肖媛媛，林新瑜，2，楊 力，白秦川，杜依林，劉尚可

（1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科，四川 瀘州 646000；2. 四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院皮膚科，四川 成都 610072；3. 電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610054）

皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一種主要累及皮膚和肌肉的特發(fā)性炎癥性肌病，其他器官如肺、心臟、關(guān)節(jié)、胃腸道等也可受累［1］。皮肌炎相關(guān)肺間質(zhì)病變（dermatomyositis-associated interstitial lung disease，DM-ILD）是導(dǎo)致皮肌炎死亡的主要原因之一［2，3］。在DM患者中，有超過1/5的患者會(huì)發(fā)生DM-ILD，隨著病情發(fā)展，可發(fā)生肺纖維化、肺動(dòng)脈高壓甚至呼吸衰竭等，嚴(yán)重威脅患者健康［4，5］。因此，本研究系統(tǒng)回顧了于四川省人民醫(yī)院住院的65名DM-ILD患者的臨床特征、檢驗(yàn)檢查結(jié)果、治療及預(yù)后，以期進(jìn)一步認(rèn)識(shí)DM-ILD的特點(diǎn)，提高診治水平。

1 方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2006年1月至2020年12月四川省人民醫(yī)院收治入院的65例首次診斷為皮肌炎相關(guān)肺間質(zhì)病變的患者，上述患者均滿足Bohan和Peter皮肌炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，同時(shí)具有以下任意2項(xiàng)：合并咳嗽、咳痰、胸悶、胸痛、氣促等癥狀；高分辨率CT（high resolutioncomputed tomography，HRCT）顯 示1種或1種以上肺間質(zhì)病變影像改變；肺功能檢測結(jié)果顯示通氣功能障礙和/或彌散功能減退；肺臟病理符合2002年歐洲協(xié)會(huì)指定肺間質(zhì)病變病理表現(xiàn)。排除因職業(yè)、藥物、環(huán)境、病毒感染等因素導(dǎo)致的間質(zhì)性肺炎。

1.2 方法 收集患者的一般資料（性別、年齡）、病史（病程、既往診斷、癥狀及體征）、實(shí)驗(yàn)室檢查（白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、血沉ESR、谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶AST、α-羥丁酸脫氫酶α-HBDH，肌酸激酶CK、肌酸激酶同工酶CK-MB、乳酸脫氫酶LDH、甘油三酯、白蛋白、免疫球蛋白IgE/G、鐵蛋白、癌胚抗原CEA、補(bǔ)體C3/C4、抗核抗體ANA、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體ANCA、抗MDA5抗體、T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)）、肺部及其他檢查（胸部CT、肺功能、肌電圖、心電圖、心臟彩超、肌肉活檢），治療及預(yù)后。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（25%分位數(shù)，75%分位數(shù)）表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行分析；定性資料采用例數(shù)（n）和百分比（%）表示，采用卡方檢驗(yàn)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 65例DM-ILD患者，男15例，女50例，男女比例1：3.33。年齡在（28～81）歲之間，平均年齡（52.46±12.82）歲。病程在（0.5～36）月不等，中位病程2月。既往診療經(jīng)過詳細(xì)者51例，其中擬診為風(fēng)濕免疫性疾病27例（52.94%）；肺炎14例（27.45%）；過敏性皮炎10例（19.61%）；橫紋肌溶解癥2例（3.92%）；藥疹1例（1.96%）；藥物性肝損傷1例（1.96%）；藥物過敏性心肌炎1例（1.96%）。

2.2 癥狀與體征 以皮疹肌痛等皮肌炎癥狀為首發(fā)表現(xiàn)者44例（67.69%），以咳嗽咳痰呼吸困難等肺部癥狀為首發(fā)表現(xiàn)者12例（18.46%），二者同時(shí)出現(xiàn)者9例（13.85%）。伴發(fā)肺部感染者47例（72.31%）。65例患者臨床癥狀及體征詳見表1。

表1 65例DM-ILD患者臨床癥狀與體征

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 ANA陽性44例，1：100 22例，1：320 12例，1：1000 8例，1：3200 1例，1：32000 1例。類型可見核顆粒型27例，胞漿顆粒型19例，核仁型7例，核均質(zhì)型6例，胞漿纖維型2例，核點(diǎn)型2例，著絲點(diǎn)型2例，核膜型1例，抗中性?？贵w型1例，核胞漿型1例。其余實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果詳見表2?；颊叱鲈簳r(shí)血清肌酶水平較入院時(shí)明顯下降，詳見表3。

表2 DM-ILD患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

表3 DM-ILD患者出入院血清酶比較

2.4 肺部檢查 40例 （61.54%）行HRCT，17（26.15%）例行胸部平掃，8例（12.31%）行胸部增強(qiáng)CT。結(jié)果詳見圖1。有21例（32.31%）病灶分布在雙肺多葉多段，21例（32.31%）以雙肺下葉為主。在12例行肺功能檢查患者中，9例伴發(fā)通氣功能障礙（輕度3例，中度3例，重度3例），10例伴發(fā)彌散功能障礙（輕度4例，中度4例，重度1例，極重度1例）。

圖1 65例DM-ILD患者胸部CT結(jié)果

2.5 其他檢查 肌肉活檢陽性29例（29/30，96.67%），其中，肌纖維變性17例，肌纖維萎縮6例，伴隨炎細(xì)胞浸潤24例。肌電圖陽性40例（40/56,71.43%），提示肌源性損害36例，神經(jīng)源性損害1例。心電圖陽性27例（27/64，42.19%），伴隨T波改變15例，ST-T改變4例。心臟彩超陽性44例（44/54，81.48%），左室舒張功能降低28例，瓣膜關(guān)閉不全27例，肺動(dòng)脈高壓7例。

2.6 治療 在65例患者中，63例（96.92%）使用了激素治療，35例（53.85%）使用大劑量激素（＞1mg/kgd），22例（33.85%）使用中等劑量激素（（0.5-1）mg/kgd），6例（9.23%）使用激素沖擊治療，使用非激素沖擊治療的患者激素劑量平均（1.40±0.61）mg/kgd。有10例（15.38%）使用激素聯(lián)合靜注丙種球蛋白，35例（53.85%）使用激素聯(lián)合免疫抑制劑，2例（3.08%）單用免疫抑制劑，免疫抑制劑包括羥氯喹13例，甲氨蝶呤12例，環(huán)磷酰胺10例，嗎替麥考酚酯4例，他克莫司4例，硫唑嘌呤2例，環(huán)孢素1例。45例（69.23%）使用了抗生素治療，包括喹諾酮類30例，頭孢類14例，青霉素14例，碳青霉烯類9例，硝基咪唑類2例。6例（9.23%）使用抗真菌藥物治療，包括伏立康唑5例、伊曲康唑1例。

2.7 預(yù)后 經(jīng)治療，好轉(zhuǎn)56例，加重2例，死亡7例，死因包括重癥肺炎3例、呼吸衰竭3例、急性呼吸窘迫1例。

3 討論

皮肌炎是一種發(fā)病原因及機(jī)制尚未明確，累及多器官、多系統(tǒng)的疾病，臨床表現(xiàn)多樣，給臨床診斷帶來了一定的困難和挑戰(zhàn)。而間質(zhì)性肺病是皮肌炎患者常見的并發(fā)癥，臨床療效不佳。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對(duì)于改善DM-ILD患者的生存質(zhì)量、提高生存率具有重要意義。

本次研究中65例DM-ILD患者平均年齡52歲，女性多見。與既往文獻(xiàn)報(bào)道相符［2］。大部分患者以皮肌炎癥狀而非肺部癥狀為首發(fā)表現(xiàn)。主要表現(xiàn)為肌無力、肌痛、關(guān)節(jié)痛、咳嗽咳痰、Heliotrope征陽性、Gottron征陽性、V領(lǐng)征陽性、發(fā)熱，上述癥狀的陽性率均遠(yuǎn)高于付濤等人對(duì)中國皮肌炎患者的回顧性分析結(jié)果［7］。但是，目前國內(nèi)外關(guān)于皮膚表現(xiàn)與DM-ILD的關(guān)系尚缺乏統(tǒng)一的結(jié)論，仍需要大量的病例及實(shí)驗(yàn)證明兩者之間的關(guān)系。而既往診斷最多的是風(fēng)濕免疫性疾?。?2.94%），其次是肺炎（27.45%）、過敏性皮炎（19.61%）等。因此，臨床醫(yī)生在診療過程中時(shí)，應(yīng)從多學(xué)科、多系統(tǒng)、多角度看待疾病，盡量減少誤診、漏診。

本次資料統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)DM-ILD患者可出現(xiàn)不同程度的肌酶升高，以LDH及α-HBDH較敏感，分別為90.77%、91.18%，而60%出現(xiàn)CK及CK-MB升高，且出院時(shí)與入院時(shí)比較，除ALT外，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見，隨著患者病情的好轉(zhuǎn)，肌酶可逐漸下降。但血清肌酶特異性不強(qiáng)，且并非所有患者均會(huì)出現(xiàn)血清肌酶的異常，故仍需完善其他檢驗(yàn)檢查以幫助診斷及判斷預(yù)后。

皮肌炎是由補(bǔ)體調(diào)控的一類微血管病，補(bǔ)體的沉積會(huì)引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞膨大和空泡形成，最終導(dǎo)致缺血和肌纖維破壞［8］。根據(jù)激活物的不同，補(bǔ)體系統(tǒng)可分為3種激活途徑：經(jīng)典途徑、甘露糖結(jié)合凝集素途徑和旁路途徑。在旁路途徑中，C3分子被直接激活，再完成C5-C9的激活過程，C4沒有參與其中。值得注意的是，本次研究中有45.00%的患者補(bǔ)體C3降低，所有患者C4正常，故推測，皮肌炎主要通過旁路途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)，從而產(chǎn)生一系列免疫炎癥反應(yīng)，通過抑制旁路途徑有望成為治療DM-ILD的新方向。

目前認(rèn)為，不同的肌炎自身抗體賦予了皮肌炎不同的臨床表型?？筂DA5抗體、抗Jo-l抗體、抗Ro52抗體近年來被認(rèn)為與DM-ILD高度相關(guān)［9-11］。本次研究中此三個(gè)抗體的陽性率均高于既往報(bào)道皮肌炎患者陽性率［9，12，13］。并且本研究發(fā)現(xiàn)，2017年之前，無患者檢測抗MDA5抗體，2017年之后，檢測率逐年上升，近2年抗MDA5抗體檢測率71%，這意味著抗MDA5抗體越來越受到臨床上的重視。HRCT是診斷ILD的影像學(xué)金標(biāo)準(zhǔn)，可以評(píng)估病變程度，特異性和敏感性均高達(dá)80%以上，為首選檢查方法［14］。本研究中，HRCT檢查的應(yīng)用率僅61.54%，作為一種無創(chuàng)檢查，應(yīng)該推廣其在皮肌炎診治中的應(yīng)用，建議作為皮肌炎患者的常規(guī)檢查，以便及早發(fā)現(xiàn)ILD并采取相關(guān)治療措施。

值得注意的是，在本次研究的65例患者中，無患者合并惡性腫瘤。Satoshi Ikeda等同樣發(fā)現(xiàn)，DMILD患者發(fā)生惡性腫瘤的可能性顯著降低［15］。有學(xué)者也發(fā)現(xiàn)，患有DM合并惡性腫瘤的患者發(fā)生間質(zhì)性肺病的可能性下降［16］。關(guān)于DM-ILD與惡性腫瘤之間的關(guān)系，可能與肌炎自身抗體有關(guān)，需要進(jìn)一步的研究闡明［15］。

目前，針對(duì)DM-ILD的治療尚缺乏統(tǒng)一的指南。治療方式主要包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、免疫球蛋白、生物制劑以及血漿置換。在本研究中，96.92%系統(tǒng)使用了糖皮質(zhì)激素，有9.23%使用激素沖擊治療。糖皮質(zhì)激素已被證明可以改善皮肌炎患者的總體生活質(zhì)量，減少疾病活動(dòng)性。有研究顯示，使用沖擊劑量激素治療的患者與每日使用大劑量激素的患者相比，治療結(jié)果相似且副作用明顯減少［17］。有專家建議激素聯(lián)合免疫抑制劑治療DM-ILD［18］。本研究有56.92%使用了免疫抑制劑，主要包括羥氯喹、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等。有72%的患者合并了肺部感染，69.23%使用了抗生素，9.23%使用了抗真菌藥，不排除使用激素或者免疫抑制劑導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)增加所致。因此在使用免疫抑制劑時(shí)，因注意監(jiān)測其副作用，如加重肺部感染，繼發(fā)感染性疾病等。