張長(zhǎng)青，李子孝，王春娟，趙性泉，王伊龍，王擁軍

服用他汀類(lèi)藥物可降低大動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[1]。高劑量他汀類(lèi)藥物可使LDL-C降至70 mg/dL以下，能更大程度地降低缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[2]。美國(guó)心臟學(xué)會(huì)和美國(guó)卒中學(xué)會(huì)發(fā)布的缺血性卒中的二級(jí)預(yù)防指南對(duì)大動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中患者給予高劑量他汀類(lèi)藥物治療的推薦[3]。持續(xù)服用他汀類(lèi)藥物可降低缺血性卒中患者死亡和殘障的風(fēng)險(xiǎn)[4]，但由于患者對(duì)服用他汀類(lèi)藥物的必要性認(rèn)識(shí)不足、擔(dān)心藥物的不良反應(yīng)及家庭經(jīng)濟(jì)原因等，他汀類(lèi)藥物服用的持續(xù)性較差[5]。目前，健康教育對(duì)他汀類(lèi)藥物服用持續(xù)性的影響及他汀類(lèi)藥物服用持續(xù)性對(duì)缺血性卒中復(fù)發(fā)影響的研究較少。因此，本研究探討健康教育對(duì)缺血性卒中患者出院后他汀類(lèi)藥物服用持續(xù)性的影響，以及他汀類(lèi)藥物服用持續(xù)性對(duì)大動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中患者復(fù)發(fā)的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 研究對(duì)象源于2013年7月-2015年6月多中心、前瞻性的缺血性腦血管病患者二級(jí)預(yù)防、康復(fù)技術(shù)的綜合疾病管理模式的推廣研究（注冊(cè)網(wǎng)址：https：//clinicaltrials.gov/；注冊(cè)號(hào)：TTYY20140312）。該隊(duì)列研究共連續(xù)納入3111例北京市30所醫(yī)院收治的發(fā)病14 d內(nèi)的缺血性卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②臨床診斷為急性缺血性卒中，并經(jīng)頭顱影像學(xué)結(jié)果證實(shí)存在與臨床表現(xiàn)對(duì)應(yīng)的新發(fā)梗死灶；③缺血性卒中發(fā)病至入院時(shí)間≤14 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：①TIA或有嚴(yán)重的心臟、肝臟、腎臟功能不全或凝血功能障礙；②存在意識(shí)障礙、精神障礙、癡呆或失語(yǔ)；③存在嚴(yán)重的視力或視野障礙；④出院時(shí)mRS＞3分。本研究從該隊(duì)列研究中連續(xù)納入2000例TOAST分型為大動(dòng)脈粥樣硬化型缺血性卒中，并在出院時(shí)服用他汀類(lèi)藥物的患者。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：KY2014-017-01）。

1.2 基線(xiàn)資料收集 收集患者的基線(xiàn)資料，包括是否接受健康教育、性別、文化程度、醫(yī)保類(lèi)型、家庭收入情況等人口學(xué)信息，血管危險(xiǎn)因素（年齡＞60歲、吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、缺血性卒中病史），出院時(shí)NIHSS評(píng)分，發(fā)病前和出院時(shí)mRS評(píng)分。

1.3 健康教育方法 醫(yī)院分組的方法為：將30所醫(yī)院隨機(jī)編碼為1～30號(hào)，使用SAS軟件隨機(jī)生成的數(shù)字，隨機(jī)選取第2、4、11、14、21、29號(hào)醫(yī)院作為對(duì)照組，其余24所醫(yī)院作為健康教育組。健康教育組通過(guò)在患者住院期間舉辦一次科室健康教育會(huì)，并發(fā)放健康教育手冊(cè)的方式進(jìn)行健康教育；在出院后3個(gè)月內(nèi)通過(guò)短信平臺(tái)每周為患者發(fā)送一次健康教育短信。健康教育會(huì)、健康教育手冊(cè)和短信內(nèi)容是介紹缺血性卒中患者規(guī)律服用抗血小板藥物和他汀類(lèi)藥物的重要性及服藥注意事項(xiàng)。對(duì)照組收治的缺血性卒中患者未給予上述健康教育。

1.4 隨訪及分組 在患者發(fā)病3、6、12個(gè)月時(shí)對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪患者抗血小板藥物和他汀類(lèi)藥物的服用情況及是否復(fù)發(fā)缺血性卒中。三次隨訪時(shí)均服用抗血小板藥物定義為1年內(nèi)持續(xù)服用抗血小板藥物；三次隨訪時(shí)均服用他汀類(lèi)藥物定義為1年內(nèi)持續(xù)服用他汀類(lèi)藥物。主要的預(yù)后指標(biāo)是1年內(nèi)是否持續(xù)服用他汀類(lèi)藥物及是否發(fā)生缺血性卒中復(fù)發(fā)。缺血性卒中復(fù)發(fā)定義為突發(fā)神經(jīng)功能缺損惡化導(dǎo)致NIHSS較前增加4分或以上，或新發(fā)腦血管病所致的持續(xù)超過(guò)24 h的局灶性神經(jīng)功能缺損，并且在頭顱CT或MRI影像上顯示無(wú)出血灶。根據(jù)患者1年內(nèi)是否持續(xù)服用他汀類(lèi)藥物，以及1年內(nèi)是否缺血性卒中復(fù)發(fā)分組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SASV 9.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以1年內(nèi)是否持續(xù)服用他汀類(lèi)藥物為因變量，將單因素分析中P＜0.05的指標(biāo)作為自變量納入多因素logistic回歸分析他汀類(lèi)藥物服用持續(xù)性的影響因素；以1年內(nèi)是否缺血性卒中復(fù)發(fā)為因變量，將單因素分析中P＜0.05的指標(biāo)及既往研究有病理生理學(xué)意義的因素作為自變量納入多因素Cox回歸分析缺血性卒中復(fù)發(fā)的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線(xiàn)特征 最終納入2000例出院時(shí)給予他汀類(lèi)藥物治療的大動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中患者?？傮w患者年齡27～91歲，平均61.0±11.0歲，男性1499例（75.0%）；給予健康教育患者1454例，未給予健康教育患者546例。1618例（80.9%）有高血壓，784例（39.2%）有糖尿病，1726例（86.3%）有高脂血癥，254例（12.7%）有冠心病，574例（28.7%）有缺血性卒中病史（表1）。

2.2 影響他汀類(lèi)藥物服用持續(xù)性的因素 1336例（66.8%）患者在發(fā)病1年內(nèi)持續(xù)服用他汀類(lèi)藥物，664例（33.2%）未持續(xù)服用他汀類(lèi)藥物。他汀類(lèi)藥物停藥最常見(jiàn)的原因是無(wú)故自行停藥（77.6%）和藥物不良反應(yīng)（15.1%）。單因素分析結(jié)果顯示，健康教育、年齡≤60歲、高中及以上文化程度、有城鎮(zhèn)職工醫(yī)保、家庭人均月收入＞1000元、冠心病、出院時(shí)mRS≥2分的患者服用他汀類(lèi)藥物的持續(xù)性較好（表1）。多因素logistic分析結(jié)果顯示，健康教育、年齡≤60歲、高中及以上文化程度、有城鎮(zhèn)職工醫(yī)保、有冠心病、出院時(shí)mRS≥2分的患者服用他汀類(lèi)藥物的持續(xù)性較好（表2）。

表1 影響1年內(nèi)他汀類(lèi)藥物服用持續(xù)性的單因素分析結(jié)果[單位：例（%）]

表2 影響1年內(nèi)他汀類(lèi)藥物服用持續(xù)性的多因素logistic回歸分析

2.3 他汀類(lèi)藥物服用持續(xù)性對(duì)缺血性卒中復(fù)發(fā)的影響 在發(fā)病3、6、12個(gè)月時(shí)服用他汀類(lèi)藥物的患者分別為1630例（81.5%）、1595例（79.8%）和1520例（76.0%）；在發(fā)病1年內(nèi)發(fā)生缺血性卒中復(fù)發(fā)的患者為113例（5.7%）。單因素分析結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)組年齡＞60歲、糖尿病、缺血性卒中病史的比例高于未復(fù)發(fā)組，而未復(fù)發(fā)組住院期間給予抗血小板藥物的比例較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。多因素Cox分析結(jié)果顯示，年齡＞60歲、糖尿病、缺血性卒中病史是缺血性卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，而住院期間給予抗血小板藥物、1年內(nèi)持續(xù)服用他汀類(lèi)藥物可降低缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（表4）。

表3 影響1年內(nèi)缺血性卒中復(fù)發(fā)的單因素分析結(jié)果[單位：例（%）]

表4 影響1年內(nèi)缺血性卒中復(fù)發(fā)的多因素Cox回歸分析

3 討論

大動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，他汀類(lèi)藥物對(duì)大動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性腦血管病患者二級(jí)預(yù)防的效果最為明顯[1]。因此，本研究納入大動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中患者。本研究發(fā)現(xiàn)，健康教育可提高缺血性卒中患者服用他汀類(lèi)藥物的持續(xù)性，且持續(xù)服用他汀類(lèi)藥物可降低大動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

他汀類(lèi)藥物可抑制3-羥-3-甲-戊二酰輔酶A還原酶，減少膽固醇的合成，提高肝細(xì)胞膜上低密度脂蛋白受體的數(shù)量，增加從血漿中攝取LDL-C的數(shù)量，使更多的LDL-C排出體外，從而降低血LDL-C和總膽固醇水平。由于LDL-C在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中具有關(guān)鍵作用，因此他汀類(lèi)藥物可抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展。此外，他汀類(lèi)藥物還有抗炎作用，可降低CRP水平，并可通過(guò)改善氧化應(yīng)激和一氧化氮合酶失衡保護(hù)血管內(nèi)皮[6]。由于他汀類(lèi)藥物具有穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、保護(hù)血管內(nèi)皮、抗炎、抗氧化等多種功效，因而能降低缺血性心腦血管疾病的發(fā)生和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。

本研究發(fā)現(xiàn)缺血性卒中患者發(fā)病1年內(nèi)服用他汀類(lèi)藥物的比例呈階梯狀下降，僅66.8%的患者在發(fā)病1年內(nèi)持續(xù)服用他汀類(lèi)藥物，這與國(guó)外的研究結(jié)果相似[9]。他汀類(lèi)藥物服用比例的下降幅度遠(yuǎn)大于抗血小板藥物服用比例的下降幅度，這可能與患者對(duì)服用他汀類(lèi)藥物必要性的認(rèn)知度低于抗血小板藥物認(rèn)知度有關(guān)。他汀類(lèi)藥物停藥最常見(jiàn)的原因是無(wú)故自行停藥，提示很多患者對(duì)服用他汀類(lèi)藥物的必要性認(rèn)識(shí)不足，因此有必要對(duì)缺血性卒中患者加強(qiáng)他汀類(lèi)藥物重要性的健康教育。該研究表明對(duì)缺血性卒中患者在住院期間召開(kāi)科室健康教育會(huì)，并發(fā)放健康教育手冊(cè)及在出院后定期為患者發(fā)送健康教育短信，是一種可以顯著改善患者出院后服用他汀類(lèi)藥物持續(xù)性的健康教育方式。

研究表明，服用他汀類(lèi)藥物持續(xù)性較差的缺血性卒中患者死亡和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高[4，10]。本研究也發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物服用持續(xù)性差的患者1年內(nèi)缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。這可能與他汀類(lèi)藥物可降低LDL-C水平、穩(wěn)定斑塊、保護(hù)血管內(nèi)皮等多種作用有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，無(wú)城鎮(zhèn)職工醫(yī)保的患者服用他汀類(lèi)藥物的持續(xù)性較差。無(wú)城鎮(zhèn)職工醫(yī)保的患者服用他汀類(lèi)藥物的自費(fèi)比例高于有城鎮(zhèn)職工醫(yī)保的患者，因此提高城鎮(zhèn)職工醫(yī)保的覆蓋率可能有助于提高服用他汀類(lèi)藥物的持續(xù)性。本研究結(jié)果還顯示，年齡＞60歲、初中及以下文化程度、出院時(shí)無(wú)殘障的患者服用他汀類(lèi)藥物的持續(xù)性較差，因此有必要對(duì)上述患者加強(qiáng)健康教育，以提高服用他汀類(lèi)藥物的持續(xù)性。

本研究發(fā)現(xiàn)健康教育可顯著提高患者服用他汀類(lèi)藥物的持續(xù)性，且持續(xù)服用他汀類(lèi)藥物可顯著降低缺血性卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。但是本研究也存在以下局限性：首先，入組患者均是住院的缺血性卒中患者，這可能導(dǎo)致選擇偏倚；其次，有失語(yǔ)、精神障礙、嚴(yán)重視力或視野障礙、嚴(yán)重心肝腎功能不全及出院時(shí)殘障較重的患者，由于其參與研究及隨訪較為困難也被排除，這可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚。

【點(diǎn)睛】健康教育可提高卒中患者服用他汀類(lèi)藥物的持續(xù)性，并且持續(xù)服用他汀類(lèi)藥物可降低缺血性卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。