鄧建忠，劉秀玲，劉 遷，李文晶，陸文斌

（江蘇大學附屬武進醫(yī)院腫瘤科，徐州 醫(yī)科大學武進臨床學院腫瘤科，江蘇 常州 213017）

胃癌（gastric cancer，GC）在我國發(fā)病率居惡性腫瘤的第2 位，是最常見的消化道惡性腫瘤；此外，GC 居惡性腫瘤死因的第3 位［1］。盡管在GC 的手術方式和術后治療上有了很大的進展，但術后復發(fā)或遠處轉移仍是GC 患者不良預后的主要影響因素，因此，確定獨立的預后因素對GC 患者選擇進行個體化的治療至關重要［2］。既往研究表明，炎癥反應和腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關系密切，纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)bg）作為凝血級聯(lián)因子已被證明在全身炎癥反應和腫瘤進展中起重要作用［2，3］。中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophils-to-lymphocyte ratio，NLR）是一種炎癥反應的主要標志，與多種腫瘤患者的不良預后相關［4-6］。有研究顯示聯(lián)合Fbg 和NLR 檢測的指標（F-NLR）可以預測腫瘤患者的預后［7-9］。因此，本文回顧性分析Fbg、NLR 和F-NLR評分在GC 患者臨床資料中的關系，旨在探討FNLR 對可切除GC 患者預后的評價意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇本院2015 年1 月～2017 年6 月行手術治療的GC 患者70 例，男性53 例，女性17 例，年齡28～74 歲（中位年齡62 歲）。入選標準：（1）術前胃鏡、影像學提示可以切除的患者，且術后病理均明確診斷為腺癌；（2）術前未接受新輔助放療或化療的患者。排除標準：（1）合并其他惡性腫瘤的患者；（2）術前存在急性或慢性感染者；（3）術前接受過抗凝治療的患者；（4）圍手術期或非GC 相關性死亡的患者。采用AJCC 第7 版胃癌TNM 分期系統(tǒng)分期。

1.2 檢測方法和分組標椎

術前1 周內(nèi)采用凝血試驗專用真空管（含有枸櫞酸鈉抗凝）采集入院患者空腹外周靜脈血2.5 mL，按要求離心分離血漿后進行Fbg 檢測；同時用真空采血管（含EDTA-K2 抗凝）采集患者外周靜脈血2.0 mL，使用自動血細胞分析儀對血常規(guī)進行檢測，然后計算NLR，NLR 為中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)的比值。具體檢測方法及過程同本課題組先前發(fā)表的研究的檢測方法一致［10］。

1.3 隨訪

所有患者的隨訪時間自手術日開始，主要采用電話、門診隨診方式，隨訪截止日期為2019 年6 月30 日。主要的終點事件為腫瘤的復發(fā)、轉移及腫瘤相關性死亡，計算總生存期（overall survival，OS）：手術的日期至患者死亡或末次隨訪的日期；以及計算無疾病進展生存（disease free survival，DFS）：手術的日期至影像學或胃鏡提示局部復發(fā)、轉移或死亡的日期。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS19.0 統(tǒng)計軟件分析，計數(shù)資料以n表示，采用χ2或Fisher精確檢驗進行組間比較。根據(jù)受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）計算確定Fbg、NLR 的臨界值。生存分析采用Kaplan-Meier 法建立和Log-rank 檢驗。多因素分析運用COX 風險回歸模型進行。以雙側檢驗水準α＝0.05，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 Fbg 和NLR 的閾值

采用ROC 曲線計算的Fbg 曲線下的面積、特異性、敏感度和臨界值分別為0.618、62.8%、62.9%和2.93 g/L；NLR 曲線下的面積、特異性、敏感度和臨界值分別為0.745、82.9%、57.1% 和2.23。F-NLR評分分組標準為：Fbg＞2.93 g/L 且NLR＞2.23 定為F-NLR 1 分組；Fbg≤2.93 g/L 且NLR≤2.23 及Fbg＞2.93 g/L 或NLR＞2.23 定為F-NLR 0 分組。ROC 曲線見圖1。

圖1 Fbg 和NLR 的ROC 曲線Fig 1 ROC curve of Fbg and NLR

2.2 Fbg、NLR 和F-NLR 評分與GC 患者臨床病理特征的比較

不同性別胃癌患者NLR 水平差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其他不同的病理特征因素如年齡、T 分期、淋巴結是否轉移及TNM 分期胃癌患者的NLR 和Fbg 的水平差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；不同性別、T 分期和TNM 分期胃癌患者的F-NLR 評分差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而不同年齡及是否淋巴結轉移胃癌患者的F-NLR 評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 Fbg、NLR 和F-NLR 評分與GC 患者病理特征的關系［n（%）］Tab 1 Relationship between Fbg，NLR and F-NLR scores and pathological characteristics of GC patients［n（%）］

2.3 影響GC 患者預后的相關單因素及COX分析

單因素分析顯示T 分期、TNM 分期、Fbg、NLR和F-NLR 與GC 患者OS 的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而TNM 分期、Fbg、NLR 和F-NLR 與GC 患者DFS 的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。采用COX 回歸模型對以上因素進行多因素分析顯示：F-NLR 和腫瘤分期（TNM）是影響GC 患者預后的獨立危險因素（P＜0.05）。見表3。

表2 影響OS 和DFS 預后因素的單因素分析Tab 2 Univariate analysis of prognostic factors affecting OS and DFS

表3 影響OS 和DFS 預后因素的多因素分析Tab 3 Multivariate analysis of prognostic factors affecting OS and DFS

2.4 F-NLR 評分與GC 患者的生存分析

70 例GC 患者的中位OS、DFS 分別為33.8 個月和28.5 個月。F-NLR 評分為0 分和1 分患者的OS 分別為35.0 個月和24.0 個月，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）；F-NLR 評分為0 分和1 分患者的DFS 分別為30.9 個月和13.8 個月，差異具有顯著性（P＜0.001），見圖2。

圖2 F-NLR 評分與OS、DFS 的生存曲線關系Fig 2 Kaplan-Meier survival curves of F-NLR score with OS and DFS

3 討論

雖然目前在GC 發(fā)生、發(fā)展的機制、診斷、治療策略等方面取得了重要進展，但可切除的進展期GC 患者的OS 仍不滿意，需要進一步改善［11］。進展期GC 患者的術后高復發(fā)或轉移率可能是由于缺乏特異性的預后標志物，導致不能及時調整GC 患者的臨床治療方案［12］。雖在臨床實踐中已廣泛采用癌胚抗原、糖類抗原（CA）19-9 和CA72-4 等相關腫瘤標記物來評價疾病診斷及預后，但由于敏感性和特異性有限，它們并不是最佳的GC 診斷和預后標記物。AJCC 胃癌TNM 分期系統(tǒng)是可用于評價GC術后患者的預后，但不能體現(xiàn)個體差異。因此，有必要探尋新的GC 預后生物標志物。

本研究結果表明，一個聯(lián)合檢測Fbg 和NLR 構建的累積評分F-NLR 是預測GC 患者預后的獨立因子。而且F-NLR 指標的獲取簡單、便利、經(jīng)濟，對GC 患者預后的評估具有重要的臨床意義。

炎癥可以是通過癌基因突變、血管生成和腫瘤微環(huán)境的改變來增加惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的風險［13］，全身炎癥反應可促進腫瘤轉移、微血管再生和腫瘤細胞增殖［14，15］。中性粒細胞作為一種關鍵的炎癥細胞類型通過上調誘導型NO 合成酶引起直接損傷DNA 的活性氧釋放增加而導致腫瘤進展［16］。淋巴細胞在免疫反應中起重要作用，也是抑制癌癥進展的主要因素［17］。NLR 是一種可靠和準確的炎癥標志物，先前的研究顯示，在乳腺浸潤性導管癌和非浸潤性導管癌（小葉性或混合性）組織學之間NLR 水平差異具有顯著性，而在其他的變量如年齡、腫塊大小、分級等臨床病理特征中NLR 的水平差異均無顯著［18］；有研究顯示高NLR 被認為與實體瘤的生存率差顯著相關［19，20］。但也有研究顯示：NLR 并不能預測腫瘤患者的預后［21，22］。不同性別和ECOG 評分的非小細胞肺癌患者Fbg 水平差異無統(tǒng)計學意義［23］，F(xiàn)bg 或NLR 單獨檢測可能對腫瘤進展發(fā)揮有限的作用，F(xiàn)-NLR 降低了Fbg 或NLR單獨檢測的局限作用，最終提高了對惡性腫瘤患者的預測意義。因此，我們探討F-NLR 評分來評價GC 患者的預后價值。

既往的相關研究顯示，F(xiàn)-NLR 與T 分期、腫瘤大小、神經(jīng)浸潤和黏液腺癌相關，即F-NLR 升高可能有利于腫瘤增殖、侵襲和轉移；單因素和多因素分析顯示，F(xiàn)-NLR 評分是可切除結直腸癌患者的獨立危險因素［24］。但F-NLR 評分評估GC 患者的預后價值仍不明確。本研究結果顯示，F(xiàn)-NLR 評分與GC 患者的性別、T 分期、TNM 相關，與年齡和淋巴結是否轉移無關。但有研究顯示F-NLR 評分與可切除的非小細胞肺癌患者的性別、年齡、腫瘤大小和淋巴結是否轉移等臨床病理因素有關［25］。本研究還進一步分析了F-NLR 評分與可切除GC 患者的生存預后的關系，結果顯示F-NLR 評分為0 分患者的OS 和DFS 較1 分患者改善作用明顯，延長的OS 和DFS 的差異具有統(tǒng)計學意義，提示F-NLR 評分低分的GC 患者可能不容易出現(xiàn)復發(fā)，可獲得更長的OS。COX 風險回歸模型分析結果顯示FNLR 和TNM 是影響可切除GC 患者預后的獨立風險因素，同時提示F-NLR 評分和腫瘤TNM 一樣，可以預測可切除GC 患者的預后。

既往研究和本研究的結果均顯示F-NLR 評分可適合作為預測腫瘤患者預后的一種指標，但筆者必須承認當前研究的局限性：（1）這是一項單中心、小樣本的回顧性研究，可能存在降低統(tǒng)計能力的偏倚；（2）應該認識到纖維蛋白原、中性粒細胞和淋巴細胞計數(shù)是非特異性參數(shù)，因為它們可能受到伴隨條件的影響，且cut-off 值未達成共識。因此，需要多中心、大樣本甚至是前瞻性研究來論證我們的結論。

綜上，本研究分析了基于炎癥細胞和凝血因子的F-NLR 評分與GC 患者臨床病理因素的關系，同時探討了F-NLR 評分與GC 患者預后的關系，結果提示F-NLR 評分是影響GC 患者的獨立預后因素，是一種可靠的指標。因此，F(xiàn)-NLR 評分有助于臨床預測可切除的GC 患者的預后。

作者貢獻度說明：

鄧建忠：課題設計，數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計分析及撰寫論文；陸文斌：課題設計及校審；劉秀玲、李文晶：數(shù)據(jù)收據(jù)、病例隨訪；劉遷：數(shù)據(jù)整理及指導統(tǒng)計分析。

所有作者均已閱讀并批準本稿件。