馮一浮，莫經(jīng)剛，周劍宇，王昆鵬

（臺州市中心醫(yī)院/臺州學院附屬醫(yī)院，浙江 臺州 318000，1.肝膽外科，2.超聲介入科）

肝細胞癌的位置是經(jīng)皮消融術(shù)后局部復發(fā)的關(guān)鍵因素[1]，臨近于膈肌、心臟、胃腸道、膽囊、腎臟、大血管等部位的肝細胞癌，若消融過程中出現(xiàn)并發(fā)癥可能導致嚴重后果。比如位于膈下的肝腫瘤在熱消融治療后可能造成膈肌灼傷、肺內(nèi)滲出性病變、氣胸等并發(fā)癥，鄰近臟器的熱損傷也比較常見，主要包括胃腸道、膽囊、膈肌的損傷，上腹部手術(shù)史更是發(fā)生胃腸道熱損傷的重要危險因素[2-3]。外生型和包膜下腫瘤則存在較高的破裂風險，因此對于困難部位的腫瘤行微波消融可能存在消融面積不理想的問題，容易導致術(shù)后腫瘤殘余或局部復發(fā)[4-6]。但也有研究表明微波消融通過結(jié)合肝動脈栓塞、腹腔鏡輔助、聯(lián)合無水酒精注射、人工腹水等方法，在上述特殊部位肝癌患者的療效與普通部位的療效無差異[7-11]。因此目前對于困難部位肝癌微波消融的安全性和療效仍不明確，本研究回顧臺州市中心醫(yī)院2017年1月至2020年12月期間實施經(jīng)皮微波消融治療困難部位肝癌的情況，研究其療效及安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

對2017 年1 月至2020 年12 月臺州市中心醫(yī)院收治的所有接受MWA治療的早期原發(fā)性肝癌患者進行回顧性分析。困難部位的定義標準[12]：包膜下、外生型肝癌，距膈肌、心臟、膽囊、腎臟、胃腸道小于5 mm，距第一、二肝門、門脈主干及一、二級分支大血管或膽管小于10 mm。

納入標準：（1）術(shù)前肝功能等級評估Child-Pugh B級以上；（2）單發(fā)腫瘤最大徑≤4 cm或腫瘤數(shù)目≤3 個；（3）符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019 年版）》[13]中肝癌的臨床診斷標準或經(jīng)術(shù)前穿刺活檢病理確診；（4）術(shù)前影像學檢查明確無血管、膽管、周圍臟器侵犯，無門脈癌栓，無肝外遠處轉(zhuǎn)移；（5）隨訪時間截至2021年3月1日。排除標準：（1）肝轉(zhuǎn)移瘤；（2）術(shù)后未規(guī)律隨訪或失訪患者；（3）病史不完整患者。

77例患者中排除失訪者8例，病史不完整者2例，最終納入67例患者，共99個病灶。其中28例（42個病灶）納入困難部位組。其中單發(fā)腫瘤19例：1例腫瘤靠近膽囊區(qū)，1例腫瘤靠近大膽管，2 例腫瘤靠近肝門區(qū)，4例腫瘤靠近大血管，5例腫瘤靠近膈頂區(qū)（其中1 例位于近膈頂區(qū)包膜下），2 例腫瘤位于胃旁的肝包膜下，4例腫瘤位于其他部位的肝包膜下或呈外生性生長。多發(fā)腫瘤9例：腫瘤同時位于膈頂和包膜下2例，兩枚腫瘤同時位于大血管旁3例、包膜下1例，腫瘤同時位于大血管旁和肝門部1例，腫瘤位于結(jié)腸旁1例，多發(fā)腫瘤同時位于膽囊旁、近膈肌處1例。常規(guī)部位組39例（57個病灶）。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。困難部位組獲得1年隨訪20例，獲得3年隨訪7例；常規(guī)部位組分別為28例和7例。

表1 困難部位微波消融組與常規(guī)部位微波消融組肝癌患者的一般資料比較

1.2 肝癌微波消融

術(shù)前超聲造影記錄所有肝癌的最大徑。肝癌MDT團隊根據(jù)術(shù)前檢查制定相應治療方案。所有腫瘤消融均由一名具有15年微波消融經(jīng)驗的超聲介入科高年資醫(yī)師完成，常規(guī)使用超聲定位并標記穿刺部位，必要時腹腔鏡超聲輔助。

常規(guī)位置腫瘤的微波消融：根據(jù)手術(shù)方案和腫瘤位置，所有患者均取仰臥位或右側(cè)抬高30°～45°。全身靜脈麻醉及氣管插管，碘伏消毒，實時超聲引導下經(jīng)皮穿刺進入肝內(nèi)腫瘤病灶，根據(jù)腫瘤大小及位置，制定消融計劃，設定消融的時間和功率，常規(guī)給予單針微波消融功率60 W，時間10 min。穿刺徑路選擇遵循的原則：（1）進針時不與血管及膽管同一層面，平行進針；（2）路徑上盡可能避免穿過血管及膽管，若無法避免，僅可穿過二級及以下血管和膽管，絕對禁止穿過下腔靜脈、門脈、膽管主干及一級門脈及膽管；（3）穿刺過程盡量一次到位，避免反復多次調(diào)整造成不必要的損傷；（4）腫瘤較大或多發(fā)腫瘤相鄰，可選擇雙針穿刺消融，可減少消融治療產(chǎn)生的氣體強回聲干擾增加再布針的風險。

困難部位腫瘤的微波消融：經(jīng)皮穿刺過程中實時超聲引導定位，尤其經(jīng)胸腔徑路進行穿刺時，必要時可由麻醉師協(xié)助暫停呼吸有助于準確穿刺到目標病灶。（1）若腫瘤臨近膽囊、腎臟或胃腸道，超聲引導下用一次性使用無菌9 號注射器穿刺膽囊床、腎周或胃腸道與腫瘤間隙，注射40 ℃ 0.9%的氯化鈉溶液建立人工腹水保護周圍臟器，也可在近膽囊、腎臟或胃腸道側(cè)腫瘤注射無水酒精，必要時用腹腔鏡輔助分離，再行微波消融（功率60 W，時間5～10 min）。（2）若腫瘤位于右肝膈頂臨近膈肌被氣體干擾無法清晰顯示，可使用Arrow單腔中心靜脈導管套裝在超聲引導下穿刺進入右側(cè)胸腔，注射40 ℃0.9%的氯化鈉溶液600～1 500 mL建立人工胸水直至病灶清晰顯示，若腫瘤緊貼膈肌，也可在膈下建立人工腹水，隔開腫瘤與膈肌，再行微波消融（功率60 W，時間5～10 min）。（3）位于大血管或膽管附近的腫瘤，我們在近血管或膽管側(cè)局部注射無水酒精，再行微波消融（功率45～50 W，時間3～5 min）。（4）而對于包膜下及外生性的肝癌，用一次性使用無菌9號注射器在肝包膜下或腹膜層注射生理鹽水，在超聲引導下經(jīng)皮穿刺時盡量多經(jīng)過肝臟組織，避免直接穿刺腫瘤組織，也可應用腹腔鏡直視下結(jié)合超聲行穿刺消融。

在腫瘤消融的治療過程中，我們使用灰階超聲監(jiān)測消融的超聲區(qū)域，并應用超聲造影評價消融術(shù)后邊界[14]，若存在消融不完全可即時補充消融。待消融結(jié)束后，提高功率至60～70 W緩慢退針凝固針道以防止腫瘤沿針道播散同時減少消融后針道出血。

1.3 治療后評價

所有患者在手術(shù)后24 h內(nèi)復查血常規(guī)及肝功能，對于建立人工胸水的患者，可繼續(xù)留置胸腔Arrow管引流，人工腹水則不常規(guī)留置引流管。術(shù)后常規(guī)護肝治療，部分患者可予預防性抗生素。

微波消融術(shù)后4～6周內(nèi)選擇增強CT、MRI評價消融范圍及效果。術(shù)后第1年內(nèi)每3個月行AFP檢查以及增強CT、MRI檢查，之后每隔6個月復查。隨訪終點設置在2021年3月1日。影像學評價采用實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）[15]，其中完全消融的影像學表現(xiàn)是所有目標病灶動脈期增強顯影均消失，如增強CT或增強MRI，原手術(shù)部位未見造影劑填充且動脈期無增強，MRI示病灶T1W高信號、T2W低信號，動脈期無強化則判斷為病灶完全消融。如果在腫瘤消融部位仍能看到動脈期增強顯影的結(jié)節(jié)，則為不完全消融，需及時進行無水酒精注射、補充微波消融。隨訪1 個月之后在消融區(qū)邊緣出現(xiàn)強化病灶，則判斷為局部腫瘤進展（local tumor progression，LTP）。隨訪過程中肝內(nèi)其他部位出現(xiàn)新的病灶視為再發(fā)。對于局部腫瘤進展、再發(fā)的病灶，根據(jù)患者具體情況可行再次微波消融，或進一步行TACE、立體定向體放射治療或手術(shù)治療。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 消融術(shù)后療效評價

困難部位組微波消融患者手術(shù)時間、住院時間較常規(guī)部位組稍長，相應治療費用增加，但均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），詳見表1。困難部位組腫瘤完全消融率為82.14%，其中有5 例不完全消融，分別位于肝門部1 例，包膜下1 例，下腔靜脈旁2 例，以及膽囊旁1例，術(shù)后予補充消融或注射無水酒精。僅腫瘤位于膽囊旁腫瘤患者2 個月后復查AFP再次上升，MRI示右肝邊緣及尾狀葉腫瘤復發(fā)，行介入治療，其余截止隨訪時間均未見復發(fā)。而常規(guī)部位組腫瘤完全消融率達97.44%，不完全消融僅1 例，位于右肝前下段，最大徑3.4 cm。兩組腫瘤完全消融率、1年腫瘤復發(fā)率均有統(tǒng)計學差異，3年腫瘤復發(fā)率、總生存期及無瘤生存期均無統(tǒng)計學差異，詳見表2。

表2 困難部位微波消融組與常規(guī)部位微波消融組術(shù)后療效評價

2.2 消融術(shù)后肝癌預后影響因素分析

單因素分析顯示患者肝癌不完全消融與腫瘤是否在困難部位有關(guān)（P=0.031），與性別、年齡、腫瘤數(shù)量及大小均無明顯相關(guān)性。術(shù)后1 年復發(fā)率與腫瘤是否處于困難部位也存在明顯相關(guān)性（P=0.015），與腫瘤大小的相關(guān)性逐步顯現(xiàn)。術(shù)后3 年復發(fā)率與腫瘤是否處于困難部位無明顯相關(guān)（P=0.094），而與腫瘤大小有關(guān)，如腫瘤最大徑（P=0.008）以及腫瘤超聲造影二維面積（P=0.049）。見表3。

表3 不完全消融率、1年復發(fā)率、3年復發(fā)率的單因素分析

患者預后的影響因素分析以肝癌患者的三組預后為因變量（不完全消融=1，完全消融=0）、（1 年內(nèi)復發(fā)=1，1 年內(nèi)無瘤生存=0）、（3 年內(nèi)復發(fā)=1，3年內(nèi)無瘤生存=0）；以腫瘤位置（困難部位=1，常規(guī)部位=0）、年齡（＜65歲=0，≥65歲=1）、乙肝（無=0，乙肝病毒量＜20 copies/mL=1，乙肝病毒量≥20 copies/mL=2）、術(shù)前血小板（≥100×109/L=0，＜100×109/L=1）、腫瘤超聲造影二維面積為自變量進行二元Logistic回歸分析顯示腫瘤位置是否困難部位（P=0.061）并非肝癌不完全消融的獨立危險因素，而是其術(shù)后1年復發(fā)的獨立危險因素（P=0.019），困難部位的肝癌復發(fā)率是常規(guī)部位的12.33 倍。對術(shù)后3 年復發(fā)率的二元Logistic回歸分析結(jié)果中顯示腫瘤最大徑（P=0.395）以及腫瘤超聲造影二維面積（P=0.438）也并非肝癌微波消融術(shù)后3年復發(fā)率的獨立危險因素，見表4。

表4 不完全消融率、1年復發(fā)率、3年復發(fā)率危險因素的的二元Logistic回歸分析

2.3 消融術(shù)后并發(fā)癥評價

兩組中均無重大并發(fā)癥發(fā)生，未見穿刺部位皮膚或皮下灼傷、腫瘤針道播散、氣胸、膈疝或膈肌麻痹、急性腎功能損傷、血紅蛋白尿、肝膿腫、肝衰竭或手術(shù)相關(guān)死亡。兩組患者術(shù)后均有一過性肝功能異常，常規(guī)部位組術(shù)后ALT以及膽紅素水平較困難部位組明顯升高，有統(tǒng)計學差異，見表5。所有患者予護肝治療后均好轉(zhuǎn)。困難部位組出現(xiàn)1 例建立人工胸水經(jīng)胸腔徑路消融的患者術(shù)中發(fā)現(xiàn)胸腔Arrow管中血性液流出，胸腔鏡探查證實膈肌出血，予電凝止血后好轉(zhuǎn)。術(shù)后發(fā)熱1例，合并糖尿病，予應用抗生素2 d后好轉(zhuǎn)。常規(guī)部位組：1 例術(shù)后一過性發(fā)熱，12 h后自行緩解；2例術(shù)后發(fā)熱合并右側(cè)胸腔反應性胸水，予抗生素2 d后好轉(zhuǎn)。1 例術(shù)前肝功能Child-Pugh B級患者術(shù)后出現(xiàn)腹水，術(shù)后予利尿補充白蛋白后好轉(zhuǎn)。

表5 困難部位微波消融組與常規(guī)部位微波消融組的術(shù)后并發(fā)癥及肝功能評價

3 討論

肝癌微波消融憑借其微創(chuàng)、療效佳等明顯優(yōu)勢獲得越來越多的認可，消融治療的最終目的是達到肝腫瘤的完全壞死，類似于手術(shù)中的R0切除，需在病灶周圍消融至少1 cm的安全距離。因此腫瘤的完全消融率可能跟腫瘤大小、位置、周圍血流有關(guān)[16]。根據(jù)文獻，肝癌患者接受微波消融術(shù)治療后的總生存期與病灶大小有關(guān)，如病灶≤3 cm的患者則能達到平均50 個月，無瘤生存率達81.2%，而病灶＞3 cm的患者，其術(shù)后總生存期22個月，無瘤生存率為65.1%[17]。因為MWA能夠產(chǎn)生更大的消融面積、更高的瘤內(nèi)溫度（＞150 ℃），大大縮短手術(shù)時間。并且由于其不受鄰近脈管系統(tǒng)的熱沉效應，可用于臨近大血管的腫瘤消融治療。因此當腫瘤最大徑≥3 cm或接近大血管時，MWA都應被視為消融治療的首選[18]。然而，因為消融面積的增加，要警惕對鄰近器官的副損傷而導致的潛在并發(fā)癥。

困難部位的肝癌消融就是指臨近于膈肌、心臟、胃腸道、膽囊、腎臟、大血管旁等部位的肝細胞癌消融治療。手術(shù)方式也不盡相同，有經(jīng)皮、腹腔鏡或術(shù)中超聲。經(jīng)皮肝癌消融是創(chuàng)傷最小、恢復最快的方式，可以反復治療復發(fā)性腫瘤。我們在臨床實踐中，對所有患者在術(shù)前都進行常規(guī)超聲（US）、超聲造影（CEUS）、增強計算機斷層掃描（CT）或釓增強磁共振成像（MRI）評估腫瘤數(shù)量、大小、位置，通過多學科團隊（MDT）討論決定進一步治療方案。微波消融可通過US、CT[19]或MRI引導[20]進行的。也有學者研究超聲聯(lián)合影像融合容積導航技術(shù)引導取得良好療效[21]。與CT或MRI引導相比，US更加便捷，能夠?qū)崟r調(diào)整從不同的位置和角度進針，在無法明確病灶位置或進針困難的時候，可以使用超聲造影以及融合成像技術(shù)協(xié)助定位[21-22]。我們按常規(guī)全麻手術(shù)操作進行，術(shù)前禁食6 h，禁飲2 h。術(shù)后臥床監(jiān)護至少6 h。雖然目前也有門診局麻下治療的報道[23]，但我們認為術(shù)后留院觀察更加安全，且方便術(shù)中及時調(diào)整治療方式，尤其在處理困難部位肝癌時，可能需腹腔鏡輔助或出現(xiàn)意外并發(fā)癥時及時處理。本研究發(fā)現(xiàn)在腫瘤臨近肝包膜下時，尤其在既往有上腹部手術(shù)史的患者，局部人工腹水可能無法達到完全隔離的效果，此時借助腹腔鏡下分離粘連或擋開周圍臟器避免造成副損傷，同時直視下消融達到更加確切的療效。

陳雨娜[24]回顧性分析了鄰近血管的原發(fā)性肝癌微波消融患者的完全消融率、局部腫瘤進展率、累計存活率及并發(fā)癥與常規(guī)部位均無統(tǒng)計學差異。對于鄰近膈肌的肝腫瘤，可選擇人工胸、腹水輔助超聲引導下熱消融，清晰顯示超聲盲區(qū)的病灶，提供安全布針徑路，同時盡量避免熱灼傷膈肌[25-26]。在臨近膽囊附近的肝腫瘤，同樣可應用人工腹水分離膽囊與肝表面，降低腫瘤消融過程中膽囊副損傷的風險[27]。我們的研究也表明微波消融未造成嚴重的術(shù)后并發(fā)癥，但幾乎所有患者均出現(xiàn)一過性肝功能異常，且兩組存在統(tǒng)計學差異，這可能與消融時間、功率及消融范圍有關(guān)，常規(guī)部位組消融基本無需注意周圍臟器及危險管道，消融范圍大，損傷正常肝組織更多，但完全消融率更加高，而困難部位組，尤其臨近一級膽管、血管、肝門部等位置，降低消融功率、縮短消融時間帶來的消融范圍的減小一定程度上降低周圍臟器的副損傷，但可能會導致肝癌消融的不完全性，而導致術(shù)后1 年肝癌復發(fā)率的升高，我們針對術(shù)后不完全消融患者采取補充消融以及殘余灶無水酒精注射，也能延長患者無瘤生存期。

綜上，盡管這些困難部位的肝癌可能增加不完全消融率以及術(shù)后1 年肝癌復發(fā)率的風險，但通過適當?shù)幕颊哌x擇、術(shù)前計劃和聯(lián)合治療的技術(shù)，也能延長患者無瘤生存期。相較于手術(shù)切除，經(jīng)皮微波消融將是治療臨近重要結(jié)構(gòu)且減少并發(fā)癥的肝癌的理想選擇。