早產(chǎn)兒的營養(yǎng)問題是早產(chǎn)兒重癥監(jiān)護(hù)及管理的一個重要內(nèi)容，對提高早產(chǎn)兒的存活率及生存質(zhì)量有重要影響。盡管腸外營養(yǎng)幾乎已經(jīng)常規(guī)用于早產(chǎn)兒的初始營養(yǎng)支持，但腸內(nèi)途徑仍然是早產(chǎn)兒營養(yǎng)的優(yōu)先選擇。因早產(chǎn)兒胃腸道各種消化酶、血中胃腸道激素水平相對低下，胃腸道功能相對足月兒不成熟，容易出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受，嚴(yán)重可出現(xiàn)壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC），影響早產(chǎn)兒腸內(nèi)營養(yǎng)的建立。國內(nèi)深度水解配方奶（extensively hydrolyzed protein formula，EHF）喂養(yǎng)的時間為14 d，早產(chǎn)極低出生體質(zhì)量兒生理性體質(zhì)量降低明顯，且恢復(fù)到出生體質(zhì)量的時間有時長達(dá)16 d，延長EHF的喂養(yǎng)時間是否安全、是否有利早產(chǎn)兒的生長發(fā)育。本研究通過比較兩種配方奶在早產(chǎn)極低出生體質(zhì)量兒生后3周喂養(yǎng)對早產(chǎn)兒胃腸耐受性、生長發(fā)育、是否合并NEC及代謝紊亂的影響，探討適宜的早產(chǎn)兒早期院內(nèi)腸內(nèi)營養(yǎng)方式，促進(jìn)早產(chǎn)兒的生長發(fā)育。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年7月—2016年7月于筆者所在醫(yī)院出生并在出生后1 h內(nèi)入住兒科NICU的滿足胎齡＜32周且出生體質(zhì)量＜1 500 g的早產(chǎn)兒為研究對象。入住NICU時由護(hù)理人員根據(jù)隨機(jī)數(shù)表選定為EHF喂養(yǎng)組（觀察組），或?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)早產(chǎn)兒配方奶（standard preterm formula，SPF）喂養(yǎng)組（對照組）。觀察組早產(chǎn)兒用EHF喂養(yǎng)至生后21 d轉(zhuǎn)為SPF喂養(yǎng)至出院，對照組早產(chǎn)兒從出生后喂養(yǎng)SPF至出院。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)，入組早產(chǎn)兒喂養(yǎng)配方奶方告知家屬并簽署知情同意書。排除及退出標(biāo)準(zhǔn)：（1）先天性消化道畸形、遺傳代謝性疾病、染色體異常疾病及其他嚴(yán)重的先天性疾??；（2）開奶前發(fā)生壞死性小腸結(jié)腸炎及嚴(yán)重感染；（3）住院時間＜28 d；（4）出生21 d之內(nèi)混合母乳喂養(yǎng)或更改配方奶。

1.2 研究方法

喂養(yǎng)方法：所有入組早產(chǎn)兒喂養(yǎng)開始均采用6 F胃管經(jīng)鼻或經(jīng)口插入胃內(nèi)管飼喂養(yǎng)，開始喂養(yǎng)時間根據(jù)病情決定，爭取生后12～48 h內(nèi)開奶，起始奶量10 mL·kg-1·d-1，每3小時喂奶1次；根據(jù)早產(chǎn)兒喂養(yǎng)耐受情況個體化逐日增加奶量；糾正胎齡≥32周后，根據(jù)吸吮、吞咽和呼吸功能協(xié)調(diào)逐步過渡到經(jīng)口喂養(yǎng)。奶量未達(dá)150 mL·kg-1·d-1前，經(jīng)胃腸道攝入不能達(dá)到所需總熱卡者參照2013中國新生兒營養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南要求，予以部分腸外營養(yǎng)（partial parenteral nutrition，PPN）。每次喂奶前用5 mL注射器回抽胃內(nèi)容物，發(fā)現(xiàn)胃殘留奶汁，回抽計(jì)算奶量后再經(jīng)胃管注回胃內(nèi)。若殘余奶量少于前次喂奶量的30%，將殘余奶量回注后，再將預(yù)定奶量減去殘余奶量后的余量注入；殘余奶量為前次奶量的30%～50%，則喂奶量減少一半；殘余奶量超過50%或兩次喂奶之間發(fā)生嘔吐、腹脹則停喂奶1次；1天內(nèi)嘔吐或胃潴留≥3次，第2日不增加奶量；可疑或符合NEC臨床診斷時[1]，禁食。本研究使用的EHF每100 mL奶液的能量為67 kcal，含蛋白質(zhì)1.9 g（基于乳清蛋白的深度水解蛋白，含80%短肽和20%游離氨基酸），碳水化合物7.3 g，脂肪3.4 g，滲透壓185 mOsm/L。使用的SPF每100 mL奶液的能量為82 kcal，含蛋白質(zhì)2.2 g，碳水化合物8.4 g，脂肪4.4 g，滲透壓272 mOsm/L。

1.3 觀察指標(biāo)

入院登記每例早產(chǎn)兒的胎齡、性別、體質(zhì)量、身長及頭圍，隨后記錄每例早產(chǎn)兒每天的體質(zhì)量，精確到10 g；每周測量頭圍及身長，精確到0.1 cm。記錄喂養(yǎng)及加奶情況，喂養(yǎng)不耐受標(biāo)準(zhǔn)參照Moore和Wilson提出的概念[2]：胃殘余量超過了上一次喂養(yǎng)量的50%，腹脹或嘔吐，或兩者皆有，導(dǎo)致腸內(nèi)喂養(yǎng)計(jì)劃中斷。本臨床觀察中同時把NEC病例計(jì)入喂養(yǎng)不耐受病例數(shù)。記錄膽汁淤積癥、頭顱MR檢查發(fā)現(xiàn)的早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血、氧依賴（FiO2＞21%）超過28 d的早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、貧血并輸注懸浮紅細(xì)胞的病例。統(tǒng)計(jì)恢復(fù)出生體質(zhì)量的時間、達(dá)完全腸內(nèi)營養(yǎng)時間（奶量達(dá)150 mL·kg-1·d-1，停止PPN時）、出院體質(zhì)量，住院時間及住院費(fèi)用。出院時以糾正胎齡評估體質(zhì)量在相應(yīng)宮內(nèi)生長的期望值，在第10百分位以下為宮外生長遲緩（extrauterine growth restriction，EUGR），生長指標(biāo)的百分位數(shù)參照Fenton早產(chǎn)兒不同胎齡的生長曲線[3]。膽汁淤積癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：血清總膽紅素≤85.5μmol/L時，結(jié)合膽紅素＞17.1μmol/L；或總膽紅素＞85.5μmol/L時，結(jié)合膽紅素占總膽紅素的比例＞20%，患兒出現(xiàn)膽汁酸及膽紅素的增高，嚴(yán)重患兒出現(xiàn)大便顏色變淺[4]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)表示為 [M（P25，P75）]，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用（n，%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

3年中共有114例早產(chǎn)兒進(jìn)入臨床研究，入選觀察組48例，入選對照組66例。最后，選取觀察組及對照組各30例，共60例完成臨床研究。各組完成臨床研究的早產(chǎn)兒出生的胎齡、體質(zhì)量、身長、入院生后時間、出生后開奶時間及性別、胎兒宮內(nèi)窘迫、小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）、合并呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）并使用nCPAP機(jī)械通氣比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 （續(xù)）

表1 兩組早產(chǎn)兒一般資料比較

2.2 喂養(yǎng)不耐受、NEC及主要并發(fā)癥的發(fā)生

觀察組早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受、NEC及膽汁淤積癥的發(fā)生率較對照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；顱內(nèi)出血、BPD及貧血并輸注懸浮紅細(xì)胞的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組早產(chǎn)兒主要并發(fā)癥比較 [例（%）]

2.3 出生后7 d、14 d、21 d及28 d體格生長指標(biāo)情況

兩組早產(chǎn)兒每周體質(zhì)量、身長、頭圍測量值比較見表3。兩組早產(chǎn)兒體質(zhì)量增加比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組早產(chǎn)兒生后7 d的身長大于對照組，但以后的3周節(jié)點(diǎn)兩組早產(chǎn)兒的身長比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但頭圍增長方面，觀察組頭圍大于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且生后14 d、21 d及28 d的頭圍比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

表3 兩組早產(chǎn)兒每周體格生長指標(biāo)比較 （±s）

表3 兩組早產(chǎn)兒每周體格生長指標(biāo)比較 （±s）

組別 生后7 d 生后14 d 生后21 d 生后28 d對照組（n=30）m體質(zhì)量（g） 1 363．0±135．0 1 489．0±159．0 1 666．0±153．0 1 840．0±160．0 h身長（cm） 40．4±0．7 41．4±0．5 42．2±0．9 43．5±1．1 l頭圍（cm） 27．6±0．6 28．1±0．7 28．7±0．8 29．8±1．0觀察組（n=30）m體質(zhì)量（g） 1 397．0±141．0 1 530．0±198．0 1 696．0±195．0 1 855．0±193．0 h身長（cm） 41．0±1．2 41．9±1．4 42．8±1．5 43．9±1．6 l頭圍（cm） 28．0±0．7 29．0±0．9 29．9±0．9 30．9±0．9 t體質(zhì)量值 0．953 0．887 0．664 0．328 P體質(zhì)量值 ＞0．05 ＞0．05 ＞0．05 ＞0．05 t身長值 2．369 1．859 1．816 1．056 P身長值 ＜0．05 ＞0．05 ＞0．05 ＞0．05 t頭圍值 2．233 4．074 5．173 4．224 P頭圍值 ＜0．05 ＜0．001 ＜0．001 ＜0．001

2.4 恢復(fù)出生體質(zhì)量時間、達(dá)完全腸內(nèi)營養(yǎng)時間、出院時基本情況及住院費(fèi)用

兩組早產(chǎn)兒恢復(fù)出生體質(zhì)量時間、住院時間、出院體質(zhì)量、出院時EUGR發(fā)生率及住院費(fèi)用方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但對照組更快達(dá)完全腸內(nèi)營養(yǎng)，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見表4。

表4 兩組早產(chǎn)兒恢復(fù)出生體質(zhì)量、達(dá)完全腸內(nèi)營養(yǎng)時間和出院時情況比較

3 討論

母乳喂養(yǎng)能對新生兒腸道起保護(hù)性作用并降低NEC發(fā)生率的觀點(diǎn)已被普遍認(rèn)可，在早產(chǎn)兒喂養(yǎng)中具有無法替代的優(yōu)勢[5-6]。但在我國，許多住院早產(chǎn)兒沒有條件進(jìn)行母乳或捐贈人乳喂養(yǎng)[7]，或存在禁忌證。對這部分早產(chǎn)兒早期喂養(yǎng)的乳類選擇目前尚有爭議。

本臨床研究顯示，EHF在早產(chǎn)極低出生體質(zhì)量兒的早期3周的腸內(nèi)營養(yǎng)應(yīng)用是安全的，體質(zhì)量和身長增長、恢復(fù)出生體質(zhì)量時間、住院時間以及顱內(nèi)出血、BPD、貧血需要輸注懸浮紅細(xì)胞、出院時EUGR的發(fā)生率和對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但觀察組早產(chǎn)兒的喂養(yǎng)不耐受、NEC及膽汁淤積癥的發(fā)生率低于對照組，與大多數(shù)臨床研究的結(jié)論相一致[8-10]。本研究中觀察組無1例NEC發(fā)生，尤其值得關(guān)注，使用的EHF滲透壓185 mOsm/L，SPF滲透壓272 mOsm/L，故EHF喂養(yǎng)可降低腸道滲透壓，減少NEC的發(fā)生風(fēng)險。EHF是將牛奶蛋白通過酶切水解、加熱、超濾等工藝處理，使其形成二肽、三肽及少量氨基酸（80%短肽+20%氨基酸），短肽及氨基酸減輕了胃蛋白酶及腸肽酶消化負(fù)荷并能促進(jìn)腸道免疫系統(tǒng)成熟，減少感染與過敏性疾病的發(fā)生率；EHF分子量小，更利于蛋白質(zhì)吸收，同時能提高胃動素水平，促進(jìn)胃腸蠕動，加快胃腸排空；基于乳清蛋白的EHF減少了酪蛋白在被消化吸收過程中釋放的阿片受體激動劑對胃腸排空的延緩作用，EHF較整蛋白及部分水解蛋白更適合早產(chǎn)兒不成熟的消化系統(tǒng)，減少早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受與NEC的發(fā)生[11]。

本研究結(jié)果顯示，對照組更快達(dá)完全腸內(nèi)營養(yǎng)，與國內(nèi)多數(shù)的臨床研究結(jié)論不一致[10-12]，可能與兩組早產(chǎn)兒在研究過程中未達(dá)完全腸內(nèi)營養(yǎng)時均給予部分腸外營養(yǎng)補(bǔ)充能量，而早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受及NEC基本在生后10 d內(nèi)、恢復(fù)出生體質(zhì)量前發(fā)病，經(jīng)調(diào)整喂養(yǎng)計(jì)劃（包括減少奶量、禁食）等管理后腸道功能恢復(fù)，腸內(nèi)喂養(yǎng)不再中斷后奶量逐日增加，與SPF提供的能量及宏量營養(yǎng)素（糖、蛋白質(zhì)和脂肪）比EHF高有關(guān)，同時不完全排除本研究的結(jié)論受樣本數(shù)限制的影響。國外有相似結(jié)論的研究發(fā)現(xiàn)，EHF胃排空明顯比整蛋白配方奶（intact protein premature formula，IPF）快，但早產(chǎn)兒整蛋白配方奶喂養(yǎng)比深度水解蛋白配方奶喂養(yǎng)更快達(dá)到完全腸內(nèi)營養(yǎng)[13]。觀察組達(dá)完全腸內(nèi)營養(yǎng)的時間較長但膽汁淤積癥發(fā)生率更低，可能與觀察組早期喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率低、早期接受更多的微量腸道喂養(yǎng)相關(guān)。EHF的配方特點(diǎn)可幫助早產(chǎn)兒較早建立腸道正常菌群、減少腸肝循環(huán)、增加膽汁代謝、促進(jìn)腸道良性的免疫應(yīng)答、減少細(xì)菌易位，是減少早產(chǎn)兒膽汁淤積的另一重要方法。

兩組早產(chǎn)兒在體質(zhì)量和身長增長方面比較沒有差異，但在頭圍增長上觀察組大于對照組。關(guān)于頭圍與神經(jīng)發(fā)育水平的關(guān)系，國外學(xué)者研究顯示，頭圍大小與認(rèn)知發(fā)展及學(xué)習(xí)行為表現(xiàn)存在相關(guān)性[14-15]。國內(nèi)的研究結(jié)果顯示，早期頭圍增長速率高者，腦性癱瘓等神經(jīng)損傷性疾病的發(fā)生率相對較低，頭圍偏小兒童的發(fā)育篩查異常比例顯著高于頭圍正常兒童兒童[16]。本研究中的EHF 100 mL奶液的能量為67 kcal，含蛋白質(zhì)1.9 g；SPF 100 mL奶液的能量為82 kcal，含蛋白質(zhì)2.2 g，EFH的能量和蛋白質(zhì)均比SPF低，早產(chǎn)極低出生體質(zhì)量兒消化道在生后早期缺乏足夠的能力來應(yīng)對高能量和高蛋白的營養(yǎng)物質(zhì)攝入[17]，喂養(yǎng)不耐受在生后一周內(nèi)發(fā)病率高，EHF配方特點(diǎn)更能適應(yīng)早產(chǎn)極低出生體質(zhì)量兒生后早期的腸道特點(diǎn)，觀察組早期喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率低，腸內(nèi)喂養(yǎng)計(jì)劃中斷更少、接受更多的腸道微量喂養(yǎng)，幫助早產(chǎn)兒較早建立腸道正常菌群。腸道正常的菌群是腦-腸軸（brain-gut axis）的重要媒介，由腸道菌群產(chǎn)生的腸道分子信號對腦功能的發(fā)育完善有重要作用。

綜上所述，在無法獲得母乳喂養(yǎng)時，深度水解蛋白配方奶早期3周運(yùn)用在早產(chǎn)兒極低出生體質(zhì)量兒上是安全的，不增加EUGR的發(fā)生，不增加住院時間及住院費(fèi)用，可減少喂養(yǎng)不耐受、NEC及膽汁淤積的發(fā)生。3周的EHF腸內(nèi)營養(yǎng)配合腸外營養(yǎng)未引起早期的體質(zhì)量及身長生長不良，有利頭圍的增長，且成本低，易操作，在早產(chǎn)兒早期院內(nèi)喂養(yǎng)方式選擇上具有一定的優(yōu)勢。