左成淳 呂遷洲 李曉宇

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科 上海 200032）

老年人易患貧血[1]，同時(shí)也是消化道潰瘍的高危人群[2]，且常會(huì)伴隨疾病多，癥狀不典型，可能被其他疾病或同時(shí)服用的藥物掩蓋，應(yīng)及時(shí)完善相關(guān)檢查。此外，老年人群多重用藥的情況較普遍（用藥品種數(shù)＞5種），須考慮藥物與藥物、疾病與藥物間相互作用的影響，這些因素都可能增加不良反應(yīng)概率。本文報(bào)道臨床藥師參與1例合并多種疾病的老年貧血患者的用藥決策過程，分析導(dǎo)致貧血急性加重的原因，探討臨床藥師對這類老年患者開展臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)的方法及其在老年多重用藥管理中的意義。

1 病史摘要

患者，女，76歲，身高160 cm，體質(zhì)量65 kg。因“納差1月”入院。近1月來，患者自覺納差，無食欲，進(jìn)食少，偶有進(jìn)食后腹痛，程度不?。蛔杂X乏力，否認(rèn)咳嗽、咳痰等不適。2 d前我院門診復(fù)查，血常規(guī)提示存在貧血（血紅蛋白71 g/L），肝功能檢查提示存在低白蛋白血癥（白蛋白25 g/L），為進(jìn)一步治療收治入院。

患者有肺隱球菌病病史2月，目前口服氟康唑膠囊（400 mg qd）抗感染治療；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病史30余年，目前口服甲潑尼龍片（6 mg qd）、甲氨蝶呤片（10 mg qw）、羥氯喹片（100 mg bid）、雙氯芬酸鈉緩釋膠囊（75 mg bid）控制癥狀；高血壓病史多年，長期服用氨氯地平片（5 mg qd）、氯沙坦鉀氫氯噻嗪片（6.25 mg qd）與琥珀酸美托洛爾緩釋片（23.75 mg qd），血壓控制可。無食物藥物過敏史、吸煙、喝酒等不良嗜好。

體格檢查：體溫37 ℃，脈搏100次/min，呼吸22次/min，血壓75/44 mmHg，指尖氧飽和度92%。貧血貌，雙下肢凹陷性水腫，無其他明顯陽性體征。

尿常規(guī)：無明顯異常；

血常規(guī)：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）2.29×1012/L，血紅蛋白（Hb）64 g/L，其余基本無異常；

肝腎功能：白蛋白（ALB）29 g/L，其余肝腎功能指標(biāo)正常；

貧血相關(guān)指標(biāo)：網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比2.0%，血清鐵8.2 μmol/L，鐵蛋白151.3 ng/mL，不飽和鐵結(jié)合力24μmol/L，總鐵結(jié)合力32 μmol/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白1.32 g/L，維生素B12＞2 000 pg/mL，葉酸＞20 ng/mL。

腹部彩超：無明顯異常。

入院診斷：貧血，低蛋白血癥，肺隱球菌病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，高血壓。

2 治療經(jīng)過

入院當(dāng)天即為患者輸血（懸浮紅細(xì)胞1單位）擴(kuò)充血容量改善貧血癥狀，之后予患者皮下注射重組人促紅素注射液（10 000 U biw）治療貧血；同時(shí)靜脈滴注人血白蛋白（10 g qd）對癥處理低蛋白血癥；雷貝拉唑鈉腸溶片（10 mg qd）抑酸護(hù)胃，復(fù)方消化酶膠囊（1粒 tid）助消化；停氟康唑膠囊，改為氟康唑氯化鈉注射液繼續(xù)抗感染治療；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療方案同入院前；因入院時(shí)血壓偏低，停用入院前的降壓藥物。

入院D4糞隱血（±）、D7糞隱血（＋）。

D9復(fù)查血常規(guī)示Hb 53 g/L，其余無明顯異常。D12復(fù)查糞隱血（++）。胃鏡檢查提示胃竇部充血性水腫，見多發(fā)片狀潰瘍。腹部CT未見消化系腫瘤占位病變。復(fù)查胸部CT示肺部病灶較前吸收、好轉(zhuǎn)。目前患者處于重癥貧血狀態(tài)，入院對癥支持治療下，Hb數(shù)值仍繼續(xù)下降，結(jié)合胃鏡結(jié)果和用藥情況，藥師建議停用雙氯芬酸鈉，若類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的疼痛癥狀加重可臨時(shí)加外用制劑，甲潑尼龍片可維持原劑量服用，質(zhì)子泵抑制劑可加量，并可加用吉法酯片保護(hù)胃黏膜。醫(yī)生接受建議，將雷貝拉唑10 mg加量至10 mg bid，同時(shí)予患者吉法酯片（100 mg tid）保護(hù)胃黏膜，靜脈滴注蔗糖鐵（0.2 g tiw），輸血去白紅細(xì)胞2單位1次，補(bǔ)充促紅素（皮下注射10 000 U biw）。

D19糞常規(guī)提示黃色便，糞隱血（+）；Hb 83 g/L；ALB 35 g/L。遂停用人血白蛋白治療。D28糞隱血（±），Hb 91 g/L，遂停用蔗糖鐵注射液，序貫口服琥珀酸亞鐵片（0.1 g tid）。患者拒絕胃鏡復(fù)查，要求出院。

3 分析與建議

3.1 引起患者貧血加重的原因可能是什么？

臨床對貧血嚴(yán)重程度的分級：Hb＞90 g/L為輕度貧血，Hb 60～90 g/L為中度貧血，Hb 30～59 g/L為重度貧血，Hb＜30 g/L為極重度貧血。該患者胃鏡檢查前，實(shí)驗(yàn)室檢查提示血清鐵輕微降低，總鐵結(jié)合力及轉(zhuǎn)鐵蛋白均低于正常值，考慮貧血可能與其近期飲食減少，慢性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肺隱球菌?。┗蚱渌鲅约膊∮嘘P(guān)?；颊?月前Hb為104 g/L，存在輕度貧血，此次入院時(shí)則為中度貧血（Hb 64 g/L），并在住院期間Hb持續(xù)下降。胸部CT提示隱球菌病感染較1月前好轉(zhuǎn)，考慮感染消耗引起急性貧血加重的可能較小。腹部CT無明顯異常，基本排除消化系統(tǒng)腫瘤所致。胃鏡檢查提示胃竇部多發(fā)片狀潰瘍，可能是引起貧血急性加重的主要疾病因素。

除各類疾病因素外，還需考慮藥物因素誘發(fā)的貧血程度急性加重。藥物對造血系統(tǒng)和消化系統(tǒng)的影響都可能導(dǎo)致貧血加重，包括藥物致紅細(xì)胞破壞速率增加而導(dǎo)致的溶血性貧血、藥物引起骨髓造血功能代償不全而導(dǎo)致的再生障礙性貧血、藥物引起DNA合成障礙所致的巨幼細(xì)胞貧血。藥源性再生障礙性貧血主要表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少、血小板減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞減少；藥源性巨幼細(xì)胞性貧血主要表現(xiàn)為平均紅細(xì)胞體積增大，維生素B12與葉酸水平低[3]。藥物對消化系統(tǒng)的影響主要指藥物引起消化道黏膜損傷后導(dǎo)致的繼發(fā)性貧血[3]。另外，藥物還可通過免疫機(jī)制損傷，溶解紅細(xì)胞，導(dǎo)致免疫性溶血性貧血，損傷嚴(yán)重者可出現(xiàn)網(wǎng)織紅細(xì)胞增多和血紅蛋白明顯降低的情況，尿常規(guī)可發(fā)現(xiàn)醬油色血紅蛋白尿。

本例患者血常規(guī)檢測僅見Hb進(jìn)行性下降，紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板、網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比等均正常；維生素B12與葉酸的水平均較高；鐵蛋白正常；尿常規(guī)正常。上述檢驗(yàn)指標(biāo)結(jié)果不支持缺鐵性貧血、溶血性貧血、再生障礙貧血及巨幼細(xì)胞性貧血。藥師排查患者近期日常服用的藥物，查詢說明書及相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)這些藥物中，氟康唑可能引起中性粒細(xì)胞、血小板減少、急性骨髓抑制[4]；羥氯喹可能引起再生障礙性貧血、粒細(xì)胞缺乏、白細(xì)胞減少、血小板減少；甲氨蝶呤可能引起超敏綜合征（小劑量即出現(xiàn)嚴(yán)重黏膜潰瘍及骨髓抑制，非劑量依賴，短期即發(fā)生）[5-6]；甲潑尼龍可能損傷黏膜愈合，誘發(fā)消化道潰瘍、消化道出血；雙氯芬酸鈉一方面可能引起十分罕見粒細(xì)胞減少、血小板減少、溶血性貧血，另一方面還可能引起消化道潰瘍。結(jié)合患者檢驗(yàn)指標(biāo)及用藥情況，基本可排除氟康唑、羥氯喹、甲氨蝶呤對骨髓造血系統(tǒng)的影響。綜合評估后，考慮甲潑尼龍片與雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶膠囊是引起本例患者貧血程度加重的可疑藥物。

該患者長期較大劑量服用雙氯芬酸鈉（75 mg bid），該藥為非甾體類抗炎藥，對消化道黏膜有損傷，以胃竇部病變?yōu)橹?，多發(fā)潰瘍出血為常見的首發(fā)癥狀[7]，60歲以上老年人更容易發(fā)生，可同時(shí)伴有貧血發(fā)生[8-10]；同時(shí)，雙氯酚酸鈉經(jīng)CYP2C9代謝，患者治療隱球菌病的藥物氟康唑?yàn)镃YP2C9強(qiáng)效抑制劑，可抑制該藥代謝，降低藥物消除，增加不良反應(yīng)；第三，雙氯酚酸鈉與白蛋白結(jié)合率超過99%，本例患者有明顯低蛋白血癥（ALB僅29 g/L），導(dǎo)致游離藥物濃度較高，不良反應(yīng)增加。多個(gè)因素可導(dǎo)致雙氯芬酸鈉對胃黏膜的損傷作用加重，可能引發(fā)潰瘍并出血。

患者還長期服用糖皮質(zhì)激素（甲潑尼龍片）治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診斷和管理指南[11]指出長期（1～5年）小劑量糖皮質(zhì)激素（以潑尼松計(jì)＜5 mg）應(yīng)用增加胃黏膜損傷風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)用非甾體抗炎藥增加胃黏膜損傷風(fēng)險(xiǎn)[10]，單用風(fēng)險(xiǎn)較低?；颊吣壳胺眉诐娔猃埰? mg，qd），劑量可換算為7.5 mg潑尼松片，同時(shí)服用的氟康唑膠囊（CY3A4的中效抑制劑）也可引起經(jīng)CY3A4代謝的甲潑尼龍血清濃度升高，加重胃黏膜損傷，從而加劇貧血程度。

3.2 患者類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療和藥物不良反應(yīng)的矛盾如何解決？

患者類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎需要長期藥物治療[11]，治療藥物可能是其貧血發(fā)生或加重的重要原因，存在治療的矛盾，如何權(quán)衡利弊解決這一矛盾是患者能否維持長期治療的關(guān)鍵。

藥師在查房后得知患者原本服用甲潑尼龍4 mg，一個(gè)月前因癥狀加重而加量至6 mg，可能無法減量或撤藥，需低劑量維持。對于長期必須的糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，藥師認(rèn)為目前甲潑尼龍片可維持原劑量服用，一段時(shí)間后可根據(jù)癥狀遵醫(yī)囑調(diào)整劑量，甲氨蝶呤可按原方案服用。

其次，對于短期使用的緩解癥狀藥物——非甾體類抗炎藥，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診斷和管理指南[11]建議此類藥物應(yīng)盡可能低劑量，短時(shí)間使用，或可用其他制劑類型替代。因此，藥師建議停用雙氯芬酸鈉緩釋膠囊，若疼痛癥狀加重可臨時(shí)加外用制劑。

鑒于患者已長期服用雷貝拉唑腸溶膠囊10 mg護(hù)胃，藥師建議將質(zhì)子泵抑制劑劑量增加至10 mg bid，并告知患者餐前30 min服用護(hù)胃效果更好。此外，考慮到甲潑尼龍片與雙氯芬酸鈉誘發(fā)消化道潰瘍的機(jī)制都與抑制內(nèi)源性前列腺素合成有關(guān)[3]，藥師建議加用促進(jìn)前列腺素合成的吉法酯片或瑞巴派特片保護(hù)胃黏膜，注意監(jiān)測Hb，擇期可復(fù)查胃鏡評估療效。

4 隨訪

患者出院后繼續(xù)服用琥珀酸亞鐵片（0.1 g tid）補(bǔ)鐵，雷貝拉唑腸溶膠囊（10 mg bid）護(hù)胃，氟康唑膠囊（400 mg qd）繼續(xù)肺隱球菌病的維持治療，除停用雙氯芬酸鈉緩釋膠囊外，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療方案同前，未使用其他止痛藥物。出院第30天患者隨訪血常規(guī)顯示血紅蛋白濃度為119 g/L，已恢復(fù)至正常范圍，患者未再隨訪胃鏡。

5 總結(jié)與體會(huì)

綜上所述，在此例老年患者的治療過程中，結(jié)合患者貧血和低蛋白血癥的特殊病理狀態(tài)，臨床藥師對可能加重貧血程度的藥物進(jìn)行篩查，針對患者綜合情況制定個(gè)體化給藥方案。該患者在低蛋白血癥狀態(tài)下，同時(shí)使用的雙氯芬酸鈉、甲潑尼龍與氟康唑可能增加前兩者的血藥濃度，加劇對消化道黏膜的損傷，從而進(jìn)一步加重貧血程度。此例患者伴隨疾病多，合并用藥種類多，處于典型的多重用藥狀態(tài)。本案例為此類合并多種疾病、多重用藥的老年貧血患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考。