàn)以及性功能恢復(fù)障礙。

2.4 社會心理因素心理問題普遍出現(xiàn)在膀胱癌患者圍手術(shù)期間［16］，除對腫瘤及術(shù)后復(fù)發(fā)的憂慮外，聯(lián)合尿流改道術(shù)的膀胱癌患者面臨疾病外的挑戰(zhàn)。例如回腸通道術(shù)后，患者需行腹壁造口且終身佩戴集尿袋，容易帶來容貌壓力甚至使患者抑郁。此外，行原位新膀胱術(shù)的患者，術(shù)后新膀胱的尿控能力差，使得患者深陷尿失禁的困擾，大大降低對性生活的興趣。但當前仍缺少RC術(shù)后患者心理的研究，大多數(shù)研究未將焦點置于手術(shù)和患者術(shù)后心理之間的聯(lián)系上。在前列腺切除術(shù)后ED相關(guān)心理問題的研究中，WITTMANN等［17］指出，部分患者術(shù)后對勃起功能存在焦慮的情緒，同時勃起輔助工具的使用導致性生活的親密感、自發(fā)感缺失，喪失對性生活的興趣。這個心理機制，可能也適用于RC術(shù)后患者心理相關(guān)性ED的解釋。

2.5 其他此外，患者圍手術(shù)期服用的藥物在ED發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮一定的作用。例如，噻嗪類藥物、β受體阻滯劑在內(nèi)的降壓藥［18］，能夠減少膽固醇生成，影響睪酮在內(nèi)的甾體激素合成，促使術(shù)后性功能障礙；5-羥色胺再攝取抑制劑在內(nèi)的抗抑郁藥［19］，能夠阻斷多巴胺能、腎上腺素能等神經(jīng)受體，降低男性患者性欲、性滿意度，造成射精障礙以及術(shù)后ED的發(fā)生。

3 RC術(shù)后ED的防治

3.1 ED的預(yù)防研究顯示，術(shù)中保留NVB是預(yù)防術(shù)后ED的可靠手段。早在1982年，WALSH等［20］基于盆腔解剖提出ED可能為術(shù)中NVB損傷引起，首次施行保留神經(jīng)的根治性前列腺切除術(shù)，有效預(yù)防術(shù)后ED的發(fā)生。此后的30多年來，醫(yī)學針對陰莖神經(jīng)解剖了解不斷深入，保留神經(jīng)的手術(shù)技巧不斷發(fā)展創(chuàng)新，在根治腫瘤的同時可以有效降低術(shù)后ED的發(fā)生率。

至今，臨床上針對膀胱癌患者保留神經(jīng)的手術(shù)方式主要有3種：保留神經(jīng)的膀胱前列腺切除術(shù)（NS-CVP），保留前列腺囊的膀胱切除術(shù)（CS-C）以及保留精囊腺的膀胱前列腺切除術(shù)（SS-CP）。其中，NS-CVP是臨床上最常用且最成熟的術(shù)式，手術(shù)切除了膀胱、前列腺以及精囊腺，僅保留NVB的完整。2004年，KESSLER等［21］探究381例膀胱癌患者術(shù)后ED和NS-CVP之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)術(shù)中保留雙側(cè)神經(jīng)、單側(cè)神經(jīng)與未保留神經(jīng)的患者術(shù)后2年勃起正常率分別為58%、32%、12%，證實NS-CVP能有效預(yù)防術(shù)后ED的發(fā)生。不同于NS-CVP，CS-C手術(shù)技術(shù)相對繁瑣，需先行經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)排除隱匿性前列腺癌后再切除患者膀胱，保留患者前列腺包膜、輸精管、精囊腺以及NVB。JACOBS等［22］對比NS-CVP與CS-C兩類方案，證實了CS-C在預(yù)防術(shù)后ED的較好效果。臨床上，SS-CP出現(xiàn)最晚，2008年P(guān)UPPO等［23］首次通過對前列腺周圍筋膜的精細游離，切除膀胱、前列腺，保留精囊腺、輸精管以及NVB，涉及的37例患者中94.6%（35例）術(shù)后勃起正常。

總而言之，術(shù)中保留神經(jīng)可以顯著改善患者術(shù)后性功能，但RC作為泌尿外科操作難度最高的手術(shù)之一，其學習曲線較長，臨床醫(yī)師應(yīng)在充分的學習與訓練后進行操作。此外對有性生活需求的患者，應(yīng)該進行臨床及病理分期，仔細匹配手術(shù)適應(yīng)證，從而在行保留神經(jīng)的手術(shù)中避免腫瘤組織的殘留，降低手術(shù)切緣陽性的風險，保證腫瘤療效的同時預(yù)防術(shù)后ED的發(fā)生。

3.2 ED的治療

3.2.1 心理療法當前，社會心理干預(yù)是性功能障礙治療的首選手段，治療方案包括性技巧學習、婚姻療法、性心理教育［24］以及認知行為療法（CBT）等。其中，CBT是一種新穎的治療方式，旨在改變患者對ED的認知和行為模式，以期改善患者ED情況。CBT針對術(shù)后ED所涉及的心理及生理過程，運用患者能理解的方式來告知，能有效提高術(shù)后性生活的滿意度［25］。對于RC術(shù)后患者，臨床醫(yī)師應(yīng)該充分理解其對于ED的焦慮、自卑心理，判斷其心理為術(shù)后ED的原因還是結(jié)果，進行針對性的心理輔導。同時，對于夫妻關(guān)系不和睦、缺乏性知識和精神創(chuàng)傷的患者，可以通過上述療法進行改善，避免在RC圍手術(shù)期間患者的心理因素與術(shù)后ED形成惡性循環(huán)。

3.2.2 藥物治療藥物是治療術(shù)后ED的一線方案，臨床上用來治療ED的藥物主要有2種：5型磷酸二酯酶抑制劑（PDE5-Is）和前列地爾（PGE1）［26］。二者用藥方式以及作用機制略有不同，PDE5-Is為口服藥物，能夠抑制陰莖海綿體內(nèi)皮細胞胞質(zhì)內(nèi)cGMP水解，cGMP水平的提升可降低細胞內(nèi)Ca2+水平，促使陰莖勃起［27］。PGE1作為血管活性藥物，能舒張包括陰莖海綿體在內(nèi)的血管平滑肌，明顯改善陰莖充血勃起能力。然而，PGE1作用靶點的選擇性很低，臨床上為了避免全身不良反應(yīng)，現(xiàn)有的給藥方式主要有3種：尿道內(nèi)給藥［28］、陰莖海綿體內(nèi)注射（ICI）以及陰莖表面涂抹［29］。2021年，MOUSSA等［30］探究RC患者術(shù)后ED的早期康復(fù)治療發(fā)現(xiàn)，通過ICI、PDE5-Is或ICI+PDE5-Is治療后1個月，患者勃起功能明顯改善。同時，傳統(tǒng)手術(shù)后的ED患者分別使用ICI或ICI聯(lián)合PDE5-Is治療12個月后，從重度ED分別恢復(fù)到中度和輕度。但目前缺乏膀胱癌根治術(shù)后ED藥物治療的長期隨訪，同時不同保留神經(jīng)術(shù)式、不同藥物、不同給藥時間、不同給藥濃度對于術(shù)后ED的療效尚無定論，仍需要多中心、大樣本、前瞻性的臨床研究來進行判斷。

3.2.3 物理干預(yù)物理干預(yù)對術(shù)后ED的改善有特殊作用。對于ED患者，最常用的物理干預(yù)措施是真空負壓勃起裝置，其原理在于應(yīng)用壓強差增加陰莖血管血流、促使陰莖海綿體充血，同時應(yīng)用壓力收縮環(huán)阻斷血液回流，使患者陰莖有效勃起。受限于裝置使用帶來的疼痛、淤血等問題，該方案適用于性生活不頻繁且無法使用藥物治療的老年ED患者［31］。對于年輕的患者，需要更為優(yōu)越的物理干預(yù)措施。近年來，多項研究開發(fā)并證實多種物理療法在治療ED的成效，例如盆底肌肉訓練［32］、低能量體外沖擊波治療［33］、低強度脈沖超聲［34］、高壓氧治療［35］、陰莖震動刺激［36］等。這些物理干預(yù)不同于藥物治療，其作為一種非侵入性的治療手段，其不良反應(yīng)、實操難度大大降低，是一類具有良好前景的術(shù)后ED治療方式。但當前，大多數(shù)研究聚焦于根治性前列腺切除術(shù)后的ED情況，尚無直接臨床證據(jù)支持上述療法在RC術(shù)后ED的療效。

3.2.4 陰莖假體植入術(shù)手術(shù)是術(shù)后ED的三線治療方案，對于藥物、物理干預(yù)無效的患者來說，充氣陰莖假體（IPP）的植入能夠帶來確切的療效。2020年，F(xiàn)ALCONE等［37］回顧47例RC術(shù)后放置IPP的患者，隨訪結(jié)果顯示63.8%（30例）患者獲得性滿意，說明陰莖假體植入術(shù)能改善術(shù)后ED患者的性生活。陰莖假體植入術(shù)效果明確，能給患者帶來較高的性滿意度，但其創(chuàng)傷較大，同時存在手術(shù)麻醉意外、出血、傷口感染等風險，對于膀胱癌術(shù)后ED的患者來說，需要謹慎選擇。

3.2.5 中醫(yī)治療中醫(yī)稱ED為陽痿，其治療手段主要有中草藥、針灸和外治等。但目前中醫(yī)治療ED的機制并不明確，也缺乏統(tǒng)一的方案［38］。臨床上，仍缺少RC術(shù)后ED進行中醫(yī)治療的研究，尚不能確定中醫(yī)在治療根治性切除術(shù)后ED的功效及安全性。因此，中醫(yī)在術(shù)后勃起功能恢復(fù)的治療上，不推薦作為主要治療策略，但可作為一類輔助方案進行選擇。

3.2.6 其他隨著醫(yī)學技術(shù)的發(fā)展，自體富血小板血漿、干細胞、神經(jīng)調(diào)節(jié)等療法在治療ED方面取得了可喜的進展。但目前這些治療方案尚處于探索階段，大部分研究仍處于動物實驗或早期臨床，仍需要更多臨床研究評估臨床效果。

4 結(jié)語

術(shù)后ED是泌尿外科研究的焦點，隨著基礎(chǔ)醫(yī)學對陰莖勃起相關(guān)解剖生理的了解，多項研究發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)前一般情況、術(shù)中神經(jīng)損傷、圍手術(shù)期心理等因素影響術(shù)后ED的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸，嚴重降低患者術(shù)后生存質(zhì)量。因此，對于適行RC術(shù)式且對性功能有需求的患者，術(shù)中應(yīng)可盡量保留NVB，并在圍手術(shù)期間進行心理輔導，從而改善患者勃起功能。同時，對于術(shù)后發(fā)生ED的患者，可通過藥物治療、物理干預(yù)手段、陰莖假體植入手術(shù)、中醫(yī)中藥等手段來治療。相信隨著更多新技術(shù)、新藥物的出現(xiàn)，未來RC術(shù)后ED的難題會逐漸被攻克。

利益沖突所有作者聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明許秦鋒：文獻資料收集處理并進行論文撰寫；管勇：文獻收集，論文潤色；孔峰，趙升田：指導論文寫作，進行論文審核