趙東升，張 輝，王云豹

（1.衡水市第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北衡水 053000；2.衡水市第二人民醫(yī)院老年內(nèi)科，河北衡水 053000；3.衡水市第二人民醫(yī)院急診科，河北衡水 053000）

不穩(wěn)定型心絞痛是一種介于急性心肌梗死和猝死與勞累性穩(wěn)定型心絞痛之間的臨床表現(xiàn)。該疾病的主要機(jī)制是由于不穩(wěn)定的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊誘發(fā)血小板聚集成血栓，進(jìn)而引發(fā)冠狀動(dòng)脈狹窄、痙攣、閉塞、最終導(dǎo)致心肌嚴(yán)重的缺氧、缺血［1-2］。目前，不穩(wěn)定型心絞痛的臨床常規(guī)治療主要局限在吸氧、休息、他汀類藥物、鈣拮抗劑、硝酸酯類藥物、β受體阻斷藥等藥物，雖然能在一定程度上改善心肌的供血情況，但一直難以達(dá)到理想的治療效果［3］。增強(qiáng)型體外反搏（enhanced external counter pulsation，EECP）是一項(xiàng)治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑陌踩?、有效且價(jià)格低廉的裝置。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)EECP能夠通過改善動(dòng)脈的灌注水平，誘導(dǎo)動(dòng)脈內(nèi)部產(chǎn)出一些能對一氧化氮（NO）和內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）進(jìn)行調(diào)控的活性物質(zhì)，達(dá)到抗動(dòng)脈粥樣硬化的目的［4］。尼可地爾是一種尼克酰胺硝酸鹽類衍生物［5］，其能夠達(dá)到改善冠狀動(dòng)脈血流、減輕微血管缺血、對抗氧化應(yīng)激的目的，用于臨床治療心絞痛。而近年來，對于EECP 有效降低不穩(wěn)定型心絞痛患者的發(fā)作次數(shù)、改善患者的臨床癥狀的機(jī)制還需進(jìn)一步的明確；同時(shí)，由于尼可地爾治療不穩(wěn)定型心絞痛的樣本量較小，因此本研究擬采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，對EECP 聯(lián)合尼可地爾治療不穩(wěn)定型心絞痛患者的機(jī)制以及臨床療效、血清指標(biāo)的改善做進(jìn)一步的討論和研究。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2019 年11 月至2020 月6 月于衡水市第二人民醫(yī)院就診，且已明確診斷為不穩(wěn)定型心絞痛患者200 例為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)表法將200 例患者分為研究組（EECP 聯(lián)合尼可地爾治療組）及對照組（常規(guī)治療），各100 例。研究方案實(shí)施前，均經(jīng)過患者本人及家屬的知情且同意，并簽署了知情同意書。研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。

納入標(biāo)準(zhǔn)：納入的患者符合急性冠狀動(dòng)脈綜合征急診快速診治指南（2019）標(biāo)準(zhǔn)［6］。具體如下：無意愿造影，不適合造影，造影后三支病變，血管發(fā)育細(xì)小無法植入支架；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后或心臟旁路移植術(shù)后仍有心絞痛發(fā)作；生命體征情況穩(wěn)定程度高，未與其他嚴(yán)重性疾病相合并；對于本次研究課題知曉者，并自愿進(jìn)行知情同意書的簽署；治療依從性高的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心肌梗死急性期；（2）近1 年內(nèi)已接受過體外反搏治療的患者；（3）各種出血性疾病或出血傾向的雙下肢有活動(dòng)性血栓及感染性疾?。唬?）嚴(yán)重瓣膜病、先天性心臟病、主動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈夾層、明顯肺動(dòng)脈高壓；（5）伴有干擾心電設(shè)備的各種類型的心律失常；（6）嚴(yán)重的心力衰竭（紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)）；（7）其他包括急性重癥感染性疾病、嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、腫瘤、近期有手術(shù)等。

1.2 分組及治療方法

所有患者入院后進(jìn)行病情評(píng)估，認(rèn)真記錄其病史、癥狀、體檢情況及身體狀況，同時(shí)進(jìn)行24 h心肌缺血次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、缺血總負(fù)荷、心電圖、超聲心動(dòng)圖、6 min 步行距離的記錄，并作相關(guān)的血清學(xué)檢查。兩組患者均接受臥床休息、低鹽低脂飲食、低流量吸氧、心電監(jiān)護(hù)同時(shí)給予硝酸甘油、β 受體阻斷藥、鈣離子拮抗劑、阿司匹林腸溶片、低分子肝素、他汀類藥物等常規(guī)的藥物治療。研究組（EECP 聯(lián)合尼可地爾治療組）：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用EECP 治療，序貫充氣，保持壓力在0.40 kg/cm2左右，1 h/次，1 次/d，治療3 周；同時(shí)聯(lián)合尼可地爾（生產(chǎn)企業(yè)：天方藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H41024517），劑量5～10 mg，用藥方式為口服，每日3 次，治療3 周。

1.3 各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)定義

臨床療效標(biāo)準(zhǔn)［7］為顯效：心絞痛的發(fā)作次數(shù)降低≥80%或者心絞痛的癥狀消失，硝酸甘油的服用量減少≥80%；有效：心絞痛的發(fā)作次數(shù)減少或硝酸甘油服用量減少50%～80%，心絞痛的嚴(yán)重程度分級(jí)減少1 級(jí)；無效：心絞痛的發(fā)作次數(shù)無明顯改變甚至惡化，硝酸甘油的服用量無明顯變化甚至增加?？傆行?顯效率+有效率。根據(jù)心電圖計(jì)算患者心肌缺血的次數(shù)、缺血的持續(xù)時(shí)間以及缺血的總負(fù)荷（缺血總負(fù)荷=24 h 內(nèi)缺血×缺血時(shí)間），心電圖記錄儀（生產(chǎn)廠家：麥迪克斯科技有限公司，儀器型號(hào)：MECG200）。心電圖改善與療效評(píng)估［7］為顯效：靜息狀態(tài)下心電圖的缺血性改變恢復(fù)正常；有效：因心肌缺血致下降的ST 段可回升≥1 mm 以上，但尚未達(dá)到正常心電圖標(biāo)準(zhǔn)，或者主要的導(dǎo)聯(lián)的倒置T 波的變化達(dá)到50%以上或者T 波由平坦轉(zhuǎn)為直立；無效：心電圖并無明顯改善甚至惡化。

1.4 觀察指標(biāo)檢測方法

所有患者治療前及治療后抽取空腹靜脈血5 mL，采用乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA）抗凝后以3 000 r/min 的速度離心15 min，分離血清后將標(biāo)本放置于-80℃進(jìn)行保存待測，采用ELISA法檢測LP-PLA2濃度。采取患者1～2 mL靜脈血，將血液標(biāo)本置于EDTA 抗凝劑中以3 000 r/min的速度離心，去上層血清用免疫透射比濁法測定hs-CRP 濃度和白細(xì)胞水平。所有患者采取清晨空腹靜脈血3 mL，采用枸櫞酸鈉抗凝，3 000 r/min 的速度離心15 min，纖維蛋白原（FIB）的測定采用法國STAGO 公司產(chǎn)出的STA-Compact 全自動(dòng)血凝分析儀進(jìn)行檢測，試劑為原裝配套的試劑，纖維蛋白原采用凝固法測定。抽取患者靜脈血2～3 mL，置入試管中，將抑膚酶加入其中并以3 000 r/min 的速度離心10 min，取上層血漿，利用產(chǎn)自瑞士的羅氏全自動(dòng)免疫分析儀檢測NT-proBNP 濃度。

1.5 不良反應(yīng)

治療過程中隨時(shí)監(jiān)測患者的身體狀況，一旦發(fā)現(xiàn)突發(fā)不良心血管事件的患者或暈厥、休克等不良反應(yīng)的患者應(yīng)當(dāng)立即終止治療。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、Fisher檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)。計(jì)量資料以（）表示，進(jìn)行成組t檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者年齡、性別比例、病程、紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者基線資料比較 ［n=100，n（%），］

表1 兩組患者基線資料比較 ［n=100，n（%），］

2.2 兩組患者心肌缺血的次數(shù)、缺血的持續(xù)時(shí)間及缺血的缺血總負(fù)荷的比較

治療前，兩組患者心肌缺血的次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、總負(fù)荷比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者心肌缺血的次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、總負(fù)荷均比治療前有明顯的降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，研究組患者心肌缺血的次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、總負(fù)荷比對照組降低程度更加顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者心肌缺血的次數(shù)、持續(xù)時(shí)間及總負(fù)荷的比較 ［n=100，n（%），］

表2 兩組患者心肌缺血的次數(shù)、持續(xù)時(shí)間及總負(fù)荷的比較 ［n=100，n（%），］

2.3 兩組患者心電圖改善情況比較

治療后，對照組和研究組患者的心電圖總有效率分別為47.00%和70.00%，研究組改善效果顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者心電圖改善情況比較［n=100，n（%）］

2.4 兩組患者臨床療效比較

對照組和研究組患者臨床療效總有效率分別為75.00%和92.00%，研究組顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較 ［n=100，n（%）］

2.5 兩組患者LP-PLA2、hs-CRP、白細(xì)胞、纖維蛋白原、NT-proBNP 濃度比較

治療前，兩組患者LP-PLA2、hs-CRP、白細(xì)胞、纖維蛋白原濃度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組和對照組患者的LP-PLA2、hs-CRP、白細(xì)胞、纖維蛋白原、NT-proBNP 濃度均有明顯的下降，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且研究組患者的血清指標(biāo)濃度比對照組患者下降得更加顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5 和表6。

表5 兩組患者LP-PLA2、hs-CRP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較 ［n=100，］

表5 兩組患者LP-PLA2、hs-CRP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較 ［n=100，］

表6 兩組患者纖維蛋白原、NT-proBNP 濃度比較 ［n=100，］

表6 兩組患者纖維蛋白原、NT-proBNP 濃度比較 ［n=100，］

2.6 兩組患者不良反應(yīng)比較

治療過程中，兩組患者均未出現(xiàn)肝及腎功能損傷的情況，臨床試驗(yàn)的過程中也并未出現(xiàn)血運(yùn)重建及惡性心血管事件的發(fā)生，無因心源性休克等不良反應(yīng)退出試驗(yàn)的患者。

3 討論

不穩(wěn)定型心絞痛的多發(fā)人群主要為中老年人，病患常常伴有血流緩慢、黏稠度高、體內(nèi)代謝異常等多種并發(fā)癥［8］。不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)病機(jī)制涉及斑塊不穩(wěn)定破裂、血栓的形成以及冠狀動(dòng)脈的痙攣等多種因素所致，以心肌的急性缺血、缺氧引起的發(fā)作性心絞痛為主要癥狀［9］?！把軆?nèi)皮細(xì)胞損傷反應(yīng)”假說于1973 年被首次提出，認(rèn)為高血壓、高血脂、高血糖、抽煙等危險(xiǎn)因素通過氧化應(yīng)激反應(yīng)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生［10］。

動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)環(huán)節(jié)是內(nèi)皮細(xì)胞的功能異常，在不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)展機(jī)制中起著重要的作用，一氧化氮和ET-1 是作用相互拮抗的一對生物活性因子，在血管緊張性的調(diào)節(jié)中起著重要作用［11］。動(dòng)脈的順應(yīng)性取決于動(dòng)脈直徑和管壁的硬度，是評(píng)價(jià)血管結(jié)構(gòu)和功能的重要參數(shù)，動(dòng)脈彈性的降低、僵硬度的增加均是血管壁損傷的早期表現(xiàn)，因此，如何逆轉(zhuǎn)與修復(fù)亞臨床動(dòng)脈功能和結(jié)構(gòu)病變，是防治動(dòng)脈粥樣硬化的重要措施［12］。EECP 通過提高動(dòng)脈灌注的水平來升高血管壁面切應(yīng)力，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮的生成、ET-1 的減少，有力地調(diào)節(jié)血管張力和血流量，較大程度上改善了動(dòng)脈內(nèi)皮功能，從而達(dá)到抗動(dòng)脈粥樣硬化的功能［13］。EECP 的這種高切應(yīng)力能夠促使內(nèi)皮細(xì)胞分泌組織型纖溶酶原激活物（t-PA）、超氧化物歧化酶（SOD）、前列環(huán)素（PGI2）增加，丙二醛（MDA）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、血栓素A2（TXA2）的減少，而這些細(xì)胞活性因子對抑制血小板的聚集、平滑肌的增生、促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的形成、維持冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜下的彈力纖維結(jié)構(gòu)完整性、改善內(nèi)皮的舒張功能、修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞的功能和結(jié)構(gòu)等具有重要的作用。此外，EECP 可以在升高舒張壓的同時(shí)降低收縮壓，較大程度上減少脈壓差，最終達(dá)到改善動(dòng)脈順應(yīng)性的目的。

另外，尼可地爾的基本骨架煙酰胺，其可在不依賴內(nèi)皮細(xì)胞的情況下生成大量的一氧化氮，降低蛋白對鈣離子的敏感性在很大程度上降低了細(xì)胞的耗氧量。有研究表明，尼可地爾可以有效拮抗二磷酸腺苷誘導(dǎo)下發(fā)生的血小板聚集，降低血液的黏稠度，改善缺血區(qū)的微循環(huán)障礙；同時(shí)也證實(shí)了其可以對缺血再灌注損傷的心肌細(xì)胞氧自由基的產(chǎn)生進(jìn)行高抑制，減輕了不穩(wěn)定型心絞痛患者的癥狀［14］。

hs-CRP 為致炎因子，并且其有超強(qiáng)的促進(jìn)炎癥因子釋放的作用，炎癥因子的大量釋放可作用于內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷［15］。Lp-PLA2是人體內(nèi)一種重要的磷脂酶A，由巨噬細(xì)胞與活化的血小板合并后分泌，多以低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）為載體在血液中循環(huán)，并且可能會(huì)沉積在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊處，此外，Lp-PLA2 還可降低血小板活化因子的水解能力，導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生［16］。腦鈉肽是判斷心力衰竭的較早的指標(biāo)，但因其在血清中的穩(wěn)定性比較差，因此其無活性代謝產(chǎn)物NTproBNP 的應(yīng)用范圍相對較廣，NT-proBNP 有半衰期較長、分子量較大、濃度穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)，受藥物的影響較小，能夠?qū)π牧λソ叩膰?yán)重程度做出準(zhǔn)確的判斷。此外，纖維蛋白原通過促進(jìn)粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展過程、促進(jìn)血小板和白細(xì)胞黏附于血管壁等導(dǎo)致不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)生［17］。

本研究結(jié)果表明，研究組患者Lp-PLA2、hs-CRP、白細(xì)胞、NT-proBNP 均比對照組患者有顯著的降低，其可能的機(jī)制為EECP 可顯著地提高血流切應(yīng)力，在促進(jìn)細(xì)胞釋放一氧化氮的同時(shí)抑制單核細(xì)胞趨化蛋白-1 的產(chǎn)生，進(jìn)而達(dá)到抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化、保護(hù)血管內(nèi)皮系統(tǒng)的目的；而尼可地爾也可以顯著增加血清中一氧化氮的濃度，降低ET-1 的血清濃度，降低ET-1/一氧化氮的比值，顯著減輕內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥進(jìn)程。這與Casey［18］的研究結(jié)果一致，其研究表明應(yīng)用EECP 治療35 h 后能使冠心病患者的血清hs-CRP 濃度降低49%，患者的臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)。與此同時(shí)，研究組患者纖維蛋白原濃度顯著低于對照組患者，其機(jī)制可能為尼可地爾可有效減輕炎癥反應(yīng)，拮抗血小板的聚集，降低血液的黏稠度（纖維蛋白原、血漿黏度、紅細(xì)胞比容等），穩(wěn)定斑塊等效果，從而能夠更好地?cái)U(kuò)張冠狀動(dòng)脈、降低心肌細(xì)胞耗氧量，達(dá)到緩解不穩(wěn)定型心絞痛癥狀的目的。

在本研究中，研究組患者24 h 心肌缺血次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、缺血總負(fù)荷顯著低于對照組患者，心電圖也有明顯的改善；其機(jī)制可能是EECP 產(chǎn)生類似于主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏的作用，能有效增加舒張期充盈增加，明顯使得前負(fù)荷增加和后負(fù)荷降低，但與主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏相比，EECP 能在增加靜脈回流的同時(shí)增加心排血量，減緩了血壓對動(dòng)脈的高強(qiáng)度切力，增加了冠狀動(dòng)脈的血流量，同時(shí)也增加了心肌細(xì)胞的供氧量；與此同時(shí)，尼可地爾所含的k+-三磷酸腺苷釋放劑亦可以明顯增加k+的外流，使得靜息膜電位的負(fù)值增加，縮短動(dòng)作電位，抑制了鈣的內(nèi)流，使得血管平滑肌得到有效的松弛，進(jìn)而達(dá)到減少心肌細(xì)胞耗氧、耗能的雙重效果，這種雙重效果對心臟的前、后負(fù)荷均有明顯的降低作用，可以有效改善不穩(wěn)定型心絞痛患者缺血區(qū)的微循環(huán)障礙，明顯減輕患者心肌細(xì)胞的損傷，保護(hù)心肌細(xì)胞，明顯增加患者的生存率。

此外，在本研究的過程中，研究組患者并未有明顯的如休克、暈厥、心肌缺血加重等的不良反應(yīng)發(fā)生，說明EECP 聯(lián)合尼可地爾治療不穩(wěn)定型心絞痛安全且有效。

綜上所述，EECP 聯(lián)合尼可地爾治療不穩(wěn)定型心絞痛可增加缺血區(qū)心肌細(xì)胞的氧供的同時(shí)降低心肌細(xì)胞的耗氧量、減少內(nèi)皮細(xì)胞炎癥因子的分泌、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、增加冠狀動(dòng)脈的血流量，有顯著的臨床療效及臨床應(yīng)用價(jià)值，值得推廣。