李若萌 朱青云 萬(wàn)有棟 吳自謙 田飛 潘新亭

[摘要] 目的 探討中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、降鈣素原（PCT）與改良CT嚴(yán)重指數(shù)評(píng)分（MCTSI）聯(lián)用對(duì)重癥急性胰腺炎（SAP）繼發(fā)感染性胰腺壞死（IPN）的早期預(yù)測(cè)價(jià)值。方法 分析324例SAP病人的臨床資料，根據(jù)是否發(fā)生IPN，分為感染組（144例）和非感染組（180例），比較兩組NLR、PCT及MCTSI差異。應(yīng)用多因素Logistic回歸分析并繪制受試者工作特征（ROC）曲線，評(píng)估3個(gè)指標(biāo)對(duì)SAP繼發(fā)感染的診斷效能。結(jié)果 感染組MCTSI以及入院第1、4、7天NLR、PCT水平較非感染組增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-11.38，F(xiàn)=84.08、64.11，P<0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，NLR、PCT及MCTSI增高均與IPN相關(guān)（OR=1.340～5.323，P<0.01）。NLR、PCT及MCTSI的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.878、0.868、0.852，對(duì)應(yīng)最佳截?cái)嘀捣謩e為5.92 μg/L、0.18 μg/L和5分，三者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的AUC為0.921，其診斷IPN的靈敏度為97.2%，特異度78.3%。結(jié)論 NLR、PCT動(dòng)態(tài)變化以及MCTSI可早期預(yù)測(cè)IPN壞死，三者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)IPN的預(yù)測(cè)效能更佳。

[關(guān)鍵詞] 胰腺炎，急性壞死性;重疊感染;中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值;降鈣素原;CT嚴(yán)重指數(shù)評(píng)分;預(yù)測(cè)

[中圖分類號(hào)] R576;R446.11

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A

[文章編號(hào)] 2096-5532（2022）01-0031-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2022.58.034

重癥急性胰腺炎（SAP）為臨床常見急危重癥之一，尤其當(dāng)其繼發(fā)感染時(shí)，可引發(fā)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）及多器官功能障礙綜合征（MODS），治療難度大，病死率高[1-2]。即使未合并感染，SAP亦可有膿毒癥樣表現(xiàn)，依靠臨床表現(xiàn)很難確診是否發(fā)生感染性胰腺壞死（IPN）。細(xì)針穿刺細(xì)菌學(xué)檢查為診斷IPN金標(biāo)準(zhǔn)，但因其有增加感染風(fēng)險(xiǎn)，限制了其臨床應(yīng)用。因此，尋找無(wú)創(chuàng)、便捷、高效的IPN預(yù)測(cè)指標(biāo)已顯得尤為重要。本研究通過(guò)分析324例SAP病人入院7 d內(nèi)血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）和血降鈣素原（PCT）的動(dòng)態(tài)變化，結(jié)合改良CT嚴(yán)重指數(shù)評(píng)分（MCTSI評(píng)分），評(píng)估各指標(biāo)單獨(dú)應(yīng)用及聯(lián)合應(yīng)用對(duì)IPN的早期預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集青島大學(xué)附屬醫(yī)院及濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2018年9月—2020年8月收治的SAP病人324例，其中男152例，女172例，平均年齡（47.9±15.9）歲。病因：膽源性135例，脂源性105例，乙醇性36例，暴飲暴食30例，特發(fā)性18例。根據(jù)后期是否發(fā)生IPN，分為IPN組（簡(jiǎn)稱感染組）和非IPN組（簡(jiǎn)稱非感染組）。感染組144例，男71例，女73例，平均年齡（47.0±13.8）歲;非感染組180例，男81例，女99例， 平均年齡（48.6±17.5）歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 SAP 根據(jù)中國(guó)急性胰腺炎診治指南（2019年，沈陽(yáng)）[3]中急性胰腺炎（AP）的分類，具備下列3項(xiàng)中任意2項(xiàng)，即可診斷為AP：①急性、持續(xù)中上腹痛;②血淀粉酶和（或）脂肪酶>3倍正常值上限;③典型的AP影像學(xué)改變。符合AP并伴有持續(xù)性器官功能衰竭（>48 h）時(shí)，稱為SAP。器官功能衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)改良Marshall評(píng)分系統(tǒng)[3]，任何器官評(píng)分≥2分定義存在器官功能衰竭。

1.2.2 胰腺感染的診斷標(biāo)準(zhǔn) ①腹痛，查體有肌緊張、壓痛、反跳痛或腸鳴音消失;②CT影像檢查胰腺或胰周病灶區(qū)域可見氣泡;③腹腔或腹膜后細(xì)針穿刺抽吸物、引流液或胰腺壞死組織等病原菌培養(yǎng)陽(yáng)性;④至少滿足SIRS診治標(biāo)準(zhǔn)中的兩項(xiàng)。SIRS診治標(biāo)準(zhǔn)[3]：①體溫>38 ℃或<36 ℃;②心率>90 min-1;③PaCO2<4.256 kPa或呼吸頻率>20 min-1;④外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>12×109/L或<4×109/L或未成熟粒細(xì)胞>10%。符合上述4項(xiàng)中的3項(xiàng)即可診斷為胰腺感染。

1.2.3 MCTSI評(píng)分 參考中國(guó)急性胰腺炎診治指南（2019年，沈陽(yáng)）[3]，MCTSI評(píng)分=胰腺炎癥反應(yīng)評(píng)分+胰腺壞死評(píng)分+胰腺外并發(fā)癥評(píng)分。胰腺炎癥反應(yīng)評(píng)分：正常胰腺0分，胰腺和（或）胰周炎性改變2分，單發(fā)或多個(gè)積液區(qū)或胰周脂肪壞死4分。胰腺壞死評(píng)分：無(wú)胰腺壞死0分，壞死范圍≤30%為2分，壞死范圍>30%為4分。胰腺外并發(fā)癥評(píng)分：出現(xiàn)胸腔積液、腹腔積液、血管或胃腸道受累等表現(xiàn)評(píng)為2分。

1.3 病人納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡≥18歲;②首次發(fā)病，SAP診斷明確;③發(fā)病≤48 h入院;④入院24 h內(nèi)完善實(shí)驗(yàn)室檢查，臨床資料完整。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①發(fā)病時(shí)間>48 h，住院時(shí)間<7 d，臨床資料不全;②有慢性心、肝、腎功能不全病史者;③入院前及入院1周內(nèi)合并其他部位感染，或2周內(nèi)使用過(guò)抗菌藥物;④惡性腫瘤、自身免疫性疾病病人及孕婦。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)與方法

收集病人性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、病因、并發(fā)癥及病原菌培養(yǎng)結(jié)果。監(jiān)測(cè)入院7 d內(nèi)外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及PCT的動(dòng)態(tài)變化，計(jì)算NLR。入院5～7 d行腹部CT平掃或增強(qiáng)掃描明確有無(wú)胰腺壞死及壞死范圍，進(jìn)行MCTSI評(píng)分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。符合正態(tài)分布計(jì)量資料結(jié)果以[AKx-D]±s表示，兩組均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)方差分析;非正態(tài)分布資料以M（P25，P75）表示，數(shù)據(jù)間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（%）表示，數(shù)據(jù)間比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用多因素二元Logistic回歸分析，繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線），計(jì)算ROC曲線下面積（AUC）和診斷準(zhǔn)確度最高的截?cái)嘀导捌鋵?duì)應(yīng)的靈敏度和特異度。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較

本研究中324例SAP病人入院后均給予常規(guī)治療，其中178例在B超或CT引導(dǎo)下行經(jīng)皮穿刺引流（引流方式根據(jù)壞死的部位、范圍及液化狀態(tài)而定），感染組病人IPN的發(fā)生時(shí)間集中在發(fā)病后3～4周。297例病人經(jīng)積極治療病情好轉(zhuǎn)出院（感染組126例，占87.5%;非感染組171例，占95.0%），死亡15例（感染組9例，占6.3%;非感染組6例，占3.3%），自動(dòng)出院12例（感染組9例，占6.3%;非感染組3例，占1.7%）。感染組平均住院時(shí)間（38.8±24.0）d，非感染組（13.8±3.8）d。兩組病人性別、年齡、病因及并發(fā)癥比較差異無(wú)顯著意義（P>0.05）。

2.2 IPN病原菌分布

本文324例SAP病人中有144例發(fā)生IPN，細(xì)菌檢出89株，其中革蘭陰性菌49株（50%），以腸桿菌科細(xì)菌為主，如大腸埃希菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌等;革蘭陽(yáng)性菌40株（41%），以葡萄球菌屬為主;真菌9株（9%），以假絲酵母菌為主。

2.3 兩組NLR、PCT和MCTSI比較

感染組MCTSI及入院第1、4、7天外周血NLR和PCT均高于非感染組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-11.38，F(xiàn)=84.08、64.11，P<0.05）。見表2。

2.4 兩組間NLR、PCT及MCTSI多因素Logistic回歸分析

考慮到SAP病人發(fā)病早期全身無(wú)菌性炎癥反應(yīng)較重，對(duì)NLR、PCT值影響較大，而IPN多發(fā)生在SAP發(fā)病后期，故采用對(duì)相關(guān)因素影響較小的入院第7天作為IPN早期診斷的時(shí)間點(diǎn)。將檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)定為P<0.1，先進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示兩組間NLR、PCT、MCTSI比較P值均<0.1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將三者納入多因素二元Logistic回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，NLR、PCT及MCTSI增高均與發(fā)生IPN有相關(guān)性（OR=1.340～5.323，P<0.01）。見表3。

2.5 NLR、PCT及MCTSI對(duì)IPN的診斷效能

ROC曲線分析顯示， NLR、PCT及MCTSI對(duì)應(yīng)AUC分別為0.878、0.868和0.852，其對(duì)應(yīng)的截?cái)嘀捣謩e為5.92 μg/L、0.18 μg/L和5分。NLR、PCT以及MCTSI單獨(dú)診斷IPN的靈敏度分別為75.0%、93.1%和93.8%，特異度則分別為65.0%、70.3%和70.5%，NLR+PCT+MCTSI聯(lián)合應(yīng)用診斷IPN的靈敏度為97.2%，特異度78.3%，AUC為0.921。見圖1和表4。

3 討 論

SAP為臨床常見的急危重癥，尤其后期發(fā)展為IPN時(shí)，治療難度大，病死率高。本研究亦顯示，感染組病死率明顯高于非感染組。SAP病理類型多為急性出血壞死性胰腺炎，常并發(fā)代謝及免疫功能紊亂，早期可引起SIRS，出現(xiàn)發(fā)熱、白細(xì)胞升高甚至導(dǎo)致MODS等，病人即使未發(fā)生感染也可有膿毒癥樣的臨床表現(xiàn)[4]，增加了臨床早期診斷IPN的難度。目前，診斷IPN的金標(biāo)準(zhǔn)是對(duì)可疑感染部位行超聲或CT引導(dǎo)下細(xì)針穿刺細(xì)菌學(xué)檢查，但該技術(shù)為有創(chuàng)性檢查，技術(shù)難度較大，繼發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)高，而且病原菌培養(yǎng)耗時(shí)長(zhǎng)，從而限制了該技術(shù)在臨床推廣應(yīng)用。因此，進(jìn)一步探尋無(wú)創(chuàng)、便捷、高效的IPN早期預(yù)測(cè)及診斷方法有重要的臨床價(jià)值。本研究選取了臨床常用的NLR及PCT，并監(jiān)測(cè)其動(dòng)態(tài)變化，結(jié)合胰腺影像學(xué)MCTSI評(píng)分，評(píng)估各指標(biāo)對(duì)IPN的診斷價(jià)值。

2001年，ZAHOREC[5]首次報(bào)道NLR能夠反映危重癥病人的全身炎癥反應(yīng)。SAP是由多種原因?qū)е乱认傧倥菁?xì)胞釋放胰酶消化胰腺本身而引起的胰腺局部和（或）全身性炎癥反應(yīng)綜合征。SAP發(fā)病早期，中性粒細(xì)胞為胰腺腺泡內(nèi)的主要炎癥反應(yīng)效應(yīng)細(xì)胞[6]，其在趨化因子等多種細(xì)胞因子的作用下向血管內(nèi)皮細(xì)胞和局部炎癥部位移動(dòng)、黏附、聚集，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，引起胰腺及其他器官功能損傷[7]。同時(shí)，中性粒細(xì)胞可通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附導(dǎo)致毛細(xì)血管后靜脈瘀滯，微血栓形成，加重胰腺微循環(huán)障礙，引起胰腺組織壞死，而長(zhǎng)期壞死物積聚易繼發(fā)感染。另一方面，SAP早期中性粒細(xì)胞活化所釋放的炎癥因子及巨噬細(xì)胞遷移抑制因子過(guò)度表達(dá)，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞功能障礙，并加速淋巴細(xì)胞凋亡[8]。SAP病人T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、活化T輔助細(xì)胞數(shù)量均減少，免疫調(diào)節(jié)指數(shù)（CD4+/CD8+）降低，導(dǎo)致免疫抑制，機(jī)體對(duì)細(xì)菌敏感性增高且易遭受病原菌二次打擊，這也是SAP后期病人感染重、治療難度大、病死率高的原因[9]。由此可見，中性粒細(xì)胞參與機(jī)體炎癥反應(yīng)，而淋巴細(xì)胞具有抗炎保護(hù)作用，兩者的比值可反映炎癥激活因子與炎癥調(diào)節(jié)因子之間的平衡狀態(tài)，NLR越高則機(jī)體炎癥反應(yīng)越重[10]。本研究為減少SAP病人發(fā)病早期全身無(wú)菌性炎癥反應(yīng)對(duì)NLR的影響，采用入院第7天作為早期診斷的時(shí)間點(diǎn)，研究結(jié)果顯示，感染組NLR明顯高于非感染組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)NLR變化可用于早期預(yù)測(cè)IPN高危病人，其靈敏度為75.0%。

PCT是降鈣素前肽，生理情況下PCT主要由甲狀腺C細(xì)胞產(chǎn)生，健康成年人PCT通常低于0.05 μg/L，但嚴(yán)重的細(xì)菌感染或膿毒血癥時(shí)肺組織、胰腺、結(jié)腸組織等均能分泌PCT，在白細(xì)胞介素以及腫瘤壞死因子-α等作用下其濃度可高達(dá)1～1 000 μg/L[11]。PCT為一種繼發(fā)遞質(zhì)，可放大并加重炎癥反應(yīng)，但不能啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，非感染重癥病人因原發(fā)病的不同而存在各種應(yīng)激情況，導(dǎo)致體內(nèi)炎性因子的釋放，進(jìn)而導(dǎo)致PCT升高，但在并發(fā)感染時(shí)其升高更顯著，提示PCT對(duì)感染的炎性反應(yīng)具有放大效應(yīng)[12]，這也是近年來(lái)將其作為感染監(jiān)測(cè)指標(biāo)應(yīng)用于臨床的原因。已有研究顯示，PCT能夠預(yù)測(cè)IPN，且與感染壞死的形態(tài)學(xué)特征和全身并發(fā)癥的嚴(yán)重性密切相關(guān)[13]。本研究結(jié)果顯示，兩組病人在入院第1、4、7天PCT值均高于正常水平，而感染組升高更明顯，與非感染組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ROC曲線分析顯示，PCT有較大的AUC及較高的靈敏度和特異度，說(shuō)明PCT對(duì)IPN有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，尤其經(jīng)治療后病人PCT仍維持在較高水平時(shí)，需高度重視后期發(fā)生IPN的可能，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)病情變化并采取針對(duì)性防治措施。

CT檢查已廣泛應(yīng)用于AP病人的病情評(píng)估中，尤其是增強(qiáng)CT掃描可直接評(píng)估胰腺體積、炎癥范圍、積液程度、壞死部位及面積，同時(shí)可評(píng)估膿腫及假性囊腫情況[14]。1990年，BALTHAZAR等[15]根據(jù)胰腺實(shí)質(zhì)壞死程度及胰周侵犯的CT征象提出了預(yù)測(cè)AP嚴(yán)重程度的CT嚴(yán)重程度指數(shù)（CTSI）。2004年，MORTEL等[16]通過(guò)對(duì)CTSI進(jìn)行改良，提出了MCTSI，應(yīng)用于SAP的病情評(píng)估效果更好。本研究結(jié)果顯示，MCTSI評(píng)分越高，胰腺壞死、胰腺及胰周炎癥反應(yīng)越重，胰周液體積聚越明顯，這為細(xì)菌感染提供了良好的培養(yǎng)液。研究還顯示，MCTSI評(píng)分越高病人胃腸功能恢復(fù)越慢，需要更長(zhǎng)時(shí)間的禁飲食及靜脈營(yíng)養(yǎng)支持治療，腸黏膜組織因長(zhǎng)期缺乏能源物質(zhì)的供給與刺激而發(fā)生萎縮凋亡，導(dǎo)致腸道屏障功能減弱，細(xì)菌移位，增加了繼發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)[17]。由此可見，MCTSI可作為胰腺壞死、感染和預(yù)后的良好預(yù)測(cè)指標(biāo)，有較好的靈敏度和特異度，與BANDAY等[18]研究結(jié)果一致。

綜上所述，NLR、PCT動(dòng)態(tài)變化及MCTSI對(duì)SAP繼發(fā)IPN均有較好的早期預(yù)測(cè)價(jià)值，三者聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測(cè)效能更高，能夠幫助臨床醫(yī)生準(zhǔn)確判斷病情，及時(shí)優(yōu)化治療方案，改善病人預(yù)后。本研究也存在不足之處，如非多中心大宗病例研究，各預(yù)測(cè)指標(biāo)的最佳截?cái)嘀瞪胁唤y(tǒng)一等，需后續(xù)進(jìn)行多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）

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