吳 婧，許 澤，金 璐

精神分裂癥是一種慢性精神病，病死率和致殘率相當高。研究顯示，15%～20%的精神分裂癥患者存在陰性癥狀，且常規(guī)治療效果不佳[1]。盡管精神分裂癥的病因?qū)W尚未完全闡明，但許多證據(jù)支持炎癥反應(yīng)參與了該病的發(fā)生和發(fā)展，抗炎治療可能對其有潛在的效果[2]。近年來，有研究報道了他汀類藥物具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、減輕氧化損傷及神經(jīng)保護作用[3]。在眾多他汀類藥物中，辛伐他汀的血腦屏障穿透力最強[4]，能降低白細胞介素-1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎性因子水平，具有明顯的抗炎和神經(jīng)保護作用[5]。目前辛伐他汀治療精神分裂癥的效果尚存爭議。故本研究據(jù)系統(tǒng)評價和meta分析的首選報告項目(PRISMA)標準[6]設(shè)計，以評估辛伐他汀在精神分裂癥中的療效。

1 資料與方法

1.1文獻檢索 檢索PubMed(截至2021年5月6日)、Embase(1966—2021年5月6日)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(建庫—2021年5月6日)以及中國知網(wǎng)(建庫—2021年5月6日)等數(shù)據(jù)庫及相關(guān)學會會議發(fā)表的摘要、文章的參考文獻、綜述。中文檢索詞為“辛伐他汀”“精神分裂”的組合；英文檢索詞為“statin”or“simvastatin” and “schizophrenia”。

1.2納入和排除標準 納入標準：明確診斷為精神分裂癥；研究類型為已發(fā)表的隨機對照試驗；干預(yù)措施為接受任何抗精神病藥治療，對照為安慰劑或空白對照治療；研究中提供了詳細的陽性和陰性綜合征量表(PANSS)評分結(jié)果。排除標準：個案報道、綜述等文獻類型；研究類型為單臂研究；未提供PANSS評分結(jié)果。文獻的選擇過程由兩名作者獨立進行，如有爭議征求第三名作者意見予以確定。

1.3偏倚風險評估 偏倚風險評估參考《Cochrane系統(tǒng)干預(yù)評論手冊》所述方法，包括是否隨機、是否分配隱匿、藥物是否對研究者和患者設(shè)盲、研究結(jié)果是否對數(shù)據(jù)分析者設(shè)盲、結(jié)局數(shù)據(jù)是否完整、是否選擇性報告研究結(jié)果及是否存在其他偏倚7個方面。

1.4數(shù)據(jù)提取 從每項研究中收集第一作者姓名、發(fā)表日期、抗精神病藥物類型、辛伐他汀劑量、基線和治療后8～12周PANSS評分、不良反應(yīng)結(jié)果。

1.5統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)使用Review-Manager 5.2.4軟件進行分析。主要分析辛伐他汀和對照之間PANSS評分變化值，效應(yīng)值為標準化的均值之差(SMD)和95%可信區(qū)間(95%CI)。異質(zhì)性采用χ2檢驗分析，當I2<50%認為無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；而I2>50%認為存在異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型。發(fā)表偏倚采用漏斗圖進行分析。

2 結(jié)果

2.1研究特征 共檢索到224篇文獻，剔除重復(fù)文獻，查看題目和摘要后納入9篇文獻進行全文閱讀。DEAKIN等[7]研究未提供基線PANSS評分結(jié)果；孫蔚華等[8]研究未提供PANSS數(shù)據(jù)，所以二者均未被納入最終定量分析，最終7項隨機對照試驗納入meta分析。納入的研究中，3個研究為英文文獻[9-11]，4個研究為中文文獻[12-15]；2個研究為安慰劑對照[10-11]，5個研究為空白對照[9,12-15]，見表1。

表1 納入研究的7篇文獻基本情況

2.2研究的偏倚風險評估 藥物是否對研究者和患者設(shè)盲一項顯示為高風險，因有5個研究[9,12-15]為空白對照；分配是否隱匿一項顯示為風險未明，因有4個研究[12-15]中未交待分配情況。見圖1。

圖1 納入的7項研究偏倚風險評估結(jié)果

2.3PANSS評分meta分析 納入的7個研究包括210例在抗精神病藥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用了辛伐他汀，203例單用抗精神病藥或聯(lián)合應(yīng)用安慰劑治療。納入的7個研究均提供了基線和隨訪的PANSS總評分，4個研究為隨訪8周的結(jié)果，3個研究為隨訪12周的結(jié)果。對隨訪8周或12周的PANSS總評分相對基線評分的變化值進行合并分析顯示，SMD為-0.79(95%CI：-1.33，-0.25)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.004)；異質(zhì)性分析顯示較高異質(zhì)性(I2=85%)，采用隨機效應(yīng)模型，見圖2。納入的7個研究中3個研究提供了PANSS的亞量表評分，合并的PANSS陽性量表評分(圖3a)和陰性量表評分(圖3b)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);合并的PANSS一般精神病理量表評分兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見圖3c。

圖2 納入的7項研究陽性和陰性綜合征量表總評分合并分析結(jié)果

圖3 納入的7項研究PANSS亞量表評分合并分析結(jié)果

2.4不良反應(yīng) 納入的7個研究中只有2個研究[10-11]報道了不良反應(yīng)。TAJIK-ESMAEELI等[10]觀察到口干、食欲增加、便秘、白天嗜睡、疲勞、頭痛和失眠等不良反應(yīng)，但兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。SOMMER等[11]主要關(guān)注了肌痛和尿液異常，辛伐他汀組納入的56例中有21%報告了肌痛，而安慰劑組納入的48例中有22%報告了肌痛，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；辛伐他汀組尿液顏色加深發(fā)生率為7%，而安慰劑組尿液顏色加深發(fā)生率為12%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.5發(fā)表偏倚 漏斗圖的形狀未顯示出任何明顯的不對稱跡象(圖4)。由于納入的文獻數(shù)少于10篇，因此無法進行Egger檢驗對發(fā)表偏倚進行定量分析。

圖4 納入研究的7篇文獻發(fā)表偏倚評估的漏斗圖

3 討論

精神分裂癥是一種慢性致殘性疾病，長期預(yù)后不佳。目前臨床使用的第一代和第二代抗精神病藥能有效緩解陽性癥狀，但對于陰性癥狀和認知能力效果欠佳。有研究表明，抗炎治療可能對精神分裂癥和重度抑郁癥有效[16]。鑒于辛伐他汀可穿過血腦屏障的特性和具有減輕氧化損傷和神經(jīng)炎癥的作用，不少研究觀察了辛伐他汀對精神分裂癥的有效性和安全性，但研究結(jié)論不一。meta分析可通過增加樣本量以解決存在爭議的科學問題，并且在臨床工作中已被廣泛應(yīng)用[17-18]。

辛伐他汀是HMG CoA還原酶抑制劑的一種，通常用作降低膽固醇治療。體外實驗研究顯示,辛伐他汀具有很強的血腦屏障穿透能力，能降低膽固醇水平和抑制神經(jīng)細胞凋亡[4]。此外，辛伐他汀可降低IL-1β和TNF-α并增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達，分別誘導抗炎和神經(jīng)保護作用[5]，提示辛伐他汀可能有效預(yù)防神經(jīng)變性疾病。在我們納入的研究中，SOMMER等[11]研究顯示，治療12周時辛伐他汀組和對照組PANSS總分變化值比較差異無統(tǒng)計學意義，而6個月時辛伐他汀組PANSS總分明顯低于對照組。TAJIK-ESMAEELI等[10]研究顯示，治療8周時辛伐他汀組和對照組PANSS總分的變化值比較差異無統(tǒng)計學意義；CHAUDHRY等[9]研究顯示，治療12周時辛伐他汀組PANSS總分較對照組有下降趨勢，但PANSS總分變化值與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義；曹宏波等[12]和胡艷萍等[15]研究均顯示治療8周時辛伐他汀組PANSS總分較對照組有下降趨勢，但PANSS總分變化值與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義；安莉[13]研究顯示，治療8周時辛伐他汀組PANSS總分變化值高于對照組；韓翠蘭等[14]研究顯示，治療12周時辛伐他汀組PANSS總分變化值高于對照組。我們對上述研究的合并分析顯示，辛伐他汀組PANSS總分變化值高于對照組，提示辛伐他汀能降低PANSS總分。

上述研究結(jié)果提示，辛伐他汀對精神分裂癥有明顯療效，其作用機制可能與增加中樞多巴胺受體、上調(diào)毒蕈堿受體和NMDA受體結(jié)合力有關(guān)。WANG等[19-20]研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可增加前額葉皮層多巴胺D1和D2受體，上調(diào)一些腦區(qū)(如杏仁核、尾狀殼核、帶扣皮層、海馬和伏隔核)中的NMDA受體表達，從而發(fā)揮鎮(zhèn)靜或抗焦慮作用。此外，研究表明M1受體激動劑可促進認知功能改善，而M4受體激動劑可產(chǎn)生類似抗精神病藥的作用；而WANG等[21]研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可增加不同腦區(qū)毒蕈堿M1/4受體的結(jié)合力，提示辛伐他汀具有抗精神分裂癥的作用。

精神分裂包括陰性癥狀和陽性癥狀，PANSS評分量表包括陰性癥狀量表、陽性癥狀量表和一般精神病理量表。提供PANSS亞量表評分結(jié)果的3項研究均顯示辛伐他汀組和對照組PANSS陽性癥狀評分和一般病理量表評分變化值比較差異無統(tǒng)計學意義。TAJIK-ESMAEELI等[10]研究顯示，利培酮聯(lián)合辛伐他汀組陰性癥狀評分降低更明顯；而另外2個研究未顯示出辛伐他汀組和對照組間PANSS陰性癥狀評分變化值的差異。但我們的合并分析結(jié)果顯示，辛伐他汀組和對照組PANSS一般精神病理量表評分比較差異有統(tǒng)計學意義，而PANSS陽性量表評分和陰性量表評分比較差異無統(tǒng)計學意義。

辛伐他汀理論上應(yīng)該對陰性癥狀或陽性癥狀有效。本研究結(jié)果與單個研究結(jié)果不一致，我們認為有兩個可能的原因：①納入研究樣本量相對較少。在亞量表的分析中只有3個研究共計不足200例病例納入分析，未來將需要更多大樣本量的隨機對照試驗驗證此結(jié)果。②辛伐他汀的劑量不夠大。在探討辛伐他汀對多巴胺受體、毒蕈堿受體和NMDA受體作用的動物研究中，辛伐他汀的劑量為10 mg/(kg·d)，遠遠大于臨床試驗中的劑量；而納入的3個研究中所應(yīng)用的辛伐他汀的最大劑量為40 mg/d。因此，未來研究可以探討更大劑量辛伐他汀對精神分裂癥的有效性和安全性。

為了更好地解釋我們的研究結(jié)果，應(yīng)認識到本meta分析存在兩個局限性：①研究間異質(zhì)性比較明顯。我們發(fā)現(xiàn)排除韓翠蘭等[14]研究后異質(zhì)性明顯變小，而結(jié)論無明顯改變。分析其原因是該研究的PANSS變化值遠大于其他研究。②納入的研究數(shù)量較少，樣本量不夠大，從而限制了發(fā)表偏倚的評估和統(tǒng)計效力。

綜上所述，通過可靠的數(shù)據(jù)和無偏倚的meta分析表明，在精神分裂癥患者中聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀可明顯改善PANSS總分，但對陰性癥狀和陽性癥狀評分未見明顯效果。未來將需要更多大樣本量的隨機對照試驗進一步觀察不同劑量辛伐他汀對精神分裂癥的有效性和安全性。