胡 嵐，陳珊珊，王 燕

（十堰市中醫(yī)醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北十堰 442000）

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是以血管內(nèi)膜形成纖維斑塊或粥瘤為特征，主要累及中、大動(dòng)脈，導(dǎo)致血管管腔狹窄及彈性降低和血管管壁變硬，相應(yīng)器官發(fā)生缺血性變化［1］。婦女在絕經(jīng)期前AS 發(fā)病率低于同齡男性，但在絕經(jīng)期后，這種差異消失。頸動(dòng)脈粥樣硬化（carotid atherosclerosis，CAS）可導(dǎo)致腦血管供血不足繼發(fā)腦萎縮、癡呆［1］。相較于同一年齡段的男性，婦女具有更高的心血管危險(xiǎn)因素［2］。但是與男性相比較，婦女相對(duì)可以預(yù)防心血管疾病［3］。因此，早期識(shí)別和改變導(dǎo)致婦女心血管疾病的危險(xiǎn)因素，對(duì)于改善婦女生活質(zhì)量具有極其重要的意義。絕經(jīng)后女性雌激素水平和AS 風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)［4］，生殖生育因素和內(nèi)源性雌激素代謝存在相關(guān)性。既往對(duì)婦女絕經(jīng)后AS 發(fā)病因素的研究多圍繞著社會(huì)人口學(xué)因素、遺傳因素、環(huán)境與職業(yè)因素、生活方式和精神心理因素等進(jìn)行，少見(jiàn)對(duì)其生殖生育因素的探討。本研究目的在于調(diào)查生殖生育因素對(duì)絕經(jīng)后婦女發(fā)生CAS 的影響，為CAS 的預(yù)防和治療提供相應(yīng)建議。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2017 年3 月至2019 年7 月十堰市中醫(yī)醫(yī)院門診進(jìn)行健康體檢的婦女817 例。按照納入標(biāo)準(zhǔn)選取研究對(duì)象527 例，排除31 例，實(shí)際納入研究對(duì)象496 例。本次納入研究496 例婦女中，CAS 167 例，非CAS329 例，CAS 發(fā)病率為33.67%。納入研究對(duì)象年齡為（53.28±10.96）歲。本調(diào)查經(jīng)醫(yī)院倫理審查委員會(huì)審查通過(guò)，調(diào)查對(duì)象均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥40 歲；（2）愿意參與此次調(diào)查；（3）絕經(jīng)后或卵巢全切除術(shù)后12 個(gè)月；（4）病情穩(wěn)定，意識(shí)清晰，能夠進(jìn)行正常的溝通、交流。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）精神疾病史或家族精神疾病史；（2）疾病急性期；（3）疾病終末期；（4）良惡性腫瘤；（5）確診認(rèn)知功能障礙疾??；（6）嚴(yán)重器官功能障礙；（7）生殖系統(tǒng)疾病；（8）內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。

1.2 研究方法

對(duì)絕經(jīng)后婦女進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查和超聲檢查。按照是否患有CAS 將婦女分為兩組：患CAS 的婦女作為病例組；未患CAS 的婦女作為對(duì)照組。對(duì)比兩組婦女基線資料及生殖生育史的差異。問(wèn)卷主要包含4 部分內(nèi)容：（1）社會(huì)人口學(xué)資料；（2）既往生殖生育史；（3）既往病史、手術(shù)史；（4）疾病家族史。

1.3 調(diào)查結(jié)果質(zhì)量控制

1.3.1 問(wèn)卷質(zhì)量控制 從調(diào)查實(shí)際出發(fā)，圍繞調(diào)查任務(wù)設(shè)計(jì)嚴(yán)密的總體方案。在廣泛聽(tīng)取專家意見(jiàn)基礎(chǔ)上，明確定義調(diào)查問(wèn)題與調(diào)查項(xiàng)目，查找方案中存在問(wèn)題，并及時(shí)改正。為使調(diào)查方法標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化，配備統(tǒng)一的調(diào)查員工作手冊(cè)。為有效控制問(wèn)卷質(zhì)量，本次調(diào)查在問(wèn)卷的設(shè)計(jì)上參考了臨床專家的意見(jiàn)，并在流行病學(xué)專家的指導(dǎo)下設(shè)計(jì)問(wèn)卷。在正式調(diào)查開始前2 周對(duì)12 名老年婦女進(jìn)行預(yù)調(diào)查，測(cè)得問(wèn)卷的信度為0.871，效度為0.882。調(diào)查員由我院護(hù)士在經(jīng)過(guò)培訓(xùn)后擔(dān)任。調(diào)查時(shí)選擇一空置科室，房間陽(yáng)光充足。在保持室內(nèi)安靜環(huán)境下，由調(diào)查員對(duì)調(diào)查對(duì)象進(jìn)行一對(duì)一詢問(wèn)。每次調(diào)查時(shí)間≤30 min。每日完成問(wèn)卷都由專門設(shè)置的質(zhì)量監(jiān)督員進(jìn)行檢查、核實(shí)。調(diào)查員在完成每日調(diào)查工作后填寫調(diào)查報(bào)告，及時(shí)反饋調(diào)查過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題，以便項(xiàng)目小組及時(shí)解決問(wèn)題。問(wèn)卷錄入應(yīng)用Epidata 軟件，采用雙錄入法，并設(shè)置邏輯糾錯(cuò)。發(fā)現(xiàn)問(wèn)卷調(diào)查結(jié)果問(wèn)題后，由調(diào)查員給調(diào)查對(duì)象打電話核實(shí)。

1.3.2 超聲檢查質(zhì)量控制 由1 名專業(yè)超聲醫(yī)生對(duì)調(diào)查對(duì)象進(jìn)行超聲檢查。因?yàn)轭i動(dòng)脈后壁在超聲下顯示更為清晰，選擇該處作為頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度（carotid intima-media thicknes，CIMT）標(biāo)準(zhǔn)值。每位調(diào)查對(duì)象被重復(fù)測(cè)量3 次CIMT 值后，取其平均數(shù)值。

1.4 研究指標(biāo)

CAS：參考《內(nèi)科學(xué)》中動(dòng)脈粥樣硬化的定義［5］，在頸總動(dòng)脈和頸內(nèi)動(dòng)脈血管管腔，發(fā)現(xiàn)CIMT 增厚、動(dòng)脈閉塞、狹窄、動(dòng)脈斑塊形成任意一項(xiàng)異常即可診斷為CAS。調(diào)查對(duì)象檢查當(dāng)日禁止飲用酒、茶、咖啡等，避免穿高領(lǐng)衣服。調(diào)查對(duì)象取仰臥位，頭部偏向檢查對(duì)側(cè)。應(yīng)用PHILIPS EPIQ7c 彩色多普勒超聲診斷儀器，分別對(duì)婦女左右兩側(cè)CIMT 進(jìn)行測(cè)量。頸動(dòng)脈斑塊形成為CIMT≥1.5 mm；頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚為1.0 mm≤CIMT＜1.5 mm。心腦血管疾病家族史：男性在55 歲之前、女性在65 歲之前發(fā)生腦卒中和或冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑囊患?jí)親屬。產(chǎn)次：分娩的次數(shù)。體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）=體質(zhì)量（kg）/身高（m）2。吸煙：吸煙≥1 支/d，持續(xù)時(shí)間≥6 個(gè)月。飲酒：平均攝入酒精＞15 g/d，且持續(xù)≥6 個(gè)月。絕經(jīng)后時(shí)長(zhǎng)：婦女被調(diào)查時(shí)年齡減去絕經(jīng)年齡。母乳喂養(yǎng)時(shí)間：既往產(chǎn)后母乳喂養(yǎng)的累積時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 22.0 進(jìn)行研究資料分析。觀測(cè)資料中的計(jì)量數(shù)據(jù)，均通過(guò)正態(tài)性檢驗(yàn)，以（）描述，兩組間的比較為成組t檢驗(yàn)或校正t檢驗(yàn)（統(tǒng)計(jì)量為t）。計(jì)數(shù)資料以［n（%）］描述，兩組間比較為卡方檢驗(yàn)或校正卡方檢驗(yàn)（統(tǒng)計(jì)量為χ2）。此外，影響因素的綜合分析為多因素非條件Logistic 回歸，采用逐步后退法進(jìn)行變量的選擇和剔除。預(yù)測(cè)診斷價(jià)值分析為受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組絕經(jīng)后婦女基線資料比較

由分析結(jié)果見(jiàn)，病例組婦女僅年齡、高脂血癥的患病率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組其他指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）：兩組人群臨床實(shí)踐中多見(jiàn)的原發(fā)性高血壓（高血壓）、糖尿病等指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可能提示本研究的樣本有一定偏倚，見(jiàn)表1。

表1 兩組絕經(jīng)后婦女的基線資料比較 ［n（%），］

表1 兩組絕經(jīng)后婦女的基線資料比較 ［n（%），］

2.2 兩組絕經(jīng)后婦女的生殖生育史比較

病例組婦女的產(chǎn)次、未產(chǎn)婦率、生育子女?dāng)?shù)目、絕經(jīng)后時(shí)長(zhǎng)比對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；病例組婦女的初潮年齡、初次分娩年齡、母乳喂養(yǎng)時(shí)間比對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 絕經(jīng)后婦女發(fā)生頸動(dòng)脈粥樣硬化的多因素分析結(jié)果

建立非條件Logistic 回歸模型，以本研究資料為樣本，以絕經(jīng)后婦女發(fā)生CAS 狀況為應(yīng)變量，賦值1=發(fā)生，0=未。以前述表1、表2 中單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量和專業(yè)上認(rèn)為有意義的變量（高脂血癥、初潮年齡、產(chǎn)次、初次分娩年齡、母乳喂養(yǎng)月數(shù)及年齡、未產(chǎn)婦、生育子女?dāng)?shù)目等8 個(gè)）作為自變量。各變量賦值見(jiàn)表3?；貧w過(guò)程采用逐步后退法，以進(jìn)行自變量的選擇和剔除，設(shè)定α剔除=0.10，α入選=0.05。高脂血癥、初潮年齡較早、產(chǎn)次較多、初次分娩年齡較小是絕經(jīng)后婦女發(fā)生CAS 的危險(xiǎn)影響因素（OR＞1，P＜0.05），而母乳喂養(yǎng)時(shí)間累積較長(zhǎng)是絕經(jīng)后婦女發(fā)生CAS 的保護(hù)影響因素。

表2 兩組絕經(jīng)后婦女的生殖生育史比較 ［n（%），］

表2 兩組絕經(jīng)后婦女的生殖生育史比較 ［n（%），］

表3 絕經(jīng)后婦女發(fā)生CAS 的多因素Logisitic 回歸分析結(jié)果

2.4 初潮年齡、初次分娩年齡、母乳喂養(yǎng)月數(shù)對(duì)婦女頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的預(yù)測(cè)價(jià)值

注意到Logistic 回歸結(jié)果中，有3 個(gè)時(shí)間長(zhǎng)度性質(zhì)的因素（初潮年齡、初次分娩年齡、母乳喂養(yǎng)時(shí)間）均為顯著的影響因素，進(jìn)一步行ROC 分析，看它們對(duì)絕經(jīng)后婦女發(fā)生CAS 的預(yù)測(cè)價(jià)值。以病例組為陽(yáng)性樣本，以對(duì)照組為陰性樣本，建立ROC診斷分析模型。對(duì)應(yīng)的3 個(gè)指標(biāo)均參考臨床實(shí)踐劃分成7～10 個(gè)組段。經(jīng)ROC 分析知：3 個(gè)指標(biāo)均具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，ROC-曲線下面積分別為0.762、0.694、0.801。分析結(jié)果列于表4，ROC 分析曲線見(jiàn)圖1。

圖1 ROC 分析圖

表4 ROC 分析結(jié)果

3 討論

3.1 社會(huì)人口學(xué)因素對(duì)婦女絕經(jīng)后頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的影響

心血管疾病的起源可能要始于童年。在朝鮮戰(zhàn)爭(zhēng)中死亡的平均年齡為22 歲的美國(guó)士兵中，超過(guò)70%的人在驗(yàn)尸時(shí)被發(fā)現(xiàn)患有動(dòng)脈粥樣硬化癥［6］。本研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥是絕經(jīng)后婦女發(fā)生CAS 的危險(xiǎn)影響因素，和既往研究結(jié)論相同［7］。既往研究認(rèn)為，年齡和人群發(fā)生CAS 存在關(guān)聯(lián)［8］。但是本研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)年齡是婦女CAS 發(fā)病的影響因素，推測(cè)可能是由于年齡和血脂水平存在相關(guān)性，年齡可能是一個(gè)混雜因素。

3.2 生殖生育因素對(duì)婦女絕經(jīng)后頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的影響

有流產(chǎn)史的婦女更容易患上心血管疾病，多次流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)更大［9］。常見(jiàn)妊娠并發(fā)癥如妊娠高血壓疾病、妊娠糖尿病與未來(lái)的母體心血管疾病有關(guān)［10-11］。但是本研究發(fā)現(xiàn)，流產(chǎn)史、妊娠高血壓病史、妊娠糖尿病病史和絕經(jīng)后婦女CAS 發(fā)病無(wú)關(guān)。導(dǎo)致這種研究結(jié)論差異的原因可能和納入研究因素不同有關(guān)。

相較于男性，婦女一生暴露于各種激素及代謝變化相關(guān)的生殖生育因素，可能會(huì)影響她們未來(lái)的心血管健康［12］。生育治療失敗婦女比生育治療成功婦女的心力衰竭及腦卒中發(fā)病率更高［13］。隨著懷孕次數(shù)的增加，婦女呈現(xiàn)出更高的病死率及腦卒中、冠心病、心力衰竭的發(fā)病率［14-15］。生育子女?dāng)?shù)目已經(jīng)被證實(shí)和婦女心血管疾病如心房顫動(dòng)的發(fā)病有關(guān)［16］。目前研究關(guān)于產(chǎn)次對(duì)婦女CAS的影響尚存在爭(zhēng)議。既往研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)次和CAS 之間存在關(guān)聯(lián)［17］。但在另一項(xiàng)報(bào)道中，這種關(guān)聯(lián)在年齡調(diào)整后消失了［18］。本研究發(fā)現(xiàn)，較多的產(chǎn)次和婦女絕經(jīng)后發(fā)生CAS 存在關(guān)聯(lián)，提示臨床上應(yīng)關(guān)注婦女生育子女?dāng)?shù)目，這可能導(dǎo)致婦女遠(yuǎn)期心血管的變化。其他生殖因素，如初潮年齡也和心血管危險(xiǎn)因素存在關(guān)聯(lián)［19］。初潮年齡會(huì)影響成年后的心臟代謝健康［20］。

本研究發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)時(shí)間累積時(shí)長(zhǎng)是絕經(jīng)后婦女發(fā)生CAS 的保護(hù)因素。產(chǎn)后母乳喂養(yǎng)可以降低有妊娠并發(fā)癥的婦女心血管風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)［21-22］。在中國(guó)婦女中，母乳喂養(yǎng)史降低婦女晚年患心血管疾病的可能性為10%，而在母乳喂養(yǎng)時(shí)間較長(zhǎng)的人群中，這種反向關(guān)系的程度更強(qiáng)［23］。一項(xiàng)對(duì)379 例有妊娠期高血壓病史的美國(guó)女性的分析報(bào)告顯示，母乳喂養(yǎng)超過(guò)6 個(gè)月的女性的收縮壓或舒張壓比沒(méi)有母乳喂養(yǎng)的女性平均降低16.3 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）/16.8 mmHg［24］。長(zhǎng)時(shí)間的母乳喂養(yǎng)可以降低婦女冠心病發(fā)病的遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)［25］。世界衛(wèi)生組織建議在嬰兒6 個(gè)月齡時(shí)添加輔食，同時(shí)繼續(xù)母乳喂養(yǎng)至2 歲或2 歲以上［26］。但根據(jù)中國(guó)發(fā)展研究基金會(huì)2019 年發(fā)布的《中國(guó)母乳喂養(yǎng)影響因素調(diào)查報(bào)告》［27］，在嬰兒11 個(gè)月齡時(shí)，母乳喂養(yǎng)率已經(jīng)下降至66.5%。

laceyre等［28］報(bào)道，第一次生育的年齡小于20歲，會(huì)增加其中年心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中，初次分娩年齡早是婦女發(fā)生CAS 的危險(xiǎn)因素。妊娠可導(dǎo)致婦女幾種生物心血管途徑的生理變化，如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活、胰島素抵抗的增加、脂質(zhì)分布的改變、止血、免疫調(diào)節(jié)和內(nèi)皮功能。這些變化在妊娠過(guò)程中連續(xù)累積，可能會(huì)通過(guò)促進(jìn)血栓前效應(yīng)或更強(qiáng)的斑塊易損性而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，從而增加心血管風(fēng)險(xiǎn)。一些研究認(rèn)為婦女心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)的增加可能是由于父母和子女養(yǎng)育相關(guān)的社會(huì)、文化、心理、行為因素導(dǎo)致的，而不是由于妊娠過(guò)程相關(guān)的生理變化造成的［29］。但亦有研究提示，婦女孕期動(dòng)脈重構(gòu)的作用會(huì)持續(xù)到分娩后［30］。

3.3 初潮年齡、初次分娩年齡、母乳喂養(yǎng)時(shí)間對(duì)婦女頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的預(yù)測(cè)

通過(guò)ROC 分析發(fā)現(xiàn)，初潮年齡、初次分娩年齡、母乳喂養(yǎng)時(shí)間對(duì)婦女CAS 發(fā)病均具有預(yù)測(cè)價(jià)值。其中預(yù)測(cè)效果最好的是母乳喂養(yǎng)時(shí)間，其預(yù)測(cè)閾值是16 個(gè)月，提示臨床應(yīng)建議婦女盡量延長(zhǎng)母乳喂養(yǎng)時(shí)長(zhǎng)，這不僅利于嬰兒生長(zhǎng)發(fā)育，最重要的是可以降低母親絕經(jīng)后CAS 發(fā)病的可能。

本研究的價(jià)值就在于發(fā)現(xiàn)了生殖生育因素對(duì)婦女絕經(jīng)后CAS 發(fā)病的影響。第一次報(bào)道了初潮年齡、初次分娩年齡、母乳喂養(yǎng)時(shí)間對(duì)婦女CAS的影響。當(dāng)然，本研究亦存在局限性：（1）本研究是單中心研究，這意味著一些具有其他社會(huì)人口學(xué)特征的研究因素可能不會(huì)被納入為研究對(duì)象；（2）所收集的數(shù)據(jù)部分來(lái)自于婦女的自我報(bào)告，這可能導(dǎo)致無(wú)差異的分類偏差；（3）特別地，在表1中，作為動(dòng)脈粥樣硬化傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的高血壓、糖尿病、吸煙在組間比較均為陰性結(jié)果，和一般的臨床實(shí)踐不太吻合。分析認(rèn)為，可能也是基于（1）和（2）兩個(gè)原因，使本研究樣本有一定偏倚。其中有些指標(biāo)，如吸煙，在女性人群中占比較小，單因素分析不容易體現(xiàn)差異。