劉 良，魏 東，李守賓，劉俊江

(1.保定市第一中心醫(yī)院泌尿外科，河北保定 071000；2.河北省人民醫(yī)院泌尿外科，河北石家莊 050051)

輸尿管被覆尿路上皮，原發(fā)于輸尿管的非尿路上皮癌臨床上罕見，常與泌尿系結(jié)石、泌尿系感染等有關(guān)[1-5]。早期難以確診，誤診率高，預(yù)后極差，治療首選根治性腎輸尿管切除術(shù)+膀胱袖口狀切除術(shù)，但化療、放療對預(yù)后的影響還有爭議。本研究回顧性分析2018年1月-2020年10月就診于河北省人民醫(yī)院泌尿外科的5例原發(fā)性輸尿管非尿路上皮癌患者的臨床資料，探討其臨床病理特征及預(yù)后，報告如下。

1 病例資料

1.1 病例1患者男性，83歲，因“左側(cè)腰部脹痛10 d”入院，無明顯誘因，可耐受，陣發(fā)性發(fā)作。輸尿管計算機斷層掃描(computed tomography,CT)：左側(cè)輸尿管遠端可見結(jié)節(jié)狀軟組織密度影，約16 mm×15 mm×24 mm，增強掃描呈較明顯強化。術(shù)前診斷為左側(cè)輸尿管癌。全身麻醉下行左側(cè)輸尿管鏡檢查+活檢+輸尿管支架置入術(shù)，術(shù)中見輸尿管下段腫物，約20 mm，寬基底，擠壓管腔變窄?；顧z組織免疫組化染色：CKpan(小灶狀+)、LCA(-)、CD3(-)、CD20(-)、CK7(-)、P63(-)、Syn(+)、CgA(+)、CD56(+)、Vimentin(-)、PAX-5(-),CD99(-)、Bcl-6(-)、CD34(血管+)、Ki-67(陽性率80%)。診斷為原發(fā)性左側(cè)輸尿管小細胞癌?；颊呔芙^手術(shù)治療。4個月后再次入院，查糖類抗原(carbohydrate antigen,CA)125：40.800 U/mL。腹部CT：左側(cè)輸尿管近端及左側(cè)腎竇區(qū)可見不規(guī)則軟組織腫塊影，呈輕度不均勻強化，左腎周圍可見多發(fā)軟組織結(jié)節(jié)影，融合成團。左側(cè)輸尿管下段可見軟組織團塊影，邊界清，約37 mm×27 mm×51 mm。腹膜后區(qū)可見多發(fā)腫大淋巴結(jié)，均勻強化。考慮腹膜后轉(zhuǎn)移，予以放療，單次劑量為200 cGy，每周5次，共25次，總劑量為5 000 cGy。放療結(jié)束時復(fù)查腹部CT提示左側(cè)腎竇、腎門區(qū)及左側(cè)輸尿管下段占位較前稍?。蛔竽I周多發(fā)轉(zhuǎn)移，左側(cè)腎盂及輸尿管擴張，腹膜后及雙側(cè)髂血管旁多發(fā)腫大淋巴結(jié)。考慮放療有效，于放療療程結(jié)束當(dāng)日出院。自確診后隨訪3個月，出現(xiàn)腹膜后轉(zhuǎn)移；隨訪6個月，出現(xiàn)縱隔轉(zhuǎn)移。

1.2 病例2患者男性，75歲，因“間斷右側(cè)腰部憋脹不適2月余，伴全程肉眼血尿40 d”入院。CA199：51.460 U/mL，CA153：29.950 U/mL。腹盆部CT：右側(cè)輸尿管上段擴張，腔內(nèi)可見較長節(jié)段軟組織密度影，增強掃描呈明顯不均勻強化，其以上右側(cè)腎盂擴張積水，右腎實質(zhì)各期強化程度均低于左腎實質(zhì)，排泄期右側(cè)腎盂內(nèi)未見造影劑進入。腹膜后區(qū)及盆腔未見異常腫大淋巴結(jié)影。腎動態(tài)顯像提示右腎濾過功能中度受損。全身骨顯像未見骨轉(zhuǎn)移。輸尿管腫物活檢：退變壞死組織中散在異型上皮細胞，不除外癌。免疫組化染色：CK7(+)、CKpan(+)、CK20(散在+)、LCA(-)、GATA-3(尿路上皮+)、Ki-67(約30%+)，提示右側(cè)輸尿管癌。術(shù)前診斷為原發(fā)性右側(cè)輸尿管癌。靜吸復(fù)合全身麻醉下行右側(cè)根治性腎輸尿管切除術(shù)+膀胱袖口狀切除術(shù)，術(shù)后剖開標(biāo)本，見右腎中下極腎盂內(nèi)有一菜花樣腫物，約20 mm×15 mm×10 mm，右側(cè)輸尿管管腔內(nèi)一腫物，約55 mm×30 mm×10 mm。鏡下觀察見：右輸尿管小細胞惡性腫瘤伴大量壞死。免疫組化染色結(jié)果不典型：CKpan(-)、LCA(-)、Vimentin(+)、CgA(-)、CD56(部分+)、Syn(+)、CK7(-)、CK20(-)、CK5/6(-)、P63(散在+)、GATA-3(局灶+)、CD99(-)、CD117(±)、S100(-)、Desmin(-)、NSE(NS)、SMA(局灶+)、Ki-67(約80%+)(圖1A)。腎盂小細胞惡性腫瘤，伴大量壞死，浸潤腎竇脂肪組織。診斷為原發(fā)性右側(cè)腎盂、輸尿管小細胞癌。術(shù)后予以注射用鹽酸吡柔比星膀胱灌注化療，術(shù)后10 d出院。4個月后因腫瘤進展死亡。

A：病例2為小細胞癌,腫瘤細胞呈梭形，核仁不明顯(HE，×200);B：病例3為輸尿管淋巴上皮樣癌,腫瘤細胞彌漫性分布，呈巢狀，核大，核仁明顯，可見大量淋巴細胞浸潤(HE，×200);C：病例4為輸尿管鱗癌,可見嗜酸性胞質(zhì)的角化鱗癌細胞(HE，×100);D：病例5為腺癌,腫瘤呈管腔樣結(jié)構(gòu)(HE，×200)。

1.3 病例3患者女性，79歲，因“右側(cè)腰痛伴全程肉眼血尿1周”入院。CA199：38.980 U/mL。輸尿管CT：右側(cè)輸尿管遠端管腔內(nèi)可見軟組織密度影，向膀胱腔內(nèi)突出，鄰近膀胱壁增厚，增強掃描病變邊緣呈明顯強化，中心呈稍低密度影。腎動態(tài)顯像：右腎濾過功能重度受損。術(shù)前診斷為右側(cè)輸尿管癌。局部麻醉下行膀胱鏡檢查+活檢術(shù)，術(shù)中見右側(cè)輸尿管口明顯隆起，呈球形?；顧z組織免疫組化染色：GATA-3(-)、CK7(-)、CK20(-)、P40(+)、P63(+)、CK5/6(+)、Ki-67(活躍區(qū)約70%)。診斷為原發(fā)性右側(cè)輸尿管低分化鱗狀細胞癌(圖1B)。患者拒絕手術(shù)治療。電話隨訪，患者于外院行右側(cè)根治性腎輸尿管切除術(shù)+膀胱袖口狀切除術(shù)，術(shù)后予以免疫治療。隨訪14個月，腫瘤無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

1.4 病例4患者女性，69歲，因“間斷無痛性肉眼血尿2 d”入院。CA199：73.010 U/mL。輸尿管CT：右側(cè)輸尿管中段局限性增粗并呈軟組織密度影，長約58 mm，最粗處直徑約14 mm，相應(yīng)輸尿管管腔變窄，局部截斷，增強后病變區(qū)明顯強化。腎動態(tài)顯像：右腎濾過功能極重度受損。正電子發(fā)射斷層-X線計算機斷層組合系統(tǒng)(positron emission tomography-computed tomography x-ray system,PET-CT) 未見遠處轉(zhuǎn)移。術(shù)前診斷為右側(cè)輸尿管癌。靜吸復(fù)合全身麻醉下行后腹腔鏡下右側(cè)根治性腎輸尿管切除術(shù)+膀胱袖口狀切除術(shù)，術(shù)后病理檢查距輸尿管斷端10 cm局部可見一腫物，大小25 mm×20 mm×10 mm，鏡下觀察腫瘤組織分化差，伴多量淋巴細胞浸潤(圖1C)。免疫組化染色：CKpan(+)、Vimentin(-)、CK7(+)、CK20(部分+)、P63(部分+)、GATA-3(部分+)、CK5/6(散在+)、P40(個別細胞+)、P16(+)、E-cadherin(+++)、CgA(-)、CD56(-)、Syn(-)、P53(+++)、Ki-67(約70%+)。診斷為原發(fā)性右側(cè)輸尿管淋巴上皮樣癌。術(shù)后于外院規(guī)律化療(具體方案不詳)。隨訪8個月，腫瘤無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

1.5 病例5患者女性，64歲，因“左側(cè)腰部疼痛7 d，加重2 d”入院。血甲胎蛋白 (α-fetoprotein,AFP)>1 210.00 ng/mL，癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA) 34.200 ng/mL。腹盆部CT：左側(cè)腎盂及輸尿管內(nèi)可見片狀稍高密度影，邊界不清；膀胱內(nèi)左側(cè)輸尿管入口區(qū)可見類圓形軟組織密度影，其以上輸尿管及腎盞腎盂擴張積水伴周圍脂肪間隙模糊。腹膜后區(qū)及盆腔未見異常腫大淋巴結(jié)影(圖2)。腎動態(tài)顯像：左腎血流灌注重度減低，無濾過功能。局部麻醉下行膀胱鏡檢查+活檢+經(jīng)皮左腎穿刺造瘺術(shù)，術(shù)中見左側(cè)輸尿管區(qū)域有一巨大菜花樣腫物，約35 mm×30 mm×25 mm，有蒂，較寬，表面覆蓋膿胎樣物質(zhì)，觸之易出血。活檢病理免疫組化染色：PAX-8(-)、CK7(-)、CK20(-)、Villin(+)、P63(-)、GATA-3(-)、P53(-)、P16(+)、Ki-67(活躍區(qū)約70%+)。特殊染色：PAS(+)。診斷為原發(fā)性左側(cè)輸尿管中分化腺癌。全身麻醉下行左側(cè)根治性腎輸尿管切除術(shù)+膀胱袖口狀切除術(shù)，術(shù)后沿腎門對側(cè)剖開，于腎中極見一腫物，約40 mm×30 mm×10 mm，質(zhì)中，腎盂腎盞擴張，可見淡黃色液體及糟脆物充滿管腔。輸尿管膀胱壁段局部見一菜花樣腫物，約30 mm×20 mm×20 mm，質(zhì)中。免疫組化染色：CK7(部分+)、CK20(-)、MUC5AC(部分+)、P63(少量+)、GATA-3(-)、Villin(+)、CDX-2(+)、P53(-)、Ki-67(活躍區(qū)約60%+)(圖1D)。診斷為左輸尿管及左腎盂中分化腺癌。術(shù)后復(fù)查腹盆部CT：左腎及輸尿管呈術(shù)后改變，膀胱左側(cè)壁稍厚，未見異常密度影。腹膜后區(qū)及盆腔未見異常腫大淋巴結(jié)影。自訴于外院予以注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)化療3個周期。并在我院予以注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)完成4個周期化療。術(shù)后6個月復(fù)查CT：腫瘤無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

表1 5例原發(fā)性輸尿管非尿路上皮癌患者的臨床特點

A：術(shù)前左側(cè)腎盂及輸尿管內(nèi)可見片狀稍高密度影，邊界不清；B：術(shù)后。

2 討 論

上尿路尿路上皮癌臨床少見，僅占尿路上皮癌的5%～10%，其中輸尿管癌發(fā)生率約為腎盂癌的50%[6]。原發(fā)于輸尿管的非尿路上皮癌臨床罕見，臨床表現(xiàn)無特異性，最常見的癥狀是肉眼血尿、腰部疼痛不適，也可表現(xiàn)為全身癥狀如體重減輕、發(fā)燒、盜汗、貧血等。本組5例患者，輸尿管小細胞癌2例，鱗癌、淋巴上皮樣癌、腺癌各1例，其中合并腎盂小細胞癌、腎盂腺癌各1例。本組患者以局部癥狀為主，合并泌尿系感染2例，輸尿管結(jié)石1例，腎積水3例，影像學(xué)檢查或病理學(xué)檢查本組患者腫瘤均處于中晚期，屬于高危分期，與既往文獻報道輸尿管非尿路上皮癌早期診斷困難，發(fā)現(xiàn)時多已是中晚期或進展期一致[7]。因此，以腰痛、肉眼血尿合并泌尿系結(jié)石或感染的患者，應(yīng)考慮上尿路非尿路上皮癌如鱗癌、腺癌、小細胞癌等特殊病理類型。

本組患者腫瘤標(biāo)志物CA125、CA153、CA199、AFP和CEA水平不同程度的升高，其中一半患者CA199升高，與KATO[8]、HOSOMI[9]等學(xué)者研究結(jié)果一致，但是此類腫瘤標(biāo)志物特異性低，無法同其他部位的腫瘤鑒別。內(nèi)鏡下活檢對于該病的確診具有重要意義。本研究中4例患者進行了活檢術(shù)，且提示輸尿管癌，活檢診斷率達到100%。但內(nèi)鏡下活檢陰性并不能完全排除輸尿管腫瘤，仍需結(jié)合臨床癥狀和影像學(xué)檢查，在診斷的同時還可初步判斷腫瘤分期與分級[10]。活檢可提高輸尿管非尿路上皮癌確診率，術(shù)后病理是確診的金標(biāo)準(zhǔn)，也是各型輸尿管腫瘤鑒別的重要依據(jù)。輸尿管小細胞癌的病理特征與小細胞肺癌相似，免疫組化表現(xiàn)為CK7陰性，NSE、AE1/AE3、CD56、Syn、CgA陽性[11]。有研究報道NSE是小細胞肺癌最敏感、最特異的腫瘤標(biāo)志物[12-13]。免疫組化對輸尿管淋巴上皮樣癌的診斷具有特異性，表現(xiàn)為CK7、AE1/AE3、淋巴細胞標(biāo)志物(CD3和CD20)陽性[14]。鏡下可見角化癌細胞則是鱗癌的典型特征，免疫組化CK5、34βE12和P63陽性有助于其診斷[15-16]。CDX2、CK20陽性和CK7、GATA-3陰性則有助于上尿路腺癌的診斷[17]。

上尿路小細胞癌預(yù)后差，多數(shù)在術(shù)后1年左右死亡。鱗癌為高度惡性腫瘤，5年生存率僅為7.7%[18]。腺癌預(yù)后則與病理亞型密切相關(guān)，乳頭狀型預(yù)后最好，5年生存率可達到100%；黏液型次之，為60%～70%；管狀型最差，小于30%[7]。上尿路尿路上皮癌，根治性腎輸尿管切除術(shù)+膀胱袖口狀切除術(shù)是治療的金標(biāo)準(zhǔn)，非尿路上皮癌各類型均呈惡性，且多呈浸潤性，常合并積水，處于高危分期，預(yù)后差，尚無統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，仍以手術(shù)治療為主，首選根治性腎輸尿管切除術(shù)+膀胱袖口狀切除術(shù)[19-20]。但患者是否需要進行新輔助化療、術(shù)后化療或放化療尚無定論[18,21]。楊蘊一等[22]檢索了輸尿管小細胞癌的既往英文文獻，共計29例，單純小細胞癌僅12例。整組患者中根治性腎輸尿管切除術(shù)27例，含新輔助化療1例，術(shù)后化療5例，術(shù)后放化療10例，生存期4個月至5年不等。他們總結(jié)認為手術(shù)聯(lián)合化療或放化療可適當(dāng)延長生存期，但手術(shù)、放療、化療的最佳聯(lián)合方式及方案有待證實。

一項關(guān)于上尿路鱗癌的最大研究結(jié)果顯示，接受輔助化療患者的中位生存期更長(24個月vs.12個月;P=0.56)，但結(jié)果未顯示出差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[23]。倪志富等[24]認為藥物腔內(nèi)化療(如卡介苗、絲裂霉素等)和局部放療均可降低上尿路鱗癌的復(fù)發(fā)率，二者結(jié)合或可延長患者的總體生存率和無病生存期。蔡興韞等[21]報道了2例輸尿管腺癌，1例采取手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助放療，隨訪7個月時發(fā)現(xiàn)盆腔復(fù)發(fā)，另1例僅行手術(shù)治療，于術(shù)后8個月出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，術(shù)后12個月死亡，表明放療在輸尿管腺癌中的治療有限。本組研究病例1患者拒絕手術(shù)治療，給與了姑息放射治療，觀察到腫塊縮小，生存期達到6個月，優(yōu)于既往文獻報道的部分病例，可見放療對輸尿管小細胞癌的治療具有積極的意義。本研究還觀察到手術(shù)聯(lián)合化療療效明顯優(yōu)于單純手術(shù)者，長期療效及預(yù)后仍需進一步隨訪。盡管該研究發(fā)現(xiàn)患者生存時間長于既往文獻，但總體生存時間均較短，同時結(jié)合既往文獻報道，我們認為輸尿管非尿路上皮癌短期內(nèi)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移可能與腫瘤或結(jié)石造成梗阻加速淋巴回流，進而促進腫瘤侵犯淋巴結(jié)、腎周脂肪以及腎實質(zhì)有關(guān)。

近年來，免疫治療逐漸應(yīng)用于晚期和轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，免疫治療是否適用于上尿路非尿路上皮癌的治療仍有待研究。病例3病理診斷為鱗癌，出院后于外院行手術(shù)+免疫治療，隨訪14個月無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，生存時間優(yōu)于本組其他患者，還需繼續(xù)隨訪，評估長期療效及預(yù)后?？傮w而言，本研究為回顧性分析，隨訪時間短，樣本含量少，仍需長期觀察便于評估療效及預(yù)后。

綜上所述，輸尿管非尿路上皮癌臨床罕見，惡性程度高，預(yù)后較差，早期診斷極為困難，發(fā)現(xiàn)或就診時常合并腎積水，屬于高危分期者預(yù)后更差，確診有賴于術(shù)后病理檢查，免疫組化有利于亞型的鑒別。根治性腎輸尿管切除術(shù)+膀胱袖口狀切除術(shù)是首選治療手段，放化療及免疫治療或可改善患者的預(yù)后。