譯者：李汶逸，張?jiān)?，姜季委，徐俊，王擁?/p>

1 背景

Frisoni及其同事近期強(qiáng)調(diào)了癡呆一、二級(jí)預(yù)防的基本原則，并明確了該服務(wù)主體為認(rèn)知未受損的人群。癡呆的一級(jí)預(yù)防主要針對(duì)尚未出現(xiàn)癡呆相關(guān)標(biāo)志物的人群，以降低疾病發(fā)生率為主要目的，預(yù)防策略包括對(duì)可干預(yù)的危險(xiǎn)因素、生活方式及其他方面的干預(yù)措施。二級(jí)預(yù)防主要針對(duì)認(rèn)知雖未受損但已有癡呆相關(guān)標(biāo)志物的高風(fēng)險(xiǎn)人群，以預(yù)防或延遲癥狀的發(fā)生為主要目的。

目前記憶門(mén)診的數(shù)量尚不能滿足認(rèn)知尚未受損但認(rèn)為自身具有癡呆風(fēng)險(xiǎn)的人群的就診需求，為此，我們計(jì)劃建立新的腦健康服務(wù)（brain health services，BHSs），其具體內(nèi)容包括癡呆的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、危險(xiǎn)因素的干預(yù)以及改善認(rèn)知功能。無(wú)可否認(rèn)的是，BHSs的應(yīng)用將面臨一定的社會(huì)挑戰(zhàn)。

本文是BHSs用戶手冊(cè)6篇系列文章中的第二篇，著重分析風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)最主要的原則。在本文中，我們?cè)谟懻撊绾斡行гu(píng)估BHSs提出的危險(xiǎn)因素之前，先概述了可干預(yù)的危險(xiǎn)因素和遺傳危險(xiǎn)因素，同時(shí)對(duì)采用體液和影像的生物標(biāo)志物進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的可行性進(jìn)行了討論，另外概述了一級(jí)和二級(jí)預(yù)防服務(wù)背景下的多領(lǐng)域措施和風(fēng)險(xiǎn)分析，最后我們?yōu)锽HSs提供了實(shí)踐指南，并討論了一些不確定因素、矛盾和挑戰(zhàn)。

2 危險(xiǎn)因素

2.1 可干預(yù)的危險(xiǎn)因素

隨著人們對(duì)可干預(yù)的危險(xiǎn)因素在認(rèn)知損害和癡呆中作用的關(guān)注，預(yù)防重于治療的概念逐漸被認(rèn)可。Lancet委員會(huì)在2020年的報(bào)告中提出12個(gè)可干預(yù)的癡呆危險(xiǎn)因素，并認(rèn)為若能對(duì)其進(jìn)行適當(dāng)?shù)母深A(yù)，全球可能會(huì)有多達(dá)40%的癡呆被有效預(yù)防，這對(duì)癡呆發(fā)病率更高的低收入和中收入國(guó)家尤為有益。

教育是與晚年癡呆風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的早年潛在的、可干預(yù)的危險(xiǎn)因素，可通過(guò)增加血管形成來(lái)促進(jìn)認(rèn)知儲(chǔ)備，或通過(guò)促成更健康的行為方式來(lái)減少心腦血管損傷等途徑直接對(duì)大腦結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響。假設(shè)教育水平與癡呆存在因果關(guān)系，如果能消除低教育水平，那么預(yù)計(jì)可使癡呆患病率降低7%。

聽(tīng)力損失、創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）、高血壓、飲酒量（＞21 U/7 d，1 U為10 mL或8 g純乙醇）和肥胖已被確定為潛在的、可干預(yù)的老年癡呆關(guān)鍵危險(xiǎn)因素。聲音編碼受損可能會(huì)影響大腦結(jié)構(gòu)和功能，增加認(rèn)知負(fù)荷，導(dǎo)致社交活動(dòng)減少。氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和腦血流減少與TBI和高血壓等因素的病理過(guò)程相關(guān)。如果能去除這些危險(xiǎn)因素，癡呆患病率可降低的百分比從1%（酗酒和肥胖）到8%（聽(tīng)力損失）不等。

糖尿病、吸煙、空氣污染、抑郁狀態(tài)、缺乏社交和體力活動(dòng)已被認(rèn)為是可干預(yù)的老年癡呆發(fā)病的危險(xiǎn)因素。糖尿病和缺乏體育鍛煉會(huì)對(duì)血管產(chǎn)生不利影響，而血管狀況本身就與癡呆風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。糖尿病會(huì)增加大腦的炎癥和氧化應(yīng)激，吸煙和空氣污染會(huì)增加活性氧和炎癥反應(yīng)，抑郁和缺乏社交與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血管的加速老化有關(guān)。如果能去除這些危險(xiǎn)因素，癡呆患病率可降低1%（糖尿?。┑?%（吸煙）不等。

隨著我們對(duì)可干預(yù)危險(xiǎn)因素有了更深的理解，“關(guān)鍵”危險(xiǎn)因素列表也不斷被更新。世界衛(wèi)生組織發(fā)布的降低認(rèn)知障礙和癡呆風(fēng)險(xiǎn)的指南更注重干預(yù)，并為飲食等其他可干預(yù)的危險(xiǎn)因素提供了證據(jù)。例如，新證據(jù)表明飲食、認(rèn)知刺激、維生素D和農(nóng)藥接觸可能也對(duì)認(rèn)知障礙有重要影響。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，2020年Lancet委員會(huì)發(fā)表的報(bào)告中確定的12個(gè)潛在的、可干預(yù)的癡呆危險(xiǎn)因素應(yīng)被納入BHSs，并應(yīng)在個(gè)體化干預(yù)中被優(yōu)先處理。

2.2 遺傳危險(xiǎn)因素及其與可干預(yù)的危險(xiǎn)因素的相互作用

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是最常見(jiàn)的可導(dǎo)致癡呆的疾病，具有顯著的遺傳傾向（包括常見(jiàn)和罕見(jiàn)的遺傳變異）。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)有34個(gè)遺傳變異與AD有關(guān)。其中，攜帶衰老蛋白1（presenilin 1，PSEN 1）、PSEN2和淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）突變基因的人群幾乎100%會(huì)發(fā)展為AD性癡呆（常染色體顯性遺傳性AD），且多數(shù)在35～65歲開(kāi)始發(fā)病，病程約在10年左右。不過(guò)，在一般人群中，AD發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素是載脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）ε4基因型，APOE ε4/ε4基因型增加51%～95%的患病風(fēng)險(xiǎn)，而APOE ε4/-增加22%～90%的患病風(fēng)險(xiǎn)，這兩種基因型患者癡呆發(fā)病的平均年齡分別為73～74歲和75～82歲。雖然APOE變異對(duì)AD是否發(fā)病并不起決定作用，但可能會(huì)顯著影響AD和癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)病年齡。

我們對(duì)非AD所致癡呆的相關(guān)基因的了解并不全面。微管相關(guān)蛋白tau基因和編碼顆粒蛋白前體基因?qū)︻~顳葉癡呆的診斷具有特異性。目前已明確的常見(jiàn)突變較少（圖1），其他突變包括C9orf72和SERPINA1內(nèi)含子的重復(fù)擴(kuò)增與非AD所致的癡呆相關(guān)。關(guān)于路易體癡呆，多項(xiàng)報(bào)道其與APOE、葡萄糖腦苷脂酶和突觸核蛋白α相關(guān)基因突變相關(guān)。關(guān)于血管性癡呆常見(jiàn)的基因變異尚未有一致性的發(fā)現(xiàn)。

目前尚不清楚遺傳因素是否會(huì)改變生活方式對(duì)癡呆的影響。從已經(jīng)開(kāi)展的4項(xiàng)預(yù)防癡呆干預(yù)措施的大型、多領(lǐng)域的研究來(lái)看，只有芬蘭預(yù)防老年人發(fā)生認(rèn)知障礙和殘疾的干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)在對(duì)生活方式、代謝和血管相關(guān)因素進(jìn)行干預(yù)后，其主要結(jié)果與未干預(yù)的對(duì)照組存在顯著差異，且僅在APOE ε4基因攜帶者中觀察到了有益效果。因此，猜測(cè)其他研究沒(méi)有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)可能與未進(jìn)行遺傳分組有關(guān)。觀察性研究得出的結(jié)果也不一致，英國(guó)生物銀行（UK Biobank）數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，生活方式和多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與各種引起癡呆的因素之間沒(méi)有相互作用。但在鹿特丹研究中，生活方式與健康因素的復(fù)合因素與APOE/多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的相互作用顯著。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)提供了提示性而非結(jié)論性的證據(jù)，與預(yù)期結(jié)果不同，具有高遺傳風(fēng)險(xiǎn)的人群更有可能受益于這些針對(duì)性的預(yù)防性干預(yù)措施。

3 臨床評(píng)估

3.1 危險(xiǎn)因素臨床評(píng)估

根據(jù)生活方式和臨床危險(xiǎn)因素及基因特征對(duì)認(rèn)知未受損的BHSs用戶進(jìn)行綜合評(píng)估，可以為制訂個(gè)體化和有針對(duì)性的癡呆預(yù)防干預(yù)措施提供參考信息。

3.2 評(píng)估潛在的、可干預(yù)的危險(xiǎn)因素

表1展示了BHSs中待評(píng)估的潛在的、可干預(yù)的危險(xiǎn)因素，以及在臨床中評(píng)估這些因素的方法示例。

表1 腦健康服務(wù)中對(duì)癡呆潛在的、可干預(yù)的危險(xiǎn)因素評(píng)估

3.3 遺傳危險(xiǎn)因素的評(píng)估

ApoE ε4和常見(jiàn)基因變異的聯(lián)合評(píng)估可以精確預(yù)測(cè)AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、發(fā)病年齡及腦內(nèi)的病理改變。年齡特定風(fēng)險(xiǎn)曲線在BHSs中可能具有臨床實(shí)用性，可用于預(yù)測(cè)在生命不同階段罹患AD的風(fēng)險(xiǎn)。這些評(píng)估可采用基于專用的AD芯片或全基因組檢測(cè)出疾病相關(guān)的復(fù)制變異所得到的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。盡管在許多國(guó)家，檢測(cè)罕見(jiàn)基因是屬于臨床遺傳學(xué)的范疇，但對(duì)于有AD家族史的患者來(lái)說(shuō)，BHSs提供基因檢測(cè)是必要的。在BHSs中，可以與臨床遺傳學(xué)專家合作檢測(cè)已知的可能有罕見(jiàn)變異的主要致病基因。與許多復(fù)雜疾病一樣，基因的罕見(jiàn)突變對(duì)AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響在Omim和ClinVar等數(shù)據(jù)庫(kù)中尚不清楚。但是，如果能將遺傳學(xué)應(yīng)用到社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)，將有助于BHSs遺傳咨詢服務(wù)的展開(kāi)。

3.4 其他生物標(biāo)志物的評(píng)估

體液和神經(jīng)影像生物標(biāo)志物可用于區(qū)分有無(wú)病理改變的無(wú)癥狀人群，篩選出更能從干預(yù)措施中獲益的人群。病理學(xué)的評(píng)估也可以提供疾病的基礎(chǔ)負(fù)荷情況，并有助于評(píng)估后續(xù)的發(fā)展過(guò)程。然而，BHSs中生物標(biāo)志物的應(yīng)用取決于當(dāng)?shù)卦O(shè)備、醫(yī)療資源以及BHSs具體的實(shí)施情況。

3.4.1 評(píng)估體液（腦脊液和血漿）生物標(biāo)志物

許多研究一致表明，AD核心的腦脊液生物標(biāo)志物——β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）中的Aβ42和Aβ42/Aβ40比值、總tau蛋白（T-tau）和磷酸化tau（P-tau），是反映AD病理的關(guān)鍵要素，具有較高的診斷價(jià)值，并與淀粉樣蛋白PET檢查的結(jié)果高度一致。目前尚未發(fā)現(xiàn)非AD癡呆的疾病特異性體液生物標(biāo)志物。此外，腰椎穿刺被認(rèn)為是復(fù)雜且有創(chuàng)的操作，并且穿刺后可能出現(xiàn)短暫的頭痛等不良反應(yīng)。因此，針對(duì)BHSs的臨床環(huán)境，血液生物標(biāo)志物可能比腦脊液生物標(biāo)志物更實(shí)用，也更易被患者接受。

技術(shù)的發(fā)展已經(jīng)可以對(duì)血液樣本中的腦特異性蛋白進(jìn)行定量測(cè)量。對(duì)于淀粉樣變性，血漿Aβ42/Aβ40比值與淀粉樣蛋白PET結(jié)果高度一致，并且可以通過(guò)全自動(dòng)儀器進(jìn)行測(cè)量。tau蛋白病理的血液生物標(biāo)志物包括P-tau181，該指標(biāo)在AD患者中顯著增加且與tau蛋白PET結(jié)果高度一致，而在其他tau蛋白?。ㄈ珙~顳葉癡呆）中處于正常水平。重要的是，具有腦淀粉樣改變但無(wú)認(rèn)知受損的老年人血漿中P-tau181水平增加，但tau蛋白PET掃描仍為陰性。這表明它或許能敏感地反映出疾病更早期階段的病理變化。對(duì)其他tau蛋白變量（特別是P-tau217）的研究顯示出了可喜的結(jié)果。神經(jīng)絲蛋白輕鏈（neurofilament light，NFL）是一種經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證的神經(jīng)退行性變的生物標(biāo)志物，該指標(biāo)在多種神經(jīng)退行性疾?。òˋD）中均增加，并可預(yù)測(cè)未來(lái)認(rèn)知功能下降的速度。重要的是，血漿NFL水平在AD的臨床前階段就早期增加。雖然血液生物標(biāo)志物非常有前途，但被推薦用于BHSs之前，仍需進(jìn)一步的真實(shí)世界研究的驗(yàn)證。

3.4.2 評(píng)估影像學(xué)生物標(biāo)志物

由癡呆的遺傳隊(duì)列研究顯示，在癥狀出現(xiàn)多年前患者就表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)MRI的改變，因此MRI有望成為神經(jīng)變性疾病的早期且敏感的生物標(biāo)志物。早期選擇性海馬萎縮的發(fā)現(xiàn)在AD中得到了很好的證實(shí)，并且成為臨床試驗(yàn)中公認(rèn)的生物標(biāo)志物，不過(guò)，將其用于臨床檢測(cè)早期AD還需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)。然而，在人工智能、PET和MRI技術(shù)方面有許多潛在的方法學(xué)發(fā)展，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)更具體的，以及與生物學(xué)相關(guān)的神經(jīng)影像生物標(biāo)志物。

腦血管風(fēng)險(xiǎn)是神經(jīng)影像學(xué)研究的一個(gè)特別關(guān)注點(diǎn)，它可對(duì)健康老齡化過(guò)程中的認(rèn)知功能產(chǎn)生影響。雖然無(wú)癥狀區(qū)域梗死相對(duì)罕見(jiàn)，但腦小血管病極為常見(jiàn)，包括腦白質(zhì)高信號(hào)、腔隙灶、血管周圍間隙擴(kuò)大和腦微出血。腦白質(zhì)高信號(hào)是與高血壓和吸煙等心血管危險(xiǎn)因素相關(guān)的常見(jiàn)表現(xiàn)。上述病變，尤其是當(dāng)病變?nèi)诤蠒r(shí)，會(huì)顯著增加卒中、癡呆和總死亡的風(fēng)險(xiǎn)。卒中本身與全因癡呆的發(fā)生密切相關(guān)。在心房顫動(dòng)患者中，腔隙灶更常見(jiàn)，并且是認(rèn)知功能下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腦微出血可能是基底核深部受心血管危險(xiǎn)因素影響所致，而腦葉微出血?jiǎng)t提示淀粉樣血管病的可能；在人口學(xué)水平上，這些標(biāo)志物僅微弱增加癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。

目前評(píng)估MRI的一致做法是使用視覺(jué)評(píng)定量表，如內(nèi)側(cè)顳葉萎縮量表、頂葉萎縮量表、全腦皮質(zhì)萎縮量表、年齡相關(guān)的白質(zhì)變化和針對(duì)白質(zhì)病變的Fazekas量表等。各區(qū)域皮質(zhì)厚度的測(cè)量也可用于識(shí)別癥狀出現(xiàn)前淀粉樣蛋白陽(yáng)性的個(gè)體。然而，隨著人工智能的出現(xiàn)，用于診斷和評(píng)估預(yù)后的新神經(jīng)影像工具正在興起，在不久的將來(lái)可能會(huì)提供更敏感的評(píng)估方法。

PET檢查提供了一套使用與生理靶點(diǎn)結(jié)合的特定配體來(lái)評(píng)估認(rèn)知障礙的方法。FDGPET已被臨床實(shí)踐證明可用于預(yù)測(cè)帕金森病的認(rèn)知功能障礙。針對(duì)Aβ配體的研究發(fā)現(xiàn)，Aβ的含量隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，在80歲以上的健康人群中，其檢出率達(dá)到65%。然而，陽(yáng)性的Aβ-PET檢查結(jié)果與認(rèn)知無(wú)關(guān)，因此這一發(fā)現(xiàn)對(duì)預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)的影響仍然不確定。在遺傳性AD中發(fā)現(xiàn)，在癥狀出現(xiàn)前15～20年已有淀粉樣蛋白沉積。盡管淀粉樣蛋白負(fù)荷的變化與認(rèn)知變化并不一定相關(guān)，但它仍被認(rèn)為是疾病早期的關(guān)鍵因素。其他tau蛋白炎癥或突觸完整性相關(guān)的配體仍處于研究階段。PET成像的成本和適用性可能會(huì)限制其在BHSs中的應(yīng)用，但可能在選定的高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體中起到一定作用。

4 風(fēng)險(xiǎn)分析

4.1 多領(lǐng)域測(cè)量和風(fēng)險(xiǎn)分析

許多癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型已被研發(fā)用于評(píng)估中年或老年人的癡呆風(fēng)險(xiǎn)。多數(shù)風(fēng)險(xiǎn)模型的有效性尚不可知，其在不同人群中的適用程度也尚不可知。已在多個(gè)樣本中得到驗(yàn)證的預(yù)測(cè)模型包括心血管危險(xiǎn)因素、衰老和癡呆發(fā)生率（cardiovascular risk factors，aging，and incidence of dementia，CAIDE）評(píng)分、澳大利亞國(guó)立大學(xué)AD風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（Australian national university Alzheimer’s disease risk index，ANU-ADRI）和簡(jiǎn)要癡呆篩查量表（brief dementia screening indicator，BDSI）。這些模型的基本特征如表2所示。CAIDE評(píng)分評(píng)估了中年人罹患癡呆的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)，而ANU-ADRI和BDSI分別預(yù)測(cè)老年人的中期AD和癡呆風(fēng)險(xiǎn)。這些風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的總體準(zhǔn)確度中等（范圍0.64～0.78），這表明它們有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，但仍存在改進(jìn)的空間。值得注意的是，在2020年Lancet委員會(huì)報(bào)告中提到的12個(gè)可干預(yù)的癡呆危險(xiǎn)因素中，有10個(gè)包含在這些模型中。該報(bào)告確定的唯一可干預(yù)的危險(xiǎn)因素中，尚未包含的是聽(tīng)力損失和空氣污染。

表2 現(xiàn)有癡呆風(fēng)險(xiǎn)模型的比較

有研究經(jīng)過(guò)20年的隨訪后確定CAIDE評(píng)分具有中等水平的識(shí)別準(zhǔn)確度（AUC 0.77，95%CI0.71～0.83）。增加APOE ε4并沒(méi)有顯著提高其預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性（AUC 0.78，95%CI0.72～0.84）。對(duì)該評(píng)分進(jìn)行外部驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，其在中年人群中的預(yù)測(cè)能力類似（AUC 0.75），但在隨訪時(shí)間較短的老年人群中預(yù)測(cè)能力較差（AUC 0.49～0.57）。快速記憶和衰老項(xiàng)目研究（AUC 0.64，95%CI0.60～0.68），Kungsholmen項(xiàng)目研究（AUC 0.74，95%CI0.71～0.77）和心血管健康認(rèn)知研究（AUC 0.73，95%CI0.69～0.78）等3項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果提示，ANU-ADRI對(duì)AD具有中等水平的識(shí)別準(zhǔn)確度。BDSI在4個(gè)隊(duì)列中進(jìn)行了測(cè)試，包括心血管健康研究（cardiovascular health study，CHS）、Framingham心臟研究（Framingham heart study，F(xiàn)HS）、健康與退休研究（health and retirement study，HRS）及Sacramento地區(qū)拉丁裔老齡化研究（Sacramento area Latino study on aging，SALSA）。最終結(jié)果顯示，BDSI模型在各隊(duì)列中具有中等程度的識(shí)別準(zhǔn)確度：CHS中AUC為0.68（95%CI0.65～0.72），F(xiàn)HS中AUC為0.77（95%CI0.73～0.82），HRS中AUC為0.76（95%CI0.74～0.77），SALSA中AUC為0.78（95%CI0.72～0.83）。

也有人嘗試研發(fā)針對(duì)高危亞群的新的預(yù)測(cè)模型。如糖尿病特異性癡呆風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（diabetes-specific dementia risk score，DSDRS）是針對(duì)2型糖尿病患者的預(yù)測(cè)模型。DSDRS在學(xué)習(xí)集（AUC 0.74）和驗(yàn)證集（AUC 0.75）隊(duì)列中均具有較好的準(zhǔn)確性。因?yàn)橥ㄓ玫陌V呆風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型在特定亞群中可能效果不佳，故針對(duì)特定疾病的預(yù)測(cè)模型也同樣重要。此外，在高收入國(guó)家研發(fā)的所有癡呆預(yù)測(cè)模型不一定適用于低收入和中等收入國(guó)家。

5 討論

5.1 總結(jié)

我們現(xiàn)在提出一個(gè)合理的構(gòu)想，即在生命早期、中期和晚期，“關(guān)鍵”的、潛在的、可干預(yù)的癡呆危險(xiǎn)因素是什么？將來(lái)也有可能將更多的危險(xiǎn)因素添加到此列表中。當(dāng)然，用于識(shí)別癡呆高風(fēng)險(xiǎn)患者的最佳風(fēng)險(xiǎn)分析不一定與針對(duì)特定干預(yù)措施的最佳可干預(yù)的危險(xiǎn)因素分析同義。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)分析，早發(fā)型癡呆的罕見(jiàn)遺傳變異已被確定，而晚發(fā)型癡呆（尤其是AD）的常見(jiàn)變異也已被逐漸認(rèn)知。后續(xù)需要進(jìn)一步的研究來(lái)調(diào)查可能的基因—環(huán)境的相互作用。在BHSs的背景下，腦脊液生物標(biāo)志物并不是很實(shí)用；然而，基于血液的生物標(biāo)志物可能有利于進(jìn)一步的真實(shí)世界驗(yàn)證。結(jié)構(gòu)MRI正成為臨床上實(shí)用的癡呆病理影像學(xué)生物標(biāo)志物，如果技術(shù)支持，早期影像學(xué)檢查可能成為一個(gè)有用的補(bǔ)充。現(xiàn)有的癡呆風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型提供了對(duì)個(gè)體進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析的實(shí)用方法，但仍存在改進(jìn)的空間，并且尚未針對(duì)BHSs的使用進(jìn)行優(yōu)化。

5.2 實(shí)用指南

在BHSs中，需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)評(píng)估危險(xiǎn)因素、分析風(fēng)險(xiǎn)，權(quán)衡精確性和實(shí)用性的平衡。對(duì)可干預(yù)的危險(xiǎn)因素的個(gè)體評(píng)估可能包括多種方式，且可能耗時(shí)較多。一些評(píng)估可能會(huì)在就診之前完成，?？谱o(hù)士進(jìn)行登記就可以獲得豐富的信息。個(gè)體將接受根據(jù)其年齡、初步評(píng)估后的風(fēng)險(xiǎn)水平和當(dāng)?shù)乜捎觅Y源進(jìn)行量身定制的評(píng)估（圖2）。針對(duì)BHSs的綜合建議，包括本文的風(fēng)險(xiǎn)分析，將在另一篇文章中介紹。需要對(duì)個(gè)體的評(píng)估結(jié)果進(jìn)行后續(xù)溝通（BHSs用戶手冊(cè)第3部分），然后提出降低風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體化計(jì)劃（BHSs用戶手冊(cè)第4部分）和（或）認(rèn)知促進(jìn)干預(yù)措施（BHSs用戶手冊(cè)第5部分）和（或）納入臨床試驗(yàn)的機(jī)會(huì)。

圖2 在腦健康服務(wù)中進(jìn)行癡呆風(fēng)險(xiǎn)分析建議的工作流程

初步評(píng)估應(yīng)排除已經(jīng)存在的癡呆。風(fēng)險(xiǎn)分析應(yīng)包含可用于相關(guān)年齡組驗(yàn)證的多領(lǐng)域風(fēng)險(xiǎn)分析測(cè)量、其他危險(xiǎn)因素的評(píng)估、APOE ε4情況（如果可能）和結(jié)構(gòu)MRI。為了評(píng)估39～64歲中年人的長(zhǎng)期癡呆風(fēng)險(xiǎn)，我們建議BHSs使用CAIDE評(píng)分。CAIDE不適用于39歲以下人群，因?yàn)槠浒V呆風(fēng)險(xiǎn)在20歲以上可以忽略不計(jì)，也不適用于年齡≥65歲的人群，因?yàn)槠湓诶夏耆巳褐械念A(yù)測(cè)準(zhǔn)確性較差，并且有更好的替代方案。如果可實(shí)現(xiàn)，應(yīng)進(jìn)行APOE ε4基因分型檢測(cè)以使用完整的CAIDE模型，因?yàn)槎嗄Ｊ礁深A(yù)可能對(duì)APOE ε4基因攜帶者更有效。這使得在癡呆預(yù)防的嘗試中能有針對(duì)性地分配有限的資源。為了評(píng)估≥65歲人群的中期癡呆風(fēng)險(xiǎn)，我們建議BHSs使用BDSI和ANU-ADRI，這兩個(gè)量表可以為AD患者提供可比較的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。ANU-ADRI還具有實(shí)用性優(yōu)勢(shì)，即納入了較多可干預(yù)的危險(xiǎn)因素，如吸煙和身體活動(dòng)，這可以提供有針對(duì)性的干預(yù)措施。其他的危險(xiǎn)因素評(píng)估應(yīng)側(cè)重于那些具有最強(qiáng)證據(jù)基礎(chǔ)和最大干預(yù)機(jī)會(huì)的因素，尤其是那些2020年Lancet委員會(huì)報(bào)告中總結(jié)的因素。這些因素可以分為早年（教育）、中年（聽(tīng)力損失、TBI、高血壓、飲酒和肥胖）和晚年（糖尿病、吸煙、空氣污染、抑郁、社會(huì)孤獨(dú)和缺乏身體活動(dòng)）因素，應(yīng)根據(jù)個(gè)體的年齡定期進(jìn)行評(píng)估。這些危險(xiǎn)因素中的部分（不是全部）被納入了現(xiàn)有的癡呆風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（表2）。BHSs中應(yīng)使用結(jié)構(gòu)MRI來(lái)評(píng)估非退行性病變（如炎癥、腫瘤）、腦血管負(fù)荷（特別是腦小血管病包括腦白質(zhì)高信號(hào)和腔隙灶）和神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)程（總體、內(nèi)側(cè)顳葉和海馬萎縮）。根據(jù)初步評(píng)估結(jié)果的臨床判斷或通過(guò)使用計(jì)算機(jī)化決策支持系統(tǒng)組合信息來(lái)確定個(gè)體是否具有高癡呆風(fēng)險(xiǎn)。

如果BHSs初步的癡呆風(fēng)險(xiǎn)分析提示用戶的風(fēng)險(xiǎn)較低，則只需低強(qiáng)度干預(yù)，如介紹相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)降低的公共衛(wèi)生信息和資源或低成本非專家指導(dǎo)。如初步風(fēng)險(xiǎn)分析提示用戶的癡呆風(fēng)險(xiǎn)較高，那么在當(dāng)?shù)卦O(shè)施和資源允許的情況下，應(yīng)考慮進(jìn)行額外可選擇的調(diào)查?？梢栽谥心昊蚶夏耆酥羞M(jìn)行晚發(fā)型AD的常見(jiàn)變異多基因風(fēng)險(xiǎn)測(cè)評(píng)。然而，罕見(jiàn)變異需要與臨床遺傳學(xué)專家合作，僅可在有早發(fā)型癡呆（＜65歲）家族史的一級(jí)親屬的個(gè)體中進(jìn)行檢測(cè)。使用FDGPET或淀粉樣蛋白PET進(jìn)行早期影像學(xué)檢查也可為高?；颊咧刑峁┮欢ǖ男畔?，評(píng)估潛在的病理負(fù)擔(dān)。盡管目前尚未獲得進(jìn)一步的真實(shí)世界的驗(yàn)證，尚不建議將血漿生物標(biāo)志物用于BHSs，但在不久的將來(lái)，血漿生物標(biāo)志物可能被證明是對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體有用的評(píng)估方式。因此，未來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)分析工具可能會(huì)受益于使用多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、更先進(jìn)的生物標(biāo)志物和影像結(jié)果來(lái)整合更豐富的遺傳信息。

6 結(jié)論

BHSs的風(fēng)險(xiǎn)分析涉及一個(gè)核心評(píng)估，包括多領(lǐng)域風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型及其他危險(xiǎn)因素、APOE ε4基因攜帶情況（如果可能）和結(jié)構(gòu)MRI。如果資源允許，可以對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)用戶進(jìn)行其他的調(diào)查，包括更全面的基因檢測(cè)和早期神經(jīng)影像學(xué)檢查。需要進(jìn)一步研究以完善中低收入國(guó)家的風(fēng)險(xiǎn)分析和風(fēng)險(xiǎn)降低方法。然后可以將結(jié)果傳達(dá)給用戶，制訂用戶個(gè)體化的風(fēng)險(xiǎn)降低和認(rèn)知促進(jìn)計(jì)劃，并確定用戶臨床試驗(yàn)機(jī)會(huì)。