王 碧，孫云霞，王一飛，鐘 勁，余宇暉，鄒有群，莊 建

［1.廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）新生兒科，廣州 510080；2.廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）心外科，廣州510080］

隨著危重癥患兒救治水平的提高，中心靜脈置管（central vein catheter，CVC）在兒童中的應(yīng)用逐漸增多。維持CVC 通暢是保證包括先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD）在內(nèi)的重癥患兒能夠得到及時、有效的評估和治療的關(guān)鍵因素之一。CVC 血栓形成，甚至堵管問題，直接影響了這些患兒的救治。由于嬰幼兒存在先天凝血功能異常，再加上血管細(xì)，使用的CVC 管徑小，加大了維護(hù)的難度［1-2］。同時，由于血栓形成需要通過超聲或血管造影診斷，目前床旁超聲評估CVC 血栓在兒童重癥監(jiān)護(hù)室尚未普及，而血管造影的有創(chuàng)性也限制了對血栓的評估［3］。目前對CVC 血栓的形成及其機(jī)制報道較少。本研究擬通過對CHD 患兒術(shù)后CVC 進(jìn)行床邊超聲評估，了解CVC 血栓形成的機(jī)制，進(jìn)而指導(dǎo)重癥患兒CVC的管理。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究前瞻性對2020 年6 月1 日至9 月30 日在廣東省人民醫(yī)院進(jìn)行CHD 手術(shù)并轉(zhuǎn)回新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房的CVC 患兒進(jìn)行管道通暢及血栓形成評估。納入標(biāo)準(zhǔn)為CHD 術(shù)后轉(zhuǎn)入時留有CVC的患兒。排除標(biāo)準(zhǔn)為所有年齡大于3 個月、轉(zhuǎn)入時已經(jīng)使用肝素等抗凝藥物或因凝血功能異常即將使用抗凝藥物的患兒。根據(jù)是否存在CVC 血栓，將入組患兒分為CVC 血栓形成組和CVC 無血栓組。本研究已經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。由于本研究未對患兒產(chǎn)生有創(chuàng)影響，按照倫理免知情同意的相關(guān)條款，本研究僅獲得患兒家長的口頭同意，無書面知情同意書。

1.2 評估指標(biāo)

主要評估指標(biāo)包括主管護(hù)士每天評估管道通暢，一名具有資質(zhì)的超聲檢查人員在患兒轉(zhuǎn)入本科時、護(hù)士匯報管道不通暢時、CVC 7 d 和14 d 及拔管前后評估CVC 周圍血栓形成情況以及血栓脫落出現(xiàn)栓塞的情況。評估血栓所使用的B 超機(jī)為邁瑞醫(yī)療M9 便攜式多普勒超聲系統(tǒng)。探查部位包括雙側(cè)頸內(nèi)靜脈、鎖骨下靜脈、股靜脈及心臟內(nèi)、導(dǎo)管壁內(nèi)/外/尖端。所有接受體外循環(huán)的手術(shù)患兒在手術(shù)中均使用肝素維持血液低凝狀態(tài)，術(shù)后使用魚精蛋白拮抗肝素效應(yīng)至活化凝血時間結(jié)果恢復(fù)到正常范圍。

其他評估指標(biāo)還包括血栓形成的時間，形成部位，CVC 并發(fā)癥（發(fā)熱、敗血癥、任何部位的出血、靜脈炎、血小板減少），堵管再通情況，形成血栓后肝素治療的并發(fā)癥（凝血功能異常、肝素相關(guān)性血小板減少癥、腦室出血3～4 級）。此外，還包括患兒的一般情況、CVC 部位、手術(shù)前后凝血功能、D 二聚體和血小板水平、管道使用情況。凝血功能異常為活化部分凝血活酶時間（APTT）或凝血酶原時間（PT）檢查結(jié)果＞正常值上限×150%（活化部分凝血活酶時間＞67.5 s 或凝血酶原時間＞21.9 s）；血小板降低定義為＜100×109/L；CVC 相關(guān)敗血癥為存在感染的臨床癥狀且血培養(yǎng)陽性，同時CVC末端培養(yǎng)和血培養(yǎng)培養(yǎng)出同一菌株。

轉(zhuǎn)入后的常規(guī)治療：對于沒有血栓的CVC，常規(guī)0.9%氯化鈉溶液每條通道0.5 mL/h 持續(xù)24 h維持，直至拔除CVC。對于存在血栓的CVC，中小劑量肝素［10～15 U/（kg·h）］維持，維持活化部分凝血活酶時間在60～70 s，之后根據(jù)監(jiān)測的血栓變化情況，由臨床醫(yī)生決定肝素的調(diào)整，直至拔除CVC。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，使用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（Q1～Q3）］表示，使用秩和檢驗(yàn)。計數(shù)資料采用［n（%）］表示，使用卡方（χ2）或Fisher精確檢驗(yàn)檢測。所有單因素分析時P＜0.2 的變量將納入多因素Logistic 回歸分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以上數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計分析均使用SPSS 21.0 完成。

2 結(jié)果

總共93例CHD患兒完成手術(shù)轉(zhuǎn)入本科。26例患兒未納入分析，包括12 例已經(jīng)參加了肝素預(yù)防手術(shù)部位狹窄項(xiàng)目的完全性肺靜脈異位引流（TAPVC）術(shù)后、8 例年齡超過3 個月、4 例因B-T 分流手術(shù)或體外膜肺氧合（ECMO）治療后需要肝素維持和2 例因其他原因使用了肝素治療的患兒。67 例納入研究的患兒中，男性39 例（58.2%），手術(shù)日齡為（46±32）d，手術(shù)體質(zhì)量為（3 132±893）g。22 例（32.8%）患兒有血栓形成，無血栓脫落相關(guān)并發(fā)癥，無使用肝素不良反應(yīng)。其中，2例出現(xiàn)血栓堵管，20 例超聲心動圖發(fā)現(xiàn)CVC 血栓形成。堵管時間分別為術(shù)后第1 天和術(shù)后第4 天。術(shù)后第1 天堵管的患兒（手術(shù)時體質(zhì)量為2.67 kg）室間隔缺損修補(bǔ)、動脈導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)使用3 腔3.5Fr CVC 管道，術(shù)后查D 二聚體＞20 000，需要給予肝素維持治療。術(shù)后第4 天堵管的患兒（手術(shù)時體質(zhì)量為3.04 kg）完全性大動脈轉(zhuǎn)位調(diào)轉(zhuǎn)術(shù)使用3腔3.5FrCVC 管道，術(shù)后查凝血功能異常，曾使用血漿治療。20 例出現(xiàn)CVC 血栓的患兒中，術(shù)后第1、2、3、4、5、6、＞7 天發(fā)現(xiàn)存在血栓的例數(shù)分別為5、4、1、5、1、2 和2 例。其中，13 例為轉(zhuǎn)入時出現(xiàn)血栓。

血栓形成組和無血栓組患兒的一般情況見表1。單因素分析顯示，在年齡＜3個月的CHD手術(shù)患兒中，CVC 時間、術(shù)后凝血功能異常和術(shù)后D 二聚體水平在兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。性別、出生胎齡、出生體質(zhì)量、手術(shù)年齡、置管部位、管腔數(shù)量、轉(zhuǎn)入時間、血小板降低、CVC 相關(guān)感染在兩組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。雖然，CVC 血栓形成患兒的手術(shù)時體質(zhì)量偏輕、體外循環(huán)比例偏高，但兩組間比較，差異也無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。多因素回歸分析結(jié)果顯示，術(shù)后凝血功能異常（OR=20.6，P=0.021）和體外循環(huán)（OR=32.7，P=0.048）是導(dǎo)致血栓形成的高危因素（表2）。

表1 CHD 術(shù)后兩組患兒一般情況的比較［n（%），］

表1 CHD 術(shù)后兩組患兒一般情況的比較［n（%），］

表2 CHD 術(shù)后CVC 血栓形成危險因素的多因素Logistic 回歸分析結(jié)果

3 討論

CVC 血栓形成是影響危重癥患兒CVC 使用的重要因素之一，目前有關(guān)報道較少。本研究結(jié)果顯示，CHD 術(shù)后患兒CVC 血栓形成率為32.8%，且血栓多在置管1 周內(nèi)發(fā)生。凝血功能異常和體外循環(huán)是導(dǎo)致血栓形成的獨(dú)立危險因素。

血栓形成是導(dǎo)致CVC 無法正常使用的重要因素。嚴(yán)重的血栓形成或脫落可能會導(dǎo)致血管通道的喪失、反復(fù)血栓形成、肺栓塞、門靜脈高壓、高血壓、感染、血栓后綜合征甚至死亡［1］。目前的研究顯示，嬰幼兒CVC 血栓形成率波動于10%～40%，且和置管的部位及置管的種類密切相關(guān)［4-5］。Shah等［4］對201 例新生兒進(jìn)行的血栓形成研究中，20%的患兒出現(xiàn)血栓。Hanslik 等［5］更是使用靜脈血管造影及超聲檢查對90 例CVC 患兒進(jìn)行血栓形成評估，血栓形成的發(fā)生率為28%。本研究共納入了67 例CHD 術(shù)后患兒，CVC 血栓的發(fā)生率為32.8%。然而，并非所有單位的CVC 血栓的發(fā)生率都高。波士頓兒童醫(yī)院Stein 等［6］的研究顯示，該院CVC相關(guān)血栓的發(fā)生率僅為3.1%。這就提示，CVC 血栓的發(fā)生是可以防控的［7］。

在CVC 血栓形成的影響因素中，基礎(chǔ)疾病、血管直徑、置管時間、置管類型以及管道中使用的藥物都是高危因素。白血病患兒中，CVC 相關(guān)血栓發(fā)生率可高達(dá)66%［8］。Male 等［9］發(fā)現(xiàn)，從身體左側(cè)置管和從鎖骨下靜脈置管的血栓發(fā)生率會增高3 倍多（53%vs.14%）。而Stein 等［6］對比CVC 經(jīng)手術(shù)置入心房內(nèi)和深靜脈穿刺置入心房內(nèi)后發(fā)現(xiàn)，經(jīng)手術(shù)置入CVC 的方式血栓的發(fā)生率更低（0.9%vs.16.7%）。吳開元等［10］的研究顯示，術(shù)后危重評分、乳酸峰值和心臟病類型是CHD 嬰幼兒術(shù)后下肢靜脈血栓形成的高危因素。周益平等［11］的研究顯示，D 二聚體是深靜脈血栓篩查的重要指標(biāo)。本研究的患兒常合并凝血功能異常、圍術(shù)期動靜脈置管和大量血制品的使用。而且，本研究中絕大多數(shù)患兒均在手術(shù)中使用了體外循環(huán)技術(shù)，該技術(shù)會加重血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和促進(jìn)血栓形成［12-13］。雖然單因素分析中，血栓組D 二聚體明顯升高，但多因素回歸分析結(jié)果顯示，在本研究人群中，凝血功能異常和體外循環(huán)是導(dǎo)致血栓形成的獨(dú)立危險因素。此外，與其他研究不同，本研究人群暴露在包括小嬰兒、CHD、凝血功能異常、體外循環(huán)等多種危險因素下，這可能就是本研究中血栓形成時間比其他研究早的原因。

在CVC 并發(fā)癥方面，血栓相關(guān)癥狀最受關(guān)注，表現(xiàn)為局部腫脹、發(fā)紅、蒼白、皮溫升高、疼痛和觸痛、上腔靜脈綜合征、側(cè)支靜脈形成、管道堵塞、不明原因的血小板減少等。目前報道的血栓相關(guān)癥狀的發(fā)生率波動于3%～20%。Male 等［9］對85 例進(jìn)行白血病化療的CVC 兒童進(jìn)行前瞻性研究的結(jié)果顯示，4 例（14%）存在血栓相關(guān)癥狀。Hanslik 等［5］對90 例有CVC 的CHD 患兒的研究中，5 例（20%）出現(xiàn)包括局部紅腫、疼痛或血管堵塞在內(nèi)的相關(guān)癥狀。Jarvis 等［8］更是報道，5 例（10.6%）出現(xiàn)血栓相關(guān)癥狀的白血病患兒中，1 例出現(xiàn)肺栓塞和1 例出現(xiàn)大腦靜脈竇血栓。Massicotte 等［14］對CVC兒童進(jìn)行的前瞻性研究顯示，6 例（3.5%）出現(xiàn)血栓相關(guān)癥狀。本研究中，2 例（3.0%）出現(xiàn)堵管情況，但未發(fā)現(xiàn)其他血栓相關(guān)癥狀。此外，導(dǎo)管相關(guān)性感染也是研究者關(guān)注的重點(diǎn)。Shah 等［4］的研究中，感染的發(fā)生率為3.5%。Male 等［9］報道1 例（1.2%）出現(xiàn)感染。Hanslik［5］報道，90 例中無一例感染。Stein［6］報道，98 例中1 例感染。Mushtaq［15］報道，10 例（3.5%）出現(xiàn)導(dǎo)管相關(guān)敗血癥。與以上研究的發(fā)病率類似，本研究中，2 例（3.0%）出現(xiàn)導(dǎo)管相關(guān)敗血癥。Tian 等［16］的Meta 分析更顯示，CVC 相關(guān)感染會使血栓形成的風(fēng)險增加2.66 倍。

本研究也存在不足之處：（1）本研究僅納入CHD 術(shù)后患兒。該研究結(jié)果能否外推至其他重癥兒童仍需進(jìn)一步研究；（2）本研究僅納入年齡＜3 個月患兒，無法區(qū)分出不同CVC 管徑對血栓形成的影響；（3）本研究未納入CVC 穿刺困難的情況，而多次穿刺造成的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷可能會影響血栓的形成［10］。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示CHD 術(shù)后患兒CVC 血栓發(fā)生率較高。凝血功能異常和體外循環(huán)都會增加血栓形成風(fēng)險。對比國外高水平醫(yī)療機(jī)構(gòu)的血栓低發(fā)生率，提高圍術(shù)期CVC 的精細(xì)管理可能能夠減少CVC 相關(guān)血栓的形成。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。