周娟，王春佟，霍安妮

(漢中3201醫(yī)院婦科，陜西 漢中 723000)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMs)是育齡期女性常見疾病，子宮內(nèi)膜組織在子宮內(nèi)膜及子宮外區(qū)域出現(xiàn)異常生長、浸潤、出血癥狀，最終導(dǎo)致疼痛、包塊、不孕。EMs患者臨床癥狀多樣，以盆腔疼痛、痛經(jīng)、肛門墜痛、月經(jīng)不調(diào)等最為常見，同時40%～50%患者合并不孕[1]，嚴重影響患者的正常生活。EMs患者的治療總原則為消除病灶、減輕疼痛、改善生育狀況及避免復(fù)發(fā)，對仍有生育需求的患者，應(yīng)進行保守性治療，僅切除肉眼可見病灶及剔除異位囊腫、分離粘連[2]。宮腹腔鏡既能改善患者的臨床癥狀，也能保留其生育能力[3]。同時術(shù)后采用藥物進行長期管理，可降低患者卵巢EMs疼痛以及囊腫的復(fù)發(fā)。不同藥物的作用機制不同，同時副作用也不同，藥物的選擇對于患者而言也十分重要，常見的藥物屈螺酮炔雌醇、孕三烯酮等。本研究旨在探討孕三烯酮聯(lián)合宮腹腔鏡對不孕癥合并Ems患者的治療效果，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年2月漢中3201醫(yī)院接受治療的134例不孕癥合并 EMs患者為研究對象，根據(jù)治療方式不同分為觀察組(n=68)和對照組(n=66)。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，患者知情并已簽署知情同意書，兩組患者EMs病理類型、年齡、囊腫大小、不孕年限、EMs分期(r-AFS)[4]及內(nèi)異癥生育指數(shù)(endometriosis fertility index，EFI)評分[5]等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。患者納入標準：(1)符合EMs的診斷標準[6]，超聲檢查顯示EMs囊腫區(qū)域為無回聲、有密集光點，同時組織病理學(xué)可見子宮內(nèi)膜腺體、間質(zhì)伴有炎癥以及纖維化；(2)首次接受EMs宮腹腔鏡手術(shù)治療；(3)對此次所使用的藥物并無過敏反應(yīng)；(4)仍有生育需求；(5)夫妻雙方無其他影響正常生育的疾病，女方卵巢儲備功能良好、男方精液正常；(6)夫妻性生活正常，未避孕、未孕1年以上。排除標準：(1)合并有宮腔外EMs，如瘢痕/胸腔EMs；(2)已發(fā)生EMs惡變；(3)存在認知障礙，不能配合研究人員進行相關(guān)治療和檢測。

1.2 方法

1.2.1 觀察組 采用宮腹腔鏡聯(lián)合孕三烯酮治療，術(shù)前對患者進行疼痛、囊腫大小評估等常規(guī)檢查，后為患者制定合適的治療；在患者月經(jīng)后3～7 d進行手術(shù)，先行腹腔鏡下手術(shù)，切除EMs病變、深部浸潤型病灶，進行盆腔粘連松解術(shù)、輸卵管修復(fù)術(shù)、清除可見病灶、恢復(fù)解剖位置，操作時盡量避免傷及正常卵巢組織；后行宮腔鏡檢查，排查子宮內(nèi)膜病變，子宮頸亞甲藍通液以確定輸卵管是否存在梗阻，若存在則需在宮腔鏡指引下行輸卵管插管疏通術(shù)；最后采用大量生理鹽水清洗盆腔，噴涂防粘連制劑，手術(shù)結(jié)束。術(shù)后第2天開始口服孕三烯酮(華潤紫竹藥業(yè)有限公司；生產(chǎn)批號：H19980020；規(guī)格：2.5 mg)2.5 g/次，1次/3周，連續(xù)治療3個月。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2.2 對照組 采用宮腹腔鏡聯(lián)合屈螺酮炔雌醇治療，宮腹腔鏡手術(shù)治療步驟同觀察組，另術(shù)后第1天開始口服屈螺酮炔雌醇片(Exeltis Magyarország Kft.；生產(chǎn)批號：HJ20210029)1次/d，1片/次；第2次月經(jīng)結(jié)束第5天后進行服用，連續(xù)治療3個月。

1.3 觀察指標

(1)子宮內(nèi)膜厚度：術(shù)前、術(shù)后3、6、12個月進行超聲檢查。(2)血清糖類抗原125(CA125)、糖類抗原199(CA199)、子宮內(nèi)膜抗體(EMAb)及細胞免疫因子γ型干擾素(IFN-γ)、白細胞介素-4(IL-4)水平：術(shù)前及術(shù)后3個月，采集其空腹外周靜脈血5.0 mL，經(jīng)離心、取清液、冷置后，全自動生化分析儀(貝克曼 AU5800)進行檢測。ELISA需經(jīng)解離、包被放置、洗板等步驟，具體操作步驟按照說明書嚴格執(zhí)， CA125和CA199試劑盒選自上海研尊生物科技有限公司， EMAb試劑盒及IL-4試劑盒采用上海研生實業(yè)有限公司選自上海研生實業(yè)有限公司，γ型干擾素(IFN-γ) 試劑盒采用上海滬震實業(yè)有限公司。(3)累積自然妊娠率及1年內(nèi)復(fù)發(fā)率：治療后進行為期1年的跟蹤隨訪調(diào)查，記錄患者在治療后不同時間階段(治療后3、6、12個月)的自然妊娠情況及1年EMs復(fù)發(fā)情況。(4)藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況：包括水腫、腸胃不適、血壓升高、肝功能異常及痤瘡等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者子宮內(nèi)膜厚度比較

術(shù)前兩組患者子宮內(nèi)膜厚度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后3、6、12個月比較，兩組患者子宮內(nèi)膜厚度均低于術(shù)前(P<0.05)，且觀察組患者子宮內(nèi)膜厚度均高于同時間對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者子宮內(nèi)膜厚度比較

2.2 兩組患者血清CA125、CA199、EMAb水平比較

術(shù)前，兩組患者血清CA125、CA199、EMAb水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后3個月，兩組患者CA125、CA199、EMAb水平均低于術(shù)前(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者血清CA125、CA199、EMAb水平比較

2.3 兩組患者細胞免疫因子水平比較

術(shù)前，兩組患者IFN-γ、IL-4水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后3個月，兩組患者IFN-γ水平均低于術(shù)前(P<0.05)，且觀察組低于對照組低(P<0.05)；IL-4水平均升高(P<0.05)，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者細胞免疫因子水平比較

2.4 兩組患者累積自然妊娠率及1年內(nèi)復(fù)發(fā)率比較

治療后3、6個月，兩組患者積累自然妊娠率及1年內(nèi)EMs復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后1年，觀察組妊娠率高于對照注(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者累積自然妊娠率及1年內(nèi)復(fù)發(fā)率比較[n(%)]

2.5 兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者血壓升高、肝功能異常及痤瘡發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察水腫、腸胃不適發(fā)生率及不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者藥物不良反應(yīng)對比[n(%)]

3 討論

EMs會誘發(fā)消化道疾病，嚴重時可出現(xiàn)腸梗阻；同時還可侵犯其他特殊器官，如膀胱、輸尿管等，甚至?xí)?dǎo)致腎萎縮、高血壓等癥狀[7]。此外，組織粘連、患者解剖學(xué)及免疫功能改變可導(dǎo)致EMs患者不孕[8]。EMs手術(shù)治療更多是清除病灶、恢復(fù)患者的正常結(jié)構(gòu)，術(shù)后藥物治療則是促進術(shù)后損傷子宮基層組織功能的恢復(fù)，以提高患者妊娠的可能性。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者術(shù)后6、12個月的子宮內(nèi)膜厚度大于對照組(P<0.05)，說明宮腹腔鏡聯(lián)合三烯酮治療效果更好，原因可能是屈螺酮炔雌醇片為炔雌醇、屈螺酮的復(fù)方藥劑，可以促進子宮內(nèi)膜腺體、血管的繁殖修復(fù)，同時提高機體對宮縮素的敏感度，有助于緩解出血癥狀，同時對粘連處子宮內(nèi)膜的增生修復(fù)有療效[9]。孕三烯酮臨床中常作為短期口服避孕藥使用，能夠抑制排卵、改變女性宮頸粘液狀態(tài)以及子宮內(nèi)膜形態(tài)、可維持機體免疫平衡。孕三烯酮是19-去甲睪酮衍生物，同樣為一種抗孕激素的甾體激素，作用機制為降低血液中雌激素水平及性激素結(jié)合球蛋白水平，使用方便、效果好[10]。兩者均可用于宮腹腔鏡術(shù)患者術(shù)后治療，但孕三烯酮不僅為中等強度孕激素，有較強的抗孕激素，可抗雌激素活性、抑制孕激素分泌，同時還能使EMs病灶細胞失活、退化，使異位病灶萎縮[11]；可以進一步促進EMs患者恢復(fù)正常生理解剖，改善內(nèi)環(huán)境。

CA125、CA199在正常的卵巢細胞中含量極低，與EMs的嚴重程度存在一定關(guān)聯(lián)，觀察組患者術(shù)后CA125、CA199降低(P<0.05)，可能與該組患者子宮內(nèi)膜恢復(fù)效果更加有關(guān)。EMAb是子宮內(nèi)膜腺上皮激素依賴蛋白，與靶抗原結(jié)合后可影響患者的生育功能，在EMs患者中的檢出率高達60%～82%[12]，觀察組患者術(shù)后3個月血清EMAb濃度較對照組低(P<0.05)，可能與該組患者子宮內(nèi)膜粘連解除均有關(guān)，EMs血清濃度降低也是該組患者術(shù)后自然妊娠結(jié)局改善的重要原因。本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者治療后IFN-γ促炎因子較對照組低(P<0.05)，同時抗炎因子IL-4升高(P<0.05)，Th1/Th2趨向正常狀態(tài)[13]。細胞免疫是機體免疫應(yīng)答的重要方式，CD4+T細胞分泌Th細胞(包括Th1、Th2)；Th1/Th2動態(tài)平衡對于女性的妊娠具有意義，Th1細胞增加、平衡失調(diào)時會導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[14]。由此說明口服孕三烯酮不僅可以緩解EMs患者的機體炎癥，更有利于機體的恢復(fù)。

孕三烯酮雖然存在多毛、脂溢性皮炎、肝功能異常等潛在危險不良反應(yīng)，但本研究結(jié)果顯示，兩組患者大部分不良反應(yīng)癥狀發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。同時對照組患者水腫及腸胃不適的發(fā)生率高于觀察組(P<0.05)，說明宮腹腔鏡及孕三烯酮治療安全性較高。顏艷等[15]研究也顯示，子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)后采用孕三烯酮對患者病情的控制優(yōu)于屈螺酮炔雌醇片治療，不良反應(yīng)更低。本研究中，觀察組患者治療后1年的累積自然妊娠率高于對照組(P<0.05)，可能也與改組患者Th1/Th2平衡更加穩(wěn)定、患者不良反應(yīng)更少有關(guān)。

綜上所述，宮腹腔鏡聯(lián)合孕三烯酮治療，能更好改善不孕癥合并 EMs患者的炎癥反應(yīng)及臨床癥狀，提高患者的自然妊娠率，且藥物不良反應(yīng)少，值得臨床推廣。