楊飛 康堯杰 譚雪萍 張自雄

真菌球型鼻竇炎（fungal ball sinusitis, FBS）為臨床常見特異性感染性疾病，多由真菌感染所致，與外界環(huán)境、病原菌感染、局部及全身炎癥等因素有關(guān)[1]。隨著鼻內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)（functional endoscopic sinus surgery, FESS）可有效切除病變組織，清除局部病灶，緩解臨床癥狀，F(xiàn)ESS 已成為FBS 主要治療手段，但是，手術(shù)對(duì)于炎癥因素介導(dǎo)的作用過程并不能明顯干預(yù)，單純手術(shù)治療FBS 效果并不理想，術(shù)后炎癥遷徙不愈或復(fù)發(fā)等問題仍然存在。兩性霉素B（amphotericinB, AmB）屬多烯類廣譜抗真菌藥，為臨床上首個(gè)用于治療深部真菌感染的抗生素[2]。目前，F(xiàn)ESS 術(shù)后AmB 鼻竇沖洗在有效提高FBS 的治愈率，改善患者的免疫功能，緩解炎性反應(yīng)等方面的優(yōu)勢(shì)正逐漸受到重視，本研究回顧性分析了50 例FBS 患者的臨床資料，旨在探討FESS 術(shù)后AmB 鼻竇沖洗的臨床療效，以期為臨床治療提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料

選取2019 年6 月～2021 年5 月本院收治的50例FRS 患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡為20～73 歲；②經(jīng)術(shù)前臨床常規(guī)檢查、鼻竇CT 檢查手術(shù)指征明確，術(shù)中鼻內(nèi)鏡下所見病灶及術(shù)后病理學(xué)確診為FBS；③患者認(rèn)知功能良好，能積極配合治療及療效評(píng)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有全身性疾病對(duì)本手術(shù)有影響的患者；②伴有其他鼻部疾病者，如變應(yīng)性鼻炎、鼻腔鼻竇惡性腫瘤等；③治療依從性不佳，無法配合治療及術(shù)后隨訪者。其中，治療組男13 例，女12 例；年齡20～71 歲，平均（44.08±8.17）歲；病程6 月～4 年，平均（1.46±0.82）年，單側(cè)19 例，雙側(cè)6 例。對(duì)照組男11 例，女14 例；年齡21～73 歲，平均（43.96±8.28）歲；病程4 月～4.5 年，平均（1.51±0.78）年；單側(cè)20 例，雙側(cè)5 例。兩組在性別、年齡、病程、病變側(cè)等一般資料對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

2 治療方法

2.1 手術(shù)方法

術(shù)前根據(jù)相關(guān)療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)完成評(píng)分，常規(guī)行鼻竇CT 掃描及鼻內(nèi)鏡檢查，明確病灶范圍、大小及其周圍組織的關(guān)系，全部病例均于全身麻醉下完成手術(shù)，在鼻內(nèi)鏡下采用Messerklinger 術(shù)式，依次切除鉤突和篩泡，根據(jù)病變范圍不同，開放上頜竇、篩竇，擴(kuò)大額竇、蝶竇自然開口。若有肥大、泡性中鼻甲，下鼻甲肥大，鼻中隔偏曲，鼻腔鼻竇息肉或息肉樣變者，術(shù)中一并予以處理，沖洗并清除鼻腔鼻竇內(nèi)暗褐色或泥土樣分泌物及真菌球，后用碘伏浸泡1min，再用0.9%生理鹽水反復(fù)沖洗術(shù)腔，病變組織送病理檢查，術(shù)畢鼻腔填塞膨脹海綿，給予適量止血藥物治療，術(shù)后2d 取出，術(shù)后病檢為確診為曲霉菌、毛霉菌等感染。

2.2 沖洗方法

治療組使用AmB（華北制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H13020285），取50mg/支AmB 加入250ml 生理鹽水，配置成濃度200μg/ml 稀釋液從術(shù)后第3 天開始，1 次/d，連續(xù)沖洗12 周，患者予規(guī)定的沖洗器(蘭潤沖洗器YCX-B60,成都蘭潤生物科技有限公司)沖洗鼻腔鼻竇，將沖洗液控制在約36℃，住院期間在護(hù)士監(jiān)督下，令患者將頭略前傾，將沖洗器橄欖頭塞進(jìn)前鼻孔，另一端置于沖洗液罐中，擠壓負(fù)壓球(每次擠壓時(shí)力度需均勻)，每次單側(cè)沖洗量約125ml。對(duì)照組予0.9%生理鹽水沖洗鼻腔鼻竇，沖洗方法、沖洗量及次數(shù)同治療組。

2.3 隨訪

患者出院后4 周內(nèi)每周來院復(fù)查1 次，4～12 周內(nèi)每2 周復(fù)查1 次，隨訪6 個(gè)月以上，復(fù)查時(shí)均用鼻內(nèi)鏡檢查術(shù)腔，主要清理囊泡、纖維性粘連、術(shù)腔痂皮、分泌物等組織，以利上皮生長，術(shù)后12 周時(shí)復(fù)查鼻竇CT,并根據(jù)相關(guān)療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)完成評(píng)分。

3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

采用《中國慢性鼻竇炎診斷和治療指南》（2018版）[3]中視覺模擬量表（visual analogue scale, VAS）、鼻腔鼻竇結(jié)局測(cè)試20（sino-nasal outcome test-20，SNOT-20）[4]、T&T 嗅覺識(shí)別測(cè)試、鼻內(nèi)鏡下Lund-Kennedy 評(píng)分[5]、鼻竇CT Lund-Mackay 評(píng)分表[6]的主客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者術(shù)前、術(shù)后12 周的病情進(jìn)行評(píng)分。

采用VAS 進(jìn)行評(píng)估，0 分表示無不適，10 分表示生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，并將病情分為：輕度0～3 分；中度＞3～7 分；重度＞7～10 分。

應(yīng)用中山大學(xué)耳鼻咽喉科學(xué)研究所研制的SNOT-20 量表的漢化版，其中有20 個(gè)條目，每個(gè)條目的評(píng)分范圍為（0～3 分），分值越高，說明該種癥狀對(duì)患者的生活形成困擾的程度越大，總分0～60 分。

T&T 嗅覺識(shí)別測(cè)試用5 種嗅素，各分8 個(gè)濃度，每個(gè)濃度對(duì)應(yīng)1 個(gè)分?jǐn)?shù)（－2，－1，0，1，2，3，4，5。分?jǐn)?shù)越高，濃度越高，其中0 分為正常嗅覺的閾值濃度）行嗅覺識(shí)別的評(píng)估，分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為：0～1.0 分為1 級(jí)（嗅覺正常），1.1～2.5 分為2 級(jí)(嗅覺輕度減退)，2.6～4.0 分 為3 級(jí)（嗅覺中度減退），4.1～5.5 分為4 級(jí)（嗅覺重度減退），＞5.5 分為5 級(jí)（嗅覺完全喪失）。

鼻內(nèi)鏡下Lund-Kennedy 評(píng)分是根據(jù)鼻內(nèi)鏡下是否存在息肉、水腫、鼻漏、瘢痕和結(jié)痂將鼻腔黏膜形態(tài)進(jìn)行量化評(píng)估。表現(xiàn)分為5 類，并且分左、右側(cè)分析。0 分無、1 分輕度、2 分嚴(yán)重。每側(cè)0～10 分，總分0～20 分。

鼻竇CT Lund-Mackay 評(píng)分對(duì)兩側(cè)上頜竇、前組篩竇、后組篩竇、額竇、蝶竇及鼻道竇口復(fù)合體的病變范圍行量化評(píng)估。評(píng)分具體標(biāo)準(zhǔn)為：①鼻竇:0=無異常，1=部分渾濁，2=全部渾獨(dú)；②竇口鼻道復(fù)合體:0=無阻塞，2=阻塞，每側(cè)評(píng)分為0～12 分，雙側(cè)最高為24 分。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究結(jié)果采用SPSS 26.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，VAS 評(píng)分，SNOT-20，T&T 嗅覺識(shí)別測(cè)試，L-K 評(píng)分，L-M 評(píng)分分別以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s），兩組在治療前后，按照評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)分布成正態(tài)分布的前提下，采用配對(duì)樣本的t 檢驗(yàn)，比較兩組在術(shù)前、術(shù)后的差異。

結(jié)果

通過對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)整理和分析后得知，兩組術(shù)后12 周的各項(xiàng)評(píng)分均低于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；術(shù)后12 周治療組的各項(xiàng)評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），具體結(jié)果見下表。

表1 兩組患者術(shù)前和沖洗后評(píng)分情況比較（±s）

表1 兩組患者術(shù)前和沖洗后評(píng)分情況比較（±s）

組別例數(shù)VAS 評(píng)分術(shù)前沖洗后P P T&T術(shù)前沖洗后3.78±0.643.07±0.56 P SNOT-20術(shù)前沖洗后19.86±10.0114.33±8.90對(duì)照組257.83±0.555.56±0.660.000治療組257.72±0.562.70±0.580.00020.28±9.609.23±8.990.0003.85±0.772.11±0.370.000 χ20.70016.2750.1512.0150.34911.295 P 0.2430.0000.8800.0490.7280.0000.0000.044組別例數(shù)L-K 評(píng)分術(shù)前沖洗后P P 0.010治療組258.88±2.324.67±1.120.00013.17±6.796.65±1.230.000 χ20.86510.0510.4649.874 P 0.3910.0000.6440.000對(duì)照組259.35±1.418.15±1.320.003 L-M 評(píng)分術(shù)前沖洗后12.33±5.989.16±0.32

討論

FESS 術(shù)后鼻腔鼻竇黏膜上皮化、黏液纖毛傳輸系統(tǒng)功能尚未完全恢復(fù)，鼻腔鼻竇內(nèi)尚存留真菌碎片、分泌物、痂皮、血凝塊、生物膜等，若未能及時(shí)進(jìn)行清理，則容易造成黏膜水腫、竇口堵塞、肉芽組織形成等情況，這是導(dǎo)致FBS 術(shù)后復(fù)發(fā)的主要原因，同時(shí)，手術(shù)對(duì)于炎癥因素介導(dǎo)的作用過程并不能明顯干預(yù)，單純手術(shù)治療FBS 效果并不理想，術(shù)后炎癥遷徙不愈或復(fù)發(fā)等問題仍然存在。因此，F(xiàn)ESS 術(shù)后行鼻竇沖洗具有必要性，鼻竇沖洗已成為治療FBS 的常用輔助方法，其可有效降低黏膜水腫，減少炎性因子，清除局部的炎癥負(fù)載，改善黏膜纖毛功能，避免病情復(fù)發(fā)[7]。

1999 年，Ponikau 等[8]通過一種新的真菌培養(yǎng)方法發(fā)現(xiàn)96%的慢性鼻-鼻竇炎（chronic rhinosinusitis, CRS）患者鼻分泌物中真菌培養(yǎng)呈陽性。亦有研究證實(shí)真菌普遍存在于CRS 患者鼻腔鼻竇及正常個(gè)體[9]。Ponikau 和Shin 等[10，11]表明對(duì)普遍存在的真菌的免疫應(yīng)答可能在大多數(shù)CRS 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了作用，而不僅僅是真菌性鼻-鼻竇炎（fungal rhinosinu- sitis, FRS）患者，因此，他們提出了真菌假說：真菌誘導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)可加劇鼻竇炎性病變并引起大多數(shù)CRS?；谶@一假說，AmB 已被用于治療CRS[12]。FBS 是最常見的非侵襲性真菌性鼻竇炎，致病菌多為曲霉菌，臨床癥狀缺乏特異性，少數(shù)患者沒有任何癥狀，F(xiàn)BS 多為單側(cè)、單竇發(fā)病，且多為單側(cè)上頜竇發(fā)病[13]。其治療原則是徹底清除鼻竇內(nèi)全部真菌團(tuán)塊，并保證術(shù)后長期充分的引流通道，一旦考慮為FB 均推薦手術(shù)治療，即使無任何臨床癥狀，F(xiàn)ESS 是FBS 的首選治療術(shù)式[14]。Deutsch 和Singh 等[15，16]認(rèn)為FBS 為非侵襲性，均不推薦全身抗真菌藥物治療，但局部抗真菌藥液沖洗可作為其術(shù)后治療選項(xiàng)之一，而國內(nèi)王剛等[17]認(rèn)為，應(yīng)用AmB沖洗術(shù)腔利于抑制遺留在竇腔內(nèi)的真菌生長繁殖，可達(dá)到術(shù)腔黏膜的快速恢復(fù)并降低復(fù)發(fā)率的效果。

不同的研究中，AmB 在給藥方式、藥物濃度和給藥劑量方面不盡相同，Wang 等[18]在對(duì)包括5 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的Meta 分析表明，不同濃度的AmB 可用于FRS 的治療。但目前仍缺乏AmB 鼻竇沖洗臨床改善的有效濃度的直接證據(jù)，Jiang 等[19]在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中使用濃度為100μg/ml 的AmB（日劑量為20mg）行FESS 術(shù)后鼻竇沖洗，發(fā)現(xiàn)治療組與對(duì)照組療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），結(jié)論顯示濃度為100μg/ml 的AmB 鼻竇沖洗對(duì)真菌無殺滅作用。而Hofmann 和Lupa 等[20，21]建議使用較高濃度的AmB。但二者均認(rèn)為較高濃度AmB 是否提高治療效果尚不確定。而Shirazi 等[22]研究表明，使用濃度為200μg/ml 和300μg/ml 的AmB 行鼻竇沖洗分別在術(shù)后5 周和6 周時(shí)顯示真菌被抑制生長，且濃度為300μg/ml 的AmB 對(duì)FRS 更為有效，但該作者認(rèn)為較高濃度的AmB 其潛在風(fēng)險(xiǎn)是干擾鼻腔鼻竇黏液纖毛功能。現(xiàn)有研究表明FESS 術(shù)后AmB 行鼻竇沖洗其有效濃度尚未達(dá)成共識(shí)。

在本研究中，采用濃度為200μg/ml 的AmB 行FESS 術(shù)后鼻竇沖洗，文中表格列出了當(dāng)前研究結(jié)果，治療組各項(xiàng)評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），使用濃度200μg/ml 的AmB 行鼻竇沖洗可顯著改善患者病情，具有良好的治療效果，究其原因分析如下：①使用200μg/ml 的AmB 濃度適中，既可避免因濃度低，竇腔內(nèi)藥物濃度低而達(dá)不到治療效果，又可避免因藥物濃度過高破壞鼻腔鼻竇黏液纖毛傳輸系統(tǒng)功能，進(jìn)而影響術(shù)腔清潔、黏膜轉(zhuǎn)歸。②采用鼻竇沖洗的給藥方式，不僅使AmB 引發(fā)真菌細(xì)胞的代謝，使其出現(xiàn)紊亂狀態(tài)，破壞其細(xì)胞結(jié)構(gòu)，降低真菌生物功能性，在術(shù)腔內(nèi)直接發(fā)揮抗真菌作用，同時(shí)可避免靜脈給藥帶來的腎毒性和輸液不良反應(yīng)，提高用藥安全性[2]，還能夠濕化鼻腔，提高鼻黏膜纖毛清除率，達(dá)到抗菌的目的，提高機(jī)體免疫功能和治療效果。③AmB 作用機(jī)制在于其結(jié)合敏感真菌細(xì)胞膜上的甾醇，形成二聚體，增加真菌細(xì)胞膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鉀離子、核苷酸和氨基酸等重要物質(zhì)外漏，從而擾亂真菌細(xì)胞的正常代謝并破壞細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，從而發(fā)揮抗真菌的作用[2]。④AmB 具有較高的抗菌活性及水溶性，局部殺菌作用良好，尤其對(duì)曲霉菌、念珠菌及隱球菌作用良好，而曲霉菌屬正是FBS 最常見的病原菌，同時(shí)還可有效清除鼻腔內(nèi)積血、血痂等，減少炎性反應(yīng)[23]。

綜上所述，F(xiàn)ESS 術(shù)后200μg/ml AmB 行鼻竇沖洗可作為FBS 有效治療方案。但本次研究還存在諸多不足，如本研究?jī)H是一項(xiàng)單中心回顧性對(duì)比研究，樣本量小，隨訪期較短，安全性及復(fù)發(fā)情況的評(píng)估尚缺乏證據(jù)，尚需擴(kuò)大樣本量，更長的隨訪期和更為客觀的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)以證實(shí)這一結(jié)論。