高占義，魏月娟，張玲慧

不穩(wěn)定型心絞痛(UA)是臨床常見的急性冠狀動脈綜合征類型之一,其發(fā)病率較高,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及心理狀態(tài)。經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)是治療UA、開通嚴(yán)重狹窄血管、挽救缺血心肌、降低患者死亡風(fēng)險并改善長期預(yù)后的手段之一。其中冠狀動脈支架植入術(shù)是最常用的血運重建術(shù)式，在“罪犯”血管植入藥物洗脫支架后血管重塑可解決狹窄，但患者可能存在多支血管病變，且危險因素持續(xù)存在，或出現(xiàn)再發(fā)狹窄、血栓形成、心肌組織無復(fù)流等。臨床常見PCI術(shù)后患者肌鈣蛋白明顯升高，出現(xiàn)PCI相關(guān)心肌梗死。UA屬中醫(yī)“胸痹心痛病”范疇，經(jīng)辨證論治其癥狀、體征可得到有效改善。本研究旨在觀察聯(lián)合中醫(yī)辨證論治對UA行PCI術(shù)患者心肌損傷恢復(fù)情況的影響及其可能作用機制。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照2007年中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會發(fā)布的《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷和治療指南》[1]，均具有UA特征表現(xiàn)，且經(jīng)實驗室檢查、冠狀動脈造影等確診。中醫(yī)辨證分型符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]，包括痰阻心脈證、氣滯心胸證、心血瘀阻證、寒凝心脈證、心氣虧虛證、心陰不足證、心腎陽虛證等及其兼證。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 符合西醫(yī)UA診斷標(biāo)準(zhǔn)；成功行支架植入術(shù)；符合中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)；年齡45～75歲；志愿者、患者或患者家屬簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 伴嚴(yán)重肝腎等重要臟器功能障礙、凝血功能障礙、呼吸衰竭、未糾正的心力衰竭或心源性休克等血流動力學(xué)不穩(wěn)定者；嚴(yán)重緩慢心律失常、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、Ⅱ度及以上房室傳導(dǎo)阻滯者；伴惡性腫瘤、急慢性全身性感染性疾病者；出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥、合并癥、不良反應(yīng)事件等情況；受試者藥物治療及隨訪依從性差；受試者對療效不滿意要求自行退出試驗；對本研究用藥過敏者；因嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)而終止者。

1.4臨床資料 選取2018年4月—2020年4月河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的診斷為UA行PCI術(shù)168例，根據(jù)治療方法分為觀察組和對照組各84例，觀察組男52例，女32例，年齡(60.21±7.95)歲；紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級：Ⅰ級21例，Ⅱ級53例，Ⅲ級10例；罪犯血管：左前降支27例，回旋支32例，右冠狀動脈25例；病變血管支數(shù)：單支病變27例，雙支病變32例，三支病變25例；放置支架數(shù)量：1個27例，2個42例，3個15例；合并高血壓病35例，糖尿病27例，其他22例。對照組男49例，女35例，年齡(63.90±7.41)歲；NYHA分級：Ⅰ級19例，Ⅱ級56例，Ⅲ級9例；罪犯血管：左前降支31例，回旋支28例，右冠狀動脈25例；病變血管支數(shù)：單支病變29例，雙支病變28例，三支病變27例；放置支架數(shù)量：1個29例，2個38例，3個17例；合并高血壓病33例，糖尿病28例，其他25例。兩組性別、年齡、心功能分級等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.5治療方法 所有PCI由同一手術(shù)室團隊開展，支架均選擇Firebird2型號，術(shù)后均常規(guī)給予阿司匹林、氯吡格雷等藥物治療。對照組采用支架植入術(shù)后常規(guī)西醫(yī)治療，包括抗血栓藥物、β受體阻滯劑、RAS抑制劑(ACEI/ARB)、醛固酮受體拮抗劑、硝酸酯類藥物、鈣通道阻滯劑、他汀類藥物等，個體化調(diào)整治療方案，建議患者臥床休息、注意飲食、保持大便通暢等。觀察組術(shù)后在對照組治療方案基礎(chǔ)上，增加中醫(yī)辨證論治。中醫(yī)辨證論治參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)常見病診療指南》[3]。辨證論治本虛宜補，針對氣虛、陽虛、陰虛、血虛之證分別給予益氣、溫陽、滋陰、養(yǎng)血治療；標(biāo)實當(dāng)瀉，針對氣滯、血瘀、寒凝、痰濁之證而分別給予行氣、祛瘀、散寒、豁痰治療。實證：痰阻心脈證(觀察組12例，對照組10例)予通陽泄?jié)?，豁痰開竅之瓜蔞薤白半夏湯加味，組方為瓜蔞12 g，薤白12 g，法半夏10 g，枳實12 g，陳皮12 g，石菖蒲12 g，桂枝10 g，干姜10 g，細(xì)辛3 g。氣滯心胸證(觀察組11例，對照組12例)予疏肝理氣，行氣通脈之柴胡疏肝散加減，組方為北柴胡10 g，麩炒枳殼10 g，醋香附10 g,白芍10 g，郁金10 g，延胡索10 g，炙甘草3 g。心血瘀阻證(觀察組22例，對照組19例)予活血化瘀，通絡(luò)止痛之血府逐瘀湯合失笑散加減，組方為桃仁12 g，紅花12 g，川芎12 g,赤芍12 g,當(dāng)歸12 g，生地黃12 g，牛膝12 g,柴胡6 g，枳殼6 g，桔梗3 g，甘草3 g,蒲黃10 g，五靈脂12 g。虛證：心氣虧虛證(觀察組12例，對照組14例)予補益心氣，行脈止痛之保元湯加減，組方為黃芪15 g，黨參10 g，山藥15 g，炒白術(shù)12 g,茯苓15 g，炙甘草3 g，生姜3 g。心陰不足證(觀察組15例，對照組16例)予滋陰養(yǎng)心，潤脈止痛之生脈散合天王補心丹加減，組方為太子參12 g,麥冬10 g,五味子6 g，生地黃12 g，玄參15 g，天冬12 g，丹參12 g，當(dāng)歸12 g，茯苓12 g,柏子仁12 g，炒酸棗12 g，遠(yuǎn)志10 g。心腎陽虛證(觀察組12例，對照組13例)予補腎助陽，溫通心脈之參附湯合桂枝甘草湯加減，組方為黨參15 g，附子10 g，桂枝10 g，干姜10 g，炒白術(shù)12 g，炙甘草6 g。個體化辨證論治，予中藥湯劑，由醫(yī)院統(tǒng)一煎煮,日一劑，水煎服，早晚各200 ml溫服，連服1周。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)中醫(yī)證候評分變化判斷中醫(yī)證候療效，對胸痛、胸悶、氣短、疲倦乏力、腰膝酸軟、自汗、不寐、舌苔、脈象等各個證型的主要癥狀進(jìn)行積分,統(tǒng)計治療前積分、治療后積分，計算積分減少百分比(參照尼莫地平法)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]制定療效評定標(biāo)準(zhǔn),顯效：中醫(yī)癥狀積分減少≥80%；有效:中醫(yī)癥狀積分減少40%～80%；無效:中醫(yī)癥候積分減少<40%?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.6.2心肌損傷情況：均于術(shù)前、術(shù)后1 d及術(shù)后7 d采集患者靜脈血，采用化學(xué)發(fā)光法檢測心肌肌鈣蛋白I(cTnI)、心肌肌鈣蛋白T(cTnT)水平。

1.6.3血管血皮功能:均于術(shù)前、術(shù)后1 d及術(shù)后7 d采集靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)競爭抑制法分批檢測血栓烷A2(TXA2)、前列環(huán)素(PGI2)含量，避免反復(fù)凍融。TXA2、PGI2試劑盒購自上海西唐生物科技有限公司。

1.6.4炎性因子：觀察兩組術(shù)前、術(shù)后1 d、術(shù)后7 d超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)變化情況。分別于清晨抽取患者空腹肘靜脈血2 ml，離心機離心(3000 r/min)15 min，將血漿置于EP管中保存。采用ELISA檢測，試劑盒由江蘇晶美生物科技有限公司提供。

1.6.5隨訪情況：隨訪3個月，統(tǒng)計兩組心臟不良事件發(fā)生情況，如再發(fā)心絞痛、靶血管血運重建、心力衰竭、惡性心律失常、心源性休克、心源性猝死等。

1.6.6安全性指標(biāo)及不良反應(yīng)事件：血尿便常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等指標(biāo)在治療前及治療1周后各檢查1次，觀察服藥期間有無惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1中醫(yī)癥候療效 觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同方法治療不穩(wěn)定型心絞痛兩組中醫(yī)證候療效比較(例)

2.2心肌損傷情況 兩組術(shù)前及術(shù)后1 d cTnI、cTnT水平組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組術(shù)后1 d心肌cTnI、cTnT水平明顯高于術(shù)前(P<0.05)；兩組術(shù)后7 d心肌cTnI、cTnT水平均低于術(shù)后1 d,且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 不同方法治療不穩(wěn)定型心絞痛兩組心肌cTnI、cTnT水平比較

2.3血管內(nèi)皮功能指標(biāo) 兩組術(shù)前及術(shù)后1 d血清TXA2、PGI2水平組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組術(shù)后1 d血清TXA2高于術(shù)前，血清PGI2水平低于術(shù)前(P<0.05)；兩組術(shù)后7 d血清TXA2低于術(shù)后1 d，血清PGI2高于術(shù)后1 d(P<0.05)；術(shù)后7 d觀察組血清TXA2水平低于對照組，血清PGI2水平高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 不同方法治療不穩(wěn)定型心絞痛兩組血清TXA2、PGI2水平比較

2.4炎性因子水平 兩組術(shù)前及術(shù)后1 d血清hs-CRP、TNF-α水平組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組術(shù)后1 d血清hs-CRP、TNF-α水平均高于術(shù)前(P<0.05)。兩組術(shù)后7 d血清hs-CRP、TNF-α水平均低于術(shù)后1 d，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 不同方法治療不穩(wěn)定型心絞痛兩組血清hs-CRP、TNF-α水平比較

2.5預(yù)后評估 術(shù)后3個月內(nèi)觀察組發(fā)生心絞痛3例(3.57%)，對照組17例(20.24%)。觀察組術(shù)后3個月心臟不良事件總發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。

2.6不良反應(yīng)情況 兩組血尿便常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等指標(biāo)在治療前后均無異常，服藥期間均無惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)。

3 討論

UA是冠心病的常見類型，不及時治療可致急性心肌梗死、猝死。UA行PCI治療后冠狀動脈血運雖得到恢復(fù)，但有些患者存在多支血管病變、長時間球囊擴張會導(dǎo)致心肌細(xì)胞的損傷及壞死,臨床上經(jīng)?？梢奝CI術(shù)后患者心肌壞死標(biāo)志物明顯升高[5]，更有嚴(yán)重的患者心功能出現(xiàn)受損的情況。中西醫(yī)結(jié)合治療方案在降低PCI術(shù)后患者心肌損傷程度、保護(hù)患者心功能及改善長期生活質(zhì)量和心理狀態(tài)方面逐漸顯現(xiàn)更多的優(yōu)勢，得到了心內(nèi)科臨床醫(yī)師廣泛關(guān)注。

PCI術(shù)后藥物治療包括常規(guī)西藥治療和中醫(yī)辨證論治。西藥即抗血栓、調(diào)脂、抗心絞痛等藥物，中醫(yī)藥治療則通過辨證分型論治。有研究提示，西藥聯(lián)合中醫(yī)藥可顯著降低介入術(shù)后再狹窄的發(fā)生率[6]。近年有研究顯示，中醫(yī)辨證治療有助于改善PCI術(shù)后患者內(nèi)皮功能、炎癥反應(yīng)及冠狀動脈微循環(huán)情況[7-9]。石洪等[10]在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加服瓜蔞薤白半夏湯合四君子湯較常規(guī)西藥治療明顯改善了痰濁閉阻型冠心病PCI術(shù)后的生活質(zhì)量。翁維良教授認(rèn)為心脈瘀阻、肝郁氣滯為冠心病PCI術(shù)后關(guān)鍵病機,擅長運用自擬“疏肝活血方”治療PCI術(shù)后合并焦慮患者,治療方面主張“雙心”同調(diào),心肝同治,尤其強調(diào)治肝,即疏肝理氣、養(yǎng)血安神與活血化瘀并進(jìn)[11]。陳瑤[12]研究報道，血府逐瘀湯治療PCI術(shù)后心絞痛發(fā)生頻次及平均持續(xù)時長明顯改善。提示中藥對PCI術(shù)后治療有效。

cTnI、cTnT均為心肌損傷標(biāo)志物，在嚴(yán)重心肌缺血時會短時間升高，診斷急性心肌梗死的特異性極高。隨著PCI技術(shù)的發(fā)展，臨床常見非心肌梗死患者PCI術(shù)后cTnI、cTnT有一定程度升高，其峰值較心肌梗死患者明顯偏低，其原因考慮與PCI時長時間球囊擴張有關(guān)，長時間的球囊擴張可導(dǎo)致心肌短暫的缺血壞死，進(jìn)而心肌損傷標(biāo)志物水平出現(xiàn)一定程度的升高[13-15]，缺血心肌再灌注過程中可激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，誘導(dǎo)缺血心肌出現(xiàn)再灌注損傷，導(dǎo)致cTnI、cTnT水平升高[16]；另外，PCI術(shù)中球囊擴張會導(dǎo)致心肌細(xì)胞發(fā)生缺血性壞死，導(dǎo)致cTnI、cTnT水平升高，肌鈣蛋白升高的水平亦反映心肌壞死的程度[17]。本研究結(jié)果顯示，與西醫(yī)基礎(chǔ)治療相比，聯(lián)合中醫(yī)辨證論治可更有效降低cTnI、cTnT水平，提示西藥基礎(chǔ)治療聯(lián)合中醫(yī)辨證論治能夠更有效促進(jìn)患者心肌細(xì)胞損傷恢復(fù)。

血清TXA2、PGI2共同參與維持血小板內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定及冠狀動脈張力。TXA2由血小板合成并釋放，同時提高冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞鈣離子濃度，可誘導(dǎo)血小板聚集及血管收縮[18]。PGI2合成于內(nèi)皮細(xì)胞，與TXA2相互拮抗，通過與血小板表面特異性抗體結(jié)合抑制TXA2的合成，同時降低內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，可起到舒張局部微小血管的作用，心絞痛的發(fā)生與二者平衡失調(diào)密切相關(guān)[19]。PCI術(shù)后短時間內(nèi)出現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷及血小板聚集，TXA2明顯升高，PGI2合成障礙，反映心肌缺血程度[20-21]。有研究報道，PCI術(shù)后因血管內(nèi)皮損傷出現(xiàn)血清TXA2升高、PGI2降低。本研究結(jié)果顯示，兩組術(shù)后7 d血清TXA2低于術(shù)后1 d、血清PGI2高于術(shù)后1 d，術(shù)后7 d觀察組血清TXA2水平低于對照組，血清PGI2水平高于對照組。提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療可以更好地降低TXA2，升高PGI2水平，改善內(nèi)皮功能，進(jìn)而改善心肌供血。

炎癥反應(yīng)在冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成過程中起著重要作用，炎癥反應(yīng)越強提示粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性越差。冠心病PCI術(shù)后患者由于心肌缺血導(dǎo)致心肌細(xì)胞受損，引發(fā)炎性細(xì)胞和一系列炎性因子迅速浸潤、聚集在缺血損傷區(qū)，其炎癥反應(yīng)的強弱與心臟功能損傷程度及心肌細(xì)胞壞死數(shù)量呈正相關(guān)[22-24]，炎癥反應(yīng)標(biāo)志物包括TNF-α、hs-CRP、白細(xì)胞介素-6、單核細(xì)胞趨化蛋白1等。PCI術(shù)后患者冠狀動脈斑塊不穩(wěn)定，可出現(xiàn)hs-CRP、TNF-α合成增多，hs-CRP對炎癥反應(yīng)的特異度差，敏感度較高，對近期心血管事件發(fā)生風(fēng)險評估有重要意義[25-26]；TNF-α有利于白細(xì)胞黏附于損傷內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)粒細(xì)胞浸潤受損心肌，上調(diào)干擾素、白細(xì)胞介素等炎性因子表達(dá)水平，進(jìn)一步加重心肌組織的局部微環(huán)境，可用于對冠心病預(yù)后的評估[27-29]。本研究結(jié)果顯示，觀察組術(shù)后7 d血清hs-CRP、TNF-α均低于對照組，提示聯(lián)合中醫(yī)辨證施治能明顯減輕心肌細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，改善心肌預(yù)后。

中醫(yī)藥治療“胸痹心痛病”積累了豐富的臨床經(jīng)驗，近代亦有大量的臨床觀察及機制研究證實其確切療效。本研究在西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥辨證論治取得顯著療效，可有效改善中醫(yī)證候、修復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、改善心肌炎癥反應(yīng)、減輕心肌損傷。但本研究樣本量有限，觀察時間較短，后期需延長隨訪時間及增加樣本量，以對遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行評估，同時得出更為準(zhǔn)確的臨床觀察結(jié)果，為循證醫(yī)學(xué)提供證據(jù)，為臨床冠心病PCI術(shù)后患者的預(yù)后管理提供新思路。