林燕仔，李天發(fā)，張玉卓，陳以婷，顏亞妮，王哲尊，關(guān)富清

（海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，海南 ?？?570100）

治療急性ST 段抬高型心肌梗死最常見(jiàn)、最有效的開(kāi)通血管方法是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）［1］。但血管開(kāi)通并不代表心肌有效灌注，在冠脈閉塞后心肌細(xì)胞經(jīng)歷缺血再灌注的過(guò)程中，10%～30%的患者PCI 術(shù)后心肌組織無(wú)法實(shí)現(xiàn)血流灌注［2］，冠脈造影表現(xiàn)出心肌梗死溶栓試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流≤2 級(jí)，該現(xiàn)象被定義為無(wú)復(fù)流現(xiàn)象（no reflow phenomenon，NRP）［3］?，F(xiàn)臨床上主要治療措施有冠脈內(nèi)溶栓術(shù)和血栓抽吸術(shù)［4］。血栓抽吸術(shù)理論上可減輕冠脈內(nèi)血栓負(fù)荷，但TASTE、TOTAL 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［5，6］，常規(guī)血栓抽吸術(shù)并不能直接改善PCI 患者遠(yuǎn)期預(yù)后。研究表明無(wú)復(fù)流現(xiàn)象主要與微循環(huán)栓塞有關(guān)［7］，自田進(jìn)文等［8］教授2013 年首次報(bào)道冠脈內(nèi)逆向精確溶栓聯(lián)合支架植入術(shù)成功救治1 例急性冠脈閉塞患者后，先后有農(nóng)京國(guó)、郭自同、劉志遠(yuǎn)等［9-12］陸續(xù)報(bào)道了冠狀動(dòng)脈內(nèi)經(jīng)微導(dǎo)管逆向注射溶栓劑較正向溶栓、血栓抽吸術(shù)可降低NRP 的發(fā)生率，改善心功能。在本研究開(kāi)始前，課題組已對(duì)比了冠脈內(nèi)逆向溶栓及冠脈內(nèi)正向溶栓的療效，發(fā)現(xiàn)冠脈內(nèi)逆向溶栓可更好地改善患者急性STEMI 血流灌注、心肌組織灌注及左心功能，減少NRP 的發(fā)生［13］。基于此，本研究通過(guò)比較血栓抽吸術(shù)和傳統(tǒng)支架植入術(shù)，探討冠脈內(nèi)逆向精確溶栓術(shù)的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018 年1 月～2019 年10 月在海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院診斷為急性STEMI，造影提示梗死，相關(guān)動(dòng)脈血流TIMI 0 級(jí)并行急診PCI 治療的患者184 例。患者選擇3 種不同的手術(shù)方式，根據(jù)手術(shù)方式的不同將患者分為逆向精確溶栓聯(lián)合支架植入術(shù)組（溶栓組，n＝57）、血栓抽吸聯(lián)合支架植入術(shù)組（抽吸組，n＝57 例）、傳統(tǒng)支架植入術(shù)組（傳統(tǒng)組，n＝70 例）。該研究為單中心對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究，已獲海南醫(yī)學(xué)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)［編號(hào)：HYLL-2020-017］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷符合2013 年（ACC/AHA）STEMI 管理指南的標(biāo)準(zhǔn)［14］，有急診PCI 指征；（2）急診冠脈造影診斷冠脈急性完全閉塞，TIMI血流0 級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）痙攣所致的急性閉塞；（2）已行靜脈溶栓治療者；（3）存在溶栓禁忌證；（4）任何其他經(jīng)研究者判斷不適宜參加本臨床研究的患者或病情不適合行急診PCI 者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)中由于病情或其他原因無(wú)法完成手術(shù)、需延遲支架植入的患者予剔除。溶栓組有2 例患者接受逆向溶栓聯(lián)合球囊擴(kuò)張術(shù)后仍未見(jiàn)前向血流，予延遲支架植入，剔除出組。抽吸組有1 例患者接受血栓抽吸聯(lián)合球囊擴(kuò)張術(shù)后未見(jiàn)前向血流，1 例患者冠脈病變鈣化嚴(yán)重?zé)o法行血栓抽吸剔除出組。最終溶栓組及抽吸組分別為55 人。

1.2 術(shù)前及術(shù)后用藥

符合STEMI 診斷的研究對(duì)象在本研究各項(xiàng)治療術(shù)前均給予阿司匹林腸溶片300 mg 聯(lián)合替格瑞洛片180 mg 或氯吡格雷300 mg。根據(jù)患者體重靜脈注射普通肝素鈉注射液（60 U/kg）［15］。支架植入術(shù)后無(wú)相關(guān)藥物使用禁忌均服用阿司匹林腸溶片100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d或替格瑞洛片180 mg/d；依諾肝素根據(jù)1 mg/kg 皮下注射，每12 h 一次，總療程應(yīng)用7 d；并根據(jù)患者血壓、心率、對(duì)藥物耐受情況予以他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑、β 受體阻斷劑。

1.3 方法

1.3.1 PCI 術(shù)的相關(guān)操作 冠狀動(dòng)脈造影術(shù)由兩名心內(nèi)科有經(jīng)驗(yàn)（從事冠脈介入工作5 年以上，職稱主治醫(yī)師及以上）的介入醫(yī)師操作，確定梗死相關(guān)動(dòng)脈。術(shù)中記錄PCI 術(shù)前及術(shù)后TIMI 血流分級(jí)［16］。微導(dǎo)管逆向精確溶栓技術(shù)［17］：將注射用尿激酶1×105U 加15 mL 生理鹽水配置成溶液，加用5 mL碘普羅胺至溶液中起示蹤作用，以2 mL/min 速度由微導(dǎo)管注入冠狀動(dòng)脈內(nèi)，使用數(shù)字減影血管造影機(jī)動(dòng)態(tài)觀察血栓溶解及遠(yuǎn)端血流恢復(fù)情況，據(jù)此調(diào)整溶栓劑的使用劑量（控制在1×105IU 內(nèi)）及注入速度、時(shí)間（溶栓不超過(guò)10 min），直至造影劑滯留現(xiàn)象消失，遠(yuǎn)端血流恢復(fù)至TIMI 2 級(jí)或以上，再送入導(dǎo)絲，撤回微導(dǎo)管，如經(jīng)上述處理，血流仍未恢復(fù)，可根據(jù)冠脈情況予球囊擴(kuò)張，后再植入支架，完成手術(shù)，如圖1 所示。血栓抽吸術(shù)：利用負(fù)壓原理通過(guò)抽吸導(dǎo)管將導(dǎo)管由血管病變的近端向遠(yuǎn)端方向推送至X線示見(jiàn)前向血流，再植入支架。如反復(fù)抽吸3～5 次后未見(jiàn)前向血流，可根據(jù)患者情況行球囊擴(kuò)張術(shù)，恢復(fù)前向血流再行冠脈支架植入。傳統(tǒng)PCI 術(shù)：經(jīng)指引導(dǎo)管沿指引導(dǎo)絲將球囊送至冠脈病變位置，行球囊預(yù)擴(kuò)張后再植入適合的支架。

圖1 冠脈內(nèi)逆向溶栓流程圖Fig 1 Flowchart of coronary reverse thrombolysis

1.3.2 觀察指標(biāo) 近期觀察指標(biāo)：支架術(shù)后的TIMI 血流分級(jí)、無(wú)復(fù)流發(fā)生率；住院期間記錄術(shù)后1 h心電圖ST 段回落率（1 hour ST segment resolution，1hSTR）、術(shù)后1 年左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、TIMI 大出血、TIMI 小出血、腦卒中、主要不良心血管 事 件（major adverse cardiovascular events，MACE）、住院天數(shù)。遠(yuǎn)期觀察指標(biāo)：術(shù)后1 年LVEDD、LVEF 和MACE。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用的統(tǒng)計(jì)軟件為SPSS22.0，計(jì)量資料若服從正態(tài)分布，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析，兩兩組間比較采用LSD 檢驗(yàn)；數(shù)據(jù)若不服從正態(tài)分布，采用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal WailsH檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率或百分比（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析

各組患者臨床特征、冠脈病變支數(shù)、梗死相關(guān)動(dòng)脈、術(shù)前梗死相關(guān)動(dòng)脈TIMI 血流分級(jí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），各組間患者具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 各組患者基線資料的比較Tab 1 Baseline of the three groups

2.2 PCI 術(shù)中干預(yù)措施

抽吸組及傳統(tǒng)組使用比伐蘆定的比例高于溶栓組（P＜0.05），其他術(shù)中干預(yù)措施比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 各組患者術(shù)中干預(yù)措施比較［n（%）］Tab 2 Comparison of the intraoperative interventions of the three groups［n（%）］

2.3 近期療效

溶栓組無(wú)復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生率低于抽吸組及傳統(tǒng)組（3.6%vs20.0%vs18.6%，P＝0.023），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。溶栓組PCI 術(shù)后1h STR≥50% 的比例最高（89.1%vs65.5%vs71.4%，P＝0.011），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 各組患者心肌灌注水平及無(wú)復(fù)流發(fā)生率比較［n（%）］Tab 3 Myocardial perfusion and no reflow phenomenon rate of the three groups［n（%）］

2.4 住院期間出血事件、MACE 及住院天數(shù)

各組之間TIMI 大小出血發(fā)生率、腦卒中、住院天數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。溶栓組總MACE 發(fā)生率低于抽吸組、傳統(tǒng)組（3.6%vs18.2%vs17.1%，P＝0.039），組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中溶栓組惡性心律失常發(fā)生率低于抽吸組及傳統(tǒng)組（1.8%vs14.5%vs12.9%，P＝0.049），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。住院期間3 組間心源性死亡、非心源性死亡、再發(fā)急性心肌梗死、嚴(yán)重心力衰竭差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 各組患者住院期間各指標(biāo)比較［n（%）］Tab 4 Comparison of the in-hospital parameters of the three groups［n（%）］

2.5 遠(yuǎn)期療效

PCI 術(shù)后24 h 內(nèi)溶栓組、抽吸組、傳統(tǒng)組超聲心動(dòng)圖示LVEDD、LVEF 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。溶栓組、抽吸組術(shù)后1 年LVEDD較入院24 h 內(nèi)顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），傳統(tǒng)組入院24 h 內(nèi)及術(shù)后1 年差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后1 年3 組間的LVEDD 比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），進(jìn)行兩兩比較后提示溶栓組LVEDD 低于抽吸組及傳統(tǒng)組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。溶栓組、抽吸組、傳統(tǒng)組術(shù)后1年的LVEF與分別與入院24 h 內(nèi)時(shí)比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），術(shù)后1 年溶栓組LVEF 高于抽吸組、支架組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 各組患者治療后LVEDD 及LVEF 變化情況（±s）Tab 5 LVEDD and LVEF of the three groups after treatment（±s）

表5 各組患者治療后LVEDD 及LVEF 變化情況（±s）Tab 5 LVEDD and LVEF of the three groups after treatment（±s）

注：與溶栓組比較，*P＜0.05；與入院24 h 比較，#P＜0.05；LVEDD 左心室舒張末期內(nèi)徑；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)。

組別n術(shù)后24 h 內(nèi)LVEDD(mm)54.42±4.39 54.65±4.30 56.10±9.79 1.086 0.340 LVEF(%)57.76±7.39#54.74±8.02*#54.44±7.53*#3.348 0.037溶栓組抽吸組傳統(tǒng)組55 55 70 FP LVEF(%)52.60±8.29 52.60±9.52 51.56±7.55 0.328 0.721術(shù)后1 年LVEDD(mm)51.35±3.07#53.42±3.02*#53.90±6.99*4.345 0.014

2.6 3 組患者術(shù)后1 年MACE 發(fā)生率

術(shù)后1 年溶栓組的MACE 發(fā)生率低于抽吸組、傳統(tǒng)組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中再發(fā)心絞痛發(fā)生率溶栓組明顯低于抽吸組及傳統(tǒng)組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3 組間死亡、嚴(yán)重心力衰竭、再發(fā)心肌梗死、靶血管再次血運(yùn)重建、惡性心律失常發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表6。

表6 術(shù)后1 年MACE 比較［n（%）］Tab 6 Comparison of MACE incidence one year after operation［n（%）］

3 討論

急診PCI 術(shù)后出現(xiàn)無(wú)復(fù)流嚴(yán)重影響PCI 患者術(shù)后心肌的血流再灌注，增加STEMI 患者心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)［17］。無(wú)復(fù)流的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，目前尚無(wú)一種治療能發(fā)揮明確療效。2013 年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)STEMI 管理指南推薦的血栓抽吸術(shù)在直接PCI 中應(yīng)用的合理性已被近幾年的多個(gè)臨床研究否定［18-21］，證明直接PCI 術(shù)前常規(guī)血栓抽吸術(shù)并不能有效改善患者預(yù)后［5，6］?；诖耍狙芯繉⒐诿}逆向溶栓聯(lián)合PCI 術(shù)應(yīng)用于STEMI 的梗死，相關(guān)血管TIMI 血流0 級(jí)的患者，并與血栓抽吸、傳統(tǒng)支架組進(jìn)行比較，最終結(jié)果顯示PCI 術(shù)前輔助予冠脈內(nèi)逆向精確溶栓術(shù)較血栓抽吸術(shù)、球囊擴(kuò)張更能增加PCI 術(shù)后TIMI 3 級(jí)及1h str≥50%的比例，住院期間3 組患者TIMI 大、小出血差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在術(shù)后1 年隨訪中發(fā)現(xiàn)溶栓組左室射血分?jǐn)?shù)提高較抽吸組、傳統(tǒng)組明顯，左室舒張末期直徑較抽吸組及傳統(tǒng)組減小，表明逆向溶栓治療在改善遠(yuǎn)期心功能和抑制左室重構(gòu)方面的優(yōu)越性。此外，溶栓組PCI 術(shù)后1 年MACE 發(fā)生率低于抽吸組及傳統(tǒng)組，表明其遠(yuǎn)期預(yù)后效果良好。在本研究中，溶栓組PCI 術(shù)后無(wú)復(fù)流發(fā)生率為3.6%，抽吸組20%。在農(nóng)京國(guó)等［9］隨訪1 年的研究結(jié)果中，逆向溶栓組無(wú)復(fù)流發(fā)生率為1.7%，抽吸組為15%。PCI 術(shù)后1 年MACE 發(fā)生率溶栓組較抽吸組更低，左心功能較抽吸組改善，與本研究結(jié)果基本一致。考慮到海南地區(qū)的人群特點(diǎn)（低體重、低身高、老年人口多），并未引起出血事件增加。綜上所述，冠脈內(nèi)溶栓能更好改善心肌灌注水平，降低急診PCI 術(shù)后無(wú)復(fù)流發(fā)生率、減少住院期間及術(shù)后1 年患者M(jìn)ACE 的發(fā)生率，且不增加住院期間出血事件、腦卒中和住院天數(shù)。由此可見(jiàn)，冠脈內(nèi)逆向精確溶栓聯(lián)合支架植入術(shù)不僅安全，可使患者近期獲益，并有效改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。與血栓抽吸聯(lián)合支架植入術(shù)、傳統(tǒng)支架植入術(shù)對(duì)比，逆向精確溶栓術(shù)呈現(xiàn)優(yōu)越性的根本原因，可能與該方法溶解了梗死相關(guān)動(dòng)脈內(nèi)的微血栓有關(guān)。冠脈內(nèi)微血栓與無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生密切相關(guān)，血栓抽吸并不能將所有血栓抽出，部分冠脈血栓無(wú)法通過(guò)現(xiàn)有檢查顯影，結(jié)合STEMI 的病理生理特點(diǎn)，逆向溶栓方法不僅增加了急性閉塞處的局部溶栓藥物的濃度，從閉塞冠脈遠(yuǎn)端到近端呈逆向逐漸釋放藥物，避開(kāi)正向血流的沖擊，使未完全溶解的血栓或小血栓不至于被血流沖到遠(yuǎn)端造成微循環(huán)栓塞［22］。同時(shí)使缺血的心肌實(shí)現(xiàn)逐漸再灌注的過(guò)程，減輕突然開(kāi)通閉塞血管引起的再灌注損傷程度，故溶栓組效果較抽吸組、傳統(tǒng)組無(wú)復(fù)流發(fā)生率明顯降低。該方法使用劑量精準(zhǔn)，部位精確，尿激酶與血栓充分接觸，能激活體內(nèi)纖溶酶原轉(zhuǎn)為纖溶酶，從而水解纖維蛋白使新鮮形成大小的血栓溶解，及時(shí)灌注后，可降低近期及遠(yuǎn)期的MACE 發(fā)生率，不增加出血并發(fā)癥，劑量可控。逆向溶栓治療過(guò)程中雖增加了操作，但逆向溶栓可進(jìn)一步改善患者的近期及遠(yuǎn)期預(yù)后，值得推廣開(kāi)展。

作者貢獻(xiàn)度說(shuō)明：

林燕仔：負(fù)責(zé)研究的各項(xiàng)實(shí)施，數(shù)據(jù)收集，統(tǒng)計(jì)，論文撰寫；李天發(fā)：施行手術(shù)操作，修改論文；張玉卓：施行手術(shù)操作，落實(shí)課題申請(qǐng)，確保研究合理；陳以婷：統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)；顏亞妮，隨訪患者；王哲尊：數(shù)據(jù)收集；關(guān)富清：登記患者基本資料。