丁亞輝

（浙江省人民醫(yī)院 心血管內科，浙江 杭州 310014）

易損斑塊是導致心血管嚴重不良事件的主要原因，早期無創(chuàng)識別易損斑塊并進行干預對改善患者預后具有重要的臨床意義。目前臨床上主要通過CT 血管成像、磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）、血管超聲等方法對斑塊形態(tài)進行無創(chuàng)分析。MRI 具有優(yōu)越的軟組織對比度，可以識別斑塊的成分信息。尤其是近10 多年來，通過對高分辨率MRI 的T1 加權（T1W）、T2加權（T2W）、質子密度加權、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography,MRA）、黑血技術等多種模式組合以及新序列的開發(fā)使用，MRI 對易損斑塊的識別能力明顯提高，已成為動脈斑塊表征的主要無創(chuàng)體內成像方式之一［1-2］。目前常規(guī)MRI 技術在斑塊負荷、富含脂質的壞死核心、斑塊內出血、纖維帽破裂和斑塊潰瘍等易損斑塊特征評估方面已經(jīng)具有不錯的效果［2-6］。然而常規(guī)MRI 對易損斑塊存在的炎癥反應、微血栓形成、新生血管等重要特征無法進行良好的識別。近幾年結合分子顯像技術的MRI 混合顯像技術開始應用于易損斑塊的識別，提高了易損斑塊檢測的敏感性和準確性，本綜述將對該領域的進展進行介紹。

1 MRI 分子顯像模式

目前的MRI 的分子顯像技術根據(jù)顯像劑的靶向方法可分為自然靶向和主動靶向兩大類。自然靶向是指進入體內的顯像劑被巨噬細胞等具有吞噬功能的免疫細胞作為異物吞噬，從而被動靶向到特定的組織或器官。而主動靶向則通過在顯像劑表面修飾特定的配體、抗體，特異性靶向到具有對應受體的細胞表面。

1.1 自然靶向

納米顆粒因其尺寸和抗原特征，在體內會被免疫系統(tǒng)識別為外界異物而吞噬，是主流的分子顯像劑。磁性納米顆粒具有獨特的結構和磁性，可縮短周圍水質子的T1 和T2 弛豫時間，讓T1 加權圖像變得更亮，T2 加權圖像變得更暗，提高圖像分辨率，通常被認為是一種T2 對比劑［7］。目前最常用磁性氧化鐵作為核心的納米顆粒，其中直徑<50 nm 的超順磁氧化鐵（ultra-small superparamagnetic iron oxide,USPIO）具有較高的T1 增強和T2 抑制效果，也容易被巨噬細胞吞噬，應用最為廣泛。為了提高磁性納米顆粒的生物相容性并減少血液中的顆粒聚集，顆粒表明需要使用聚乙二醇等高分子涂層材料處理［8］。如聚葡萄糖山梨醇羧甲基醚外殼的USPIO 顯像劑Ferumoxytol 血管內半衰期14～15 h，血液濃度穩(wěn)定，為重復圖像采集和基于時間分布的多相成像提供了條件［9］。巨噬細胞吞噬納米顆粒的鐵核后可在T2W 顯像上出現(xiàn)低信號［9］。

十多年前有研究者就給擬行頸動脈內膜剝脫術的患者使用USPIO 顯像劑SHU 555C，通過將次日MRI 掃描結果與術后切除組織的免疫組織學染色切片對比，證實T2W 信號下降與斑塊內巨噬細胞USPIO 的富集呈顯著相關，驗證了USPIO 顯像劑標識不穩(wěn)定斑塊炎癥反應的臨床可行性［10］。Ferumoxytol 作為美國唯一批準臨床使用的USPIO顯像劑，原本主要用于血管結構MRA，但因其具備自然靶向到巨噬細胞的能力，有研究者將其應用到斑塊炎癥區(qū)域的靶向分子成像［9］。對頸動脈狹窄患者注射Ferumoxytol 后72 h 進行定量R2 掃描，可以發(fā)現(xiàn)其被頸動脈斑塊選擇性吸收［11］。Ferumoxytol 還被用于評估股動脈斑塊的通透性，證實USPIO 顯像劑可用于評估斑塊的內皮屏障功能受損［12］。RUETTEN 等［13］對中重度頸動脈狹窄患者使用水脂分離技術識別LNRC，同時在注射Ferumoxytol 后結合定量磁敏圖（QSM）技術對斑塊特征和陽性對比的定性和定量評估，能在一次采集中識別多個斑塊特征。

1.2 主動靶向

自然靶向依賴于吞噬作用，一方面容易被其他具備吞噬功能的細胞組織攝取，降低特異性，另一方面也無法標記出不具備吞噬功能的細胞組織，如不穩(wěn)定斑塊表面的微血栓、纖維帽、細胞外基質等。而通過對納米顆粒顯像劑的表面進行修飾，使其能夠主動靶向到特定的細胞組織，能實現(xiàn)更加有效和靈活的分子顯像。表面修飾包括肽鏈、抗體或其他具有特異性靶向能力的分子［14-16］。

涂有特異性靶向肽PP1 的Fe3O4納米顆粒可以與巨噬細胞上的清道夫受體A（scavenger receptor A,SR-A）結合，降低T2W 信號，成功識別ApoE（-/-）小鼠的易損斑塊［15］。用新型磁性介孔二氧化硅納米顆粒結合PP1 肽也被用于靶向和定量ApoE（-/-）小鼠動脈斑塊的巨噬細胞富集［17］。TONG 等［18］使用能特異性結合髓過氧化物酶（MPO）的5-羥色胺寡聚化顯像劑修飾的Fe3O4納米顆粒顯像劑通過檢測活性MPO 來識別ApoE（-/-）小鼠的易損斑塊，并成功使用組織學證實這些易損斑塊存在巨噬細胞浸潤、新生血管和微鈣化等多種高危特征。也有研究者使用纖維蛋白靶向肽CREKA 修飾的氧化鐵和氧化錳核心的納米顆粒作為顯像劑，讓體外實驗血凝塊的MRI 信號增強2 倍，可用于易損斑塊的微血栓識別［19］。

有意思的是，有研究者用具有巨噬細胞靶向性和T1 增強的透明質酸修飾的單分散氧化鐵納米顆粒制作出了有T1-T2 切換性能的納米探針來診斷易損斑塊。在靜脈使用這種顯像劑后易損斑塊早期表現(xiàn)為強烈的T1 增強，但在巨噬細胞溶酶體的低pH 環(huán)境觸發(fā)下，9 h 后單分散氧化鐵納米顆粒轉變?yōu)榇仡愇?，表現(xiàn)出T2 增強特性。相比之下，穩(wěn)定斑塊僅顯示輕微的T1 增強，但沒有T2增強，這意味著可以根據(jù)延遲的T2 增強變化來評估易損斑塊［16］。

此外使用多種分子靶向顯像劑的混合成像模式可以提供更多的信息，有利于提高特異性。REIMANN 等［20］嘗試使用基于釓的彈性蛋白特異性和基于氧化鐵的巨噬細胞特異性的雙探針，同時表征斑塊炎癥和細胞外基質重構，提供了更多維度的信息。M?CKEL 等［21］則使用基于釓的白蛋白特異性顯像劑Gadosveset 聯(lián)合Ferumoxytol 來評估動脈斑塊的白蛋白細胞外基質積累和炎癥反應。隨著斑塊的進展，血管壁的通透性逐漸增加，白蛋白會滲透進斑塊，使得Gadosveset 信號增強。

2 PET/MRI 混合顯像系統(tǒng)

PET 利用放射性示蹤劑靶向目標組織進行顯像，具有較高的特異性和敏感性，可用于動脈粥樣硬化的炎癥活動信號、微鈣化等評估。因此利用PET 對易損斑塊進行分子顯像，同時結合MRI提供的血管斑塊結構信息，可以實現(xiàn)易損斑塊的共定位。但PET/MRI 混合成像平臺的設計卻要面對更嚴峻的挑戰(zhàn)，因為PET 的光電倍增管無法在MRI 的強磁場環(huán)境下工作。一種較為經(jīng)濟的解決方案是讓一張床在兩個獨立的PET 和MRI 系統(tǒng)之間移動，但患者在掃描期間的任何運動會使圖像融合困難。另一種解決方案是使用雪崩光電二極管或硅光電倍增管取代光電倍增管，可以校正運動，減少掃描時間［22-23］。PET/MRI 的另一項挑戰(zhàn)是PET 圖像重建的衰減校正。與CT 圖像基于光子衰減的校正不同，MRI 是基于不同組織的質子密度和弛豫時間，無法直接創(chuàng)建衰減圖，還必須考慮射頻線圈的衰減，因此需要對圖像進行復雜的分析換算［24］。

2.1 炎癥反應識別

易損斑塊中由巨噬細胞參與為主的炎癥反應會明顯增加能量代謝［25］。因此18F-FDG 攝取能夠反映巨噬細胞的密度和活化程度，且主要集中在斑塊脂質核心周圍的血管壁、纖維囊和鄰近外膜的小區(qū)域內［26］。MILLON 等［27］基于PET/MRI 比較了USPIO 顯像劑P904 和18F-FDG 在動脈粥樣硬化兔的斑塊炎癥上的表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)兩種成像方式與RAM-11 染色的巨噬細胞密度之間都有良好的相關性，而且PET 能更敏感地檢測斑塊炎癥的早期變化。一項基于PET/MRI 檢測亞臨床動脈粥樣硬化血管炎癥的研究發(fā)現(xiàn)，18F-FDG 動脈攝取和斑塊隨心血管危險因素顯著增加，動脈炎癥個體的斑塊負荷顯著高于無動脈炎癥個體［28］。

但心肌對18F-FDG 的高攝取影響了其在冠狀動脈上的應用。而能結合生長抑素受體亞型2的68Ga-DOTATATE 和對CXCR4 具有高親和力和選擇性的68Ga-pentixafor 也可標記巨噬細胞等參與炎癥過程的細胞，并且心肌攝取很低，因此可用于冠狀動脈顯像［29-31］。這兩種化合物已被用于急性冠脈綜合征和腦血管意外病史患者，用于區(qū)分冠狀動脈和頸動脈罪犯病變和非罪犯病變的區(qū)分［31］。但由于68Ga 的高正電子能量，心肺運動偽影較明顯。

2.2 微鈣化識別

MRI 對微鈣化的識別并不敏感，而18F-NaF 中的氟離子會和羥基磷灰石晶體中的羥基離子交換，從而監(jiān)測動脈斑塊中的成骨細胞鈣化［32］。由于18F-NaF 在心肌中的攝取量非常低，因此能顯示冠狀動脈鈣化的情況［33］。JOSHI 等［34］研究發(fā)現(xiàn)所有不穩(wěn)定斑塊中都存在18F-NaF 高攝取現(xiàn)象。通過18F-NaF 在動脈壁上的積累評估血管鈣化，可以預測不良心血管事件的風險［35-36］。不過目前PET微鈣化的研究基本都是基于PET/CT 的，基于PET/MRI 的微鈣化檢測鮮有報道。Robson 等基于PET/MRI 使用18F-NaF 和18F-FDG 結合呼吸衰減校正等技術首次評估冠脈炎癥和微鈣化，獲得了較好的成像效果［37］。有研究使用18F-NaF 和釓布醇來評估冠心病患者，能發(fā)現(xiàn)鈣化和非鈣化薄纖維帽粥樣斑塊，并使用光學相干斷層掃描作參考，證實這種雙探針PET/MRI 模式具有臨床可行性［38］。除了18F-NaF，有研究者研發(fā)了68Ga 摻雜的氧化鐵納米顆粒阿侖膦酸鹽，能夠結合易損斑塊的微鈣化并實現(xiàn)在PET 和MRI 兩種模式中同時提供信號［39］。

3 總結與展望

MRI 聯(lián)合分子顯像技術可以為易損斑塊的無創(chuàng)檢測評估提供更多信息，具有更好的敏感性和特異性。尤其聯(lián)合使用PET 的PET/MRI 混合系統(tǒng)，可以從代謝狀態(tài)、微鈣化等角度進一步提高易損斑塊檢測的效果，可以為心血管疾病的風險評估和治療策略制定提供有力的支持。