馮佳賓，李 娜

(1.沈陽市兒童醫(yī)院兒內(nèi)科，遼寧 沈陽 110031；2.沈陽市兒童醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 沈陽 110031)

隨著經(jīng)濟(jì)全球化進(jìn)程的加快，肥胖問題呈現(xiàn)出全球流行態(tài)勢(shì)，自1980年以來，全世界兒童肥胖癥患病率已增加了1倍多[1]。我國(guó)主要大城市0～7歲兒童肥胖檢出率由0.9%上升至3.2%，肥胖兒童人數(shù)由141萬增加至404萬；7歲以上學(xué)齡兒童超重和肥胖率分別由2.1%和0.5%增長(zhǎng)至12.2%和7.3%[2]。肥胖是21世紀(jì)嚴(yán)重的健康問題和社會(huì)問題，不僅影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育，還增加成年期患病風(fēng)險(xiǎn)，給個(gè)人和社會(huì)造成沉重的負(fù)擔(dān)。肥胖的發(fā)生是一極其復(fù)雜的過程，影響因素繁多，其中維生素D是目前研究的熱點(diǎn)。維生素D為類固醇類衍生物，是人體必需的脂溶性維生素，除了調(diào)節(jié)并穩(wěn)定體內(nèi)鈣、磷代謝水平外，還作用于胰腺細(xì)胞、心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞以及免疫細(xì)胞等多種組織細(xì)胞，參與感染性疾病、心腦血管疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、癌癥等疾病的發(fā)生[3-4]。近期研究表明，脂肪細(xì)胞代謝、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及線粒體功能等途徑在胰島素抵抗、肥胖的發(fā)病過程中起重要作用。本文就近年來肥胖兒童體內(nèi)維生素D水平與胰島素抵抗的相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為肥胖兒童針對(duì)性營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)提供依據(jù)。

1 肥胖兒童維生素D缺乏對(duì)胰島素抵抗的影響

近年來國(guó)內(nèi)外一些研究結(jié)果表明，肥胖兒童血清維生素D水平低于正常體質(zhì)量?jī)和?，維生素D水平與體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)及胰島素抵抗水平呈負(fù)相關(guān)[5-8]，低血清維生素D水平可通過引發(fā)胰島素抵抗成為兒童肥胖、糖脂代謝紊亂發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9-10]。當(dāng)肥胖兒童體脂肪量增加后，其血清25-羥維生素D3[25-hydroxy vitamin D3，25(OH)D3]水平降低，從而增加心血管疾病患病的危險(xiǎn)[11]。有研究報(bào)道，體質(zhì)量較高的孕婦妊娠早期維生素D缺乏發(fā)生率很高[12]，低血清25-羥維生素D[25-hydroxy vitamin D，25-(OH)D]水平的孕婦其子女具有較高的BMI和腰圍[13]，且母體25-(OH)D水平每增加10 nmol·L-1，其子女體脂百分比減少0.2%[14]。綜上，維生素D缺乏是導(dǎo)致肥胖及胰島素抵抗的一個(gè)重要影響因素。

2 肥胖兒童維生素D缺乏導(dǎo)致胰島素抵抗的可能機(jī)制

胰島素抵抗是肥胖發(fā)生的重要中心環(huán)節(jié)，維生素D缺乏通過影響脂肪細(xì)胞因子、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及線粒體功能等途徑增加胰島素抵抗風(fēng)險(xiǎn)，引起糖脂代謝紊亂，與兒童肥胖發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[15]。研究表明，低維生素D可使雄性Sprague Dawley大鼠脂肪細(xì)胞體積增大，成脂基因表達(dá)水平增加，巨噬細(xì)胞募集增多，促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平增高，沉默調(diào)節(jié)蛋白(silent mating type information regulation 2 homolog，SIRT)1和腺苷酸激活蛋白激酶(5′-monophosphate-activated protein kinase，AMPK)活性顯著降低[16]，表明維生素D缺乏在脂肪組織擴(kuò)張、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、炎癥狀態(tài)和線粒體功能障礙進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。

2.1 維生素D與脂肪細(xì)胞代謝脂肪蓄積是肥胖產(chǎn)生的直接原因，脂質(zhì)代謝異常是脂肪蓄積的核心，脂肪組織一直被認(rèn)為是儲(chǔ)存維生素D的主要場(chǎng)所。經(jīng)典的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是由胰島素與胰島素受體(insulin receptor，IR)結(jié)合，通過一系列磷酸化并提供特異性連接位點(diǎn)，激活磷脂酰肌醇3激酶-絲氨酸蘇氨酸激酶(phosphatidylinositol 3 kinase-serine/threonine kinase，PI3K-AKT)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)[17]，維生素D 缺乏可減少胰島素受體底物(insulin receptor substrate，IRS)-2和AKT磷酸化，調(diào)節(jié)脂肪代謝，起到加重肥胖、引起胰島素抵抗的作用，補(bǔ)充維生素D可通過緩解上述途徑緩解胰島素抵抗[18]。CHANG等[16]研究發(fā)現(xiàn)，1,25-二羥基維生素D[1,25-dihydroxyvitamin D，1,25-(OH)2D]可減少脂肪細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積、刺激基礎(chǔ)脂解和異丙腎上腺素引發(fā)的脂解、降低成脂基因水平，對(duì)成熟3T3-L1脂肪細(xì)胞(前脂肪細(xì)胞)脂肪儲(chǔ)存及胰島素抵抗有抑制作用，其機(jī)制可能與1，25-(OH)2D下調(diào)甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c(sterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-1c)、上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators-activated receptors，PPARS)和肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1基因表達(dá)有關(guān)[19]。SREBP-1c可通過調(diào)控乙酰輔酶A羧化酶、脂肪酸合成酶等與脂肪合成有關(guān)的基因減少脂質(zhì)代謝和脂肪沉積[20]；SREBP-1c還可通過直接結(jié)合IRS-1啟動(dòng)子區(qū)域的非典型固醇反應(yīng)元件序列抑制IRS-1基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)，繼而影響胰島素信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)[21]。PARK等[19]在喂養(yǎng)高脂飲食的情況下將GK大鼠分3組，連續(xù)8周分別給予不同劑量1,25-(OH)2D3，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低維生素D組大鼠PPAR基因表達(dá)下調(diào)，胰島素抵抗加重。綜上，維生素D缺乏時(shí)IR基因表達(dá)受到抑制，通過各種途徑導(dǎo)致胰島素的敏感性降低，使葡萄糖的產(chǎn)生、攝取和利用發(fā)生障礙，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗及相關(guān)疾病。

脂肪組織可分泌瘦素和脂聯(lián)素等脂肪細(xì)胞因子。有研究將已分化的3T3-L1脂肪細(xì)胞進(jìn)行分組并分別給予不同濃度1,25-(OH)2D3進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞中瘦素和脂聯(lián)素水平顯著降低[22]。維生素D通過介導(dǎo)脂肪組織中維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)的表達(dá)水平調(diào)節(jié)脂肪組織重塑，在能量平衡和糖脂代謝中起著關(guān)鍵作用[23]。維生素D不足可通過上調(diào)VDR基因的表達(dá),進(jìn)而上調(diào)瘦素與脂聯(lián)素受體的表達(dá)水平[24-25]。脂肪細(xì)胞分泌瘦素與機(jī)體脂肪量呈正相關(guān)，維生素D通過表觀遺傳調(diào)控機(jī)制抑制肥胖相關(guān)瘦素的表達(dá)[26-27]。有研究報(bào)道，1,25-(OH)2D3可下調(diào)小鼠3T3-L1脂肪細(xì)胞瘦素mRNA表達(dá)水平至少84%[28]。脂聯(lián)素是一種胰島素增敏激素，VDR與血清脂聯(lián)素水平呈正相關(guān)[29-30]，在調(diào)節(jié)脂肪組織活性和脂肪攝入中發(fā)揮作用。內(nèi)脂素是一種新發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子，與IR結(jié)合可增加胰島β細(xì)胞胰島素分泌[31]，且25-(OH)D與內(nèi)脂素呈負(fù)相關(guān)[32]。綜上，維生素D可能是從分子水平調(diào)控脂肪細(xì)胞的代謝功能及脂肪因子的分泌，從而對(duì)胰島素抵抗產(chǎn)生影響。

2.2 維生素D與低度炎癥反應(yīng)肥胖常伴隨低度全身炎癥反應(yīng)，且血清中炎癥因子單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子、IL、腫瘤壞死因子和生長(zhǎng)因子(如血小板衍生因子)等水平的變化與胰島素抵抗有關(guān)[33]。維生素D可減輕脂肪組織白細(xì)胞浸潤(rùn)，增加抗炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，并減少促炎細(xì)胞因子的釋放，從而抑制脂肪組織炎癥和隨后的胰島素抵抗[34]。有研究報(bào)道，維生素D水平與促炎標(biāo)志物、胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良和肥胖呈負(fù)相關(guān)[35]。黎明真等[36]通過對(duì)68例肥胖兒童的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，肥胖兒童維生素D缺乏程度與機(jī)體脂質(zhì)代謝異常程度、微炎癥狀態(tài)、內(nèi)皮損傷程度直接相關(guān)。CHANG等[16]研究發(fā)現(xiàn)，低維生素D水平可加劇肥胖的進(jìn)展，升高IL-6和TNF-α水平。向薇[22]研究發(fā)現(xiàn)，1,25-(OH)2D3可間接降低脂肪細(xì)胞中IL-6、TNF-α及MCP-1的表達(dá)。維生素D缺乏的肥胖者補(bǔ)充維生素D聯(lián)合減肥飲食可降低體內(nèi)炎癥因子MCP-1、IL-1β和 Toll受體-4水平[37]，從而抑制炎癥反應(yīng)。由此推測(cè)，低維生素D水平通過促進(jìn)脂肪組織及脂肪細(xì)胞低度炎癥反應(yīng)引發(fā)胰島素抵抗進(jìn)而產(chǎn)生肥胖。

2.3 維生素D與免疫應(yīng)答多項(xiàng)研究表明，維生素D可調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能[38-39]。祝素萍等[40]研究結(jié)果顯示，肥胖兒童血清25-(OH)D3與免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G、IgA、補(bǔ)體C3、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+呈正相關(guān)，說明25-(OH)D3與細(xì)胞免疫和體液免疫水平密切相關(guān)，維生素D可能是肥胖兒童特異性免疫功能紊亂的危險(xiǎn)因素之一。曹潔等[41]研究報(bào)道，Treg水平與穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗(homeostasis model assessment-insulin receptor，HOMA-IR)指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，與穩(wěn)態(tài)模型胰島β功能(homeostasis model assessment-β，HOMA-β)指數(shù)呈正相關(guān)，輔助性T細(xì)胞(helper T cell,Th)17、Th17/Treg比值與HOMA-IR指數(shù)均呈正相關(guān)，與HOMA-β指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，因此認(rèn)為Th17/Treg平衡相對(duì)失調(diào)與胰島素抵抗、胰島β功能受損相關(guān)。在先天免疫系統(tǒng)中，維生素D能促進(jìn)模式識(shí)別受體、抗微生物肽和細(xì)胞因子的產(chǎn)生[42]。綜上，維生素D可能通過增強(qiáng)脂肪組織免疫應(yīng)答，從而減輕肥胖相關(guān)胰島素抵抗、改善胰島素敏感性，進(jìn)而減少脂肪組織浸潤(rùn)。

2.4 維生素D與氧化應(yīng)激肥胖兒童體內(nèi)存在氧化應(yīng)激，維生素D缺乏誘導(dǎo)的胰島素抵抗可能是通過影響脂肪細(xì)胞中酶的氧化應(yīng)激引起的[43-44]。維生素D可增加谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶、丙二醛和過氧化氫酶水平，從而改善脂肪組織氧化應(yīng)激水平，進(jìn)而提高血清總的抗氧化能力[45-46]。維生素D對(duì)脂肪細(xì)胞內(nèi)酶的誘導(dǎo)機(jī)制可能是通過影響核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2)水平實(shí)現(xiàn)的。有研究報(bào)道，當(dāng)維生素D減少時(shí)，細(xì)胞內(nèi)Nrf2和活性氧表達(dá)能力增強(qiáng)，Nrf2與過氧化物酶體增殖物激活受體輔助激活因子1相互作用，共同調(diào)節(jié)SIRT-3的表達(dá)，而SIRT-3作為Sirtuins家族的一員，其通過增強(qiáng)線粒體分裂間接促進(jìn)線粒體自噬的發(fā)生，改變線粒體的結(jié)構(gòu)及功能，進(jìn)而增強(qiáng)氧化應(yīng)激和胰島素抵抗水平[47-50]。綜上，維生素D可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，從而引發(fā)肥胖相關(guān)的胰島素抵抗。

2.5 維生素D與線粒體功能線粒體作為細(xì)胞主要的能量供應(yīng)器，參與氧化還原狀態(tài)調(diào)節(jié)、凋亡等細(xì)胞過程，對(duì)于維持細(xì)胞正常生理至關(guān)重要。低維生素D狀態(tài)下，活化的VDR通過調(diào)節(jié)細(xì)胞核mRNA來調(diào)控線粒體呼吸鏈的活性和解偶聯(lián)蛋白的表達(dá)，參與能量代謝的調(diào)節(jié)[51]。多不飽和脂肪酸在調(diào)節(jié)線粒體生物能量和胰島素抵抗的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用[52]。脂肪酸能量的釋放需要在線粒體中完成β-氧化，當(dāng)線粒體功能障礙時(shí)，脂肪酸的分解減緩。BORGES等[53]研究報(bào)道，維生素D缺乏可使 β-氧化減少，導(dǎo)致脂肪堆積和胰島素抵抗。此外，線粒體功能發(fā)生障礙時(shí)產(chǎn)生大量活性氧，活性氧的產(chǎn)生又可加重線粒體功能障礙，形成有害的正反饋環(huán)[54]。因此，線粒體作為物質(zhì)和能量的代謝中心，當(dāng)機(jī)體維生素D不足或缺乏時(shí)，線粒體調(diào)節(jié)功能失調(diào)，從而引起機(jī)體的代謝異常。

3 肥胖兒童補(bǔ)充維生素D的干預(yù)效果

目前關(guān)于補(bǔ)充維生素D對(duì)肥胖兒童干預(yù)效果仍知之甚少。兒童各器官、系統(tǒng)生長(zhǎng)發(fā)育不平衡，影響生長(zhǎng)發(fā)育的因素種類繁多，肥胖兒童減肥是一個(gè)綜合的多學(xué)科項(xiàng)目。因此，補(bǔ)充維生素D對(duì)肥胖兒童的生物學(xué)效應(yīng)可能是一個(gè)新的重要視角。監(jiān)測(cè)維生素D水平、維生素D缺乏兒童適時(shí)補(bǔ)充維生素D可能成為肥胖兒童減肥的當(dāng)務(wù)之急。有研究報(bào)道，合理補(bǔ)充維生素D，減弱胰島素抵抗功能，是肥胖兒童減輕體質(zhì)量的關(guān)鍵[55]。GRUNWALD等[56]對(duì)39例肥胖兒童補(bǔ)充維生素D后的代謝水平進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示，維生素D缺乏糾正后BMI標(biāo)準(zhǔn)差評(píng)分顯著降低。BILICI等[57]對(duì)維生素D缺乏的肥胖青少年進(jìn)行為期3個(gè)月維生素D(每日2 000 IU)補(bǔ)充治療，結(jié)果顯示，BMI標(biāo)準(zhǔn)差評(píng)分、BMI、臀圍、總膽固醇、低密度脂蛋白、糖化血紅蛋白、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和IL-6水平下降。有研究結(jié)果顯示，補(bǔ)充維生素D可降低脂肪細(xì)胞炎癥程度，使肥胖兒童體質(zhì)量、BMI和脂肪量降低，提高機(jī)體免疫調(diào)節(jié)能力[37]。

綜上所述，維生素D缺乏是加速胰島素抵抗形成的一個(gè)關(guān)鍵因素。深入了解肥胖兒童體內(nèi)維生素D參與胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，對(duì)于肥胖兒童早期預(yù)防及診治，降低與胰島素抵抗相關(guān)疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，保護(hù)兒童健康成長(zhǎng)具有極大意義。