楊 敏，謝集建

(湖北省十堰市太和醫(yī)院兒童醫(yī)療中心二病區(qū)，湖北 十堰 442000)

新生兒敗血癥(neonatal sepsis)是威脅新生兒生命健康的重要疾病，特別是低出生體重早產(chǎn)兒是新生兒中早發(fā)型敗血癥(early-onset sepsis,EOS)發(fā)病最重要的危險(xiǎn)因素，胎齡越小、出生體重越低，其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越大[1]。調(diào)查顯示出生體重>2 500g的新生兒中EOS發(fā)病率為0.57‰，出生體重1 500～2 500g的新生兒中EOS發(fā)病率則為1.38‰，出生體重<1 500g的極低出生體重兒發(fā)病率則高達(dá)10.96‰[2]。在診斷EOS上，血培養(yǎng)是金標(biāo)準(zhǔn)，然而其檢測(cè)結(jié)果較慢(一般至少需要兩天時(shí)間)、敏感度低(國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)疑似EOS中血培養(yǎng)陽性率僅4%左右[3])，特別是低出生體重兒取血量的限制，導(dǎo)致敏感度更低。多數(shù)的疑似EOS患兒在治療時(shí)接受經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，若血培養(yǎng)結(jié)果未顯示任何病原菌生長(zhǎng)則在抗生素使用36～48h內(nèi)停用，但是具體實(shí)踐過程中仍存在50%以上的新生兒繼續(xù)使用抗生素5天甚至7天(考慮這可能與臨床醫(yī)生不信任血培養(yǎng)結(jié)果有關(guān))[4-5]。在抗生素使用方面，對(duì)于真正被感染的嬰兒，抗生素可以挽救生命，但是過度使用可促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生耐藥性，誘發(fā)真菌感染或醫(yī)院獲得性感染。關(guān)于抗生素使用時(shí)間與新生兒預(yù)后的關(guān)系及使用多長(zhǎng)時(shí)間能夠增加不良事件風(fēng)險(xiǎn)國(guó)內(nèi)研究較少，為此我院對(duì)近年來115例低出生體重新生兒進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，報(bào)告如下。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取2017年1月至2019年6月湖北省十堰市太和醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(neonatal intensive care unit，NICU)收治的未經(jīng)血培養(yǎng)證實(shí)的115例低出生體重且疑似新生兒早發(fā)型敗血癥患兒為研究對(duì)象，按照經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療時(shí)間分為A組(2～4天，n=57)和B組(5～7天，n=58)；按照不良事件發(fā)生情況分為不良事件組(n=29)和對(duì)照組(n=86)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①出生體重<2 500g；②具有發(fā)熱、體溫不穩(wěn)、反應(yīng)差、Apgar評(píng)分低、呼吸窘迫等新生兒敗血癥臨床表現(xiàn)中的一種或多種；③細(xì)菌培養(yǎng)陰性；④均接受經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療(方案為美洛西林舒巴坦和/或三代頭孢)，治療時(shí)間≤7天。排除標(biāo)準(zhǔn)：①出生后24h內(nèi)死亡患兒；②先天性嚴(yán)重異常疾病患兒；③健康新生兒。所有研究對(duì)象的監(jiān)護(hù)人均知情同意自愿參與研究。

1.2研究方法

一般資料收集：①新生兒情況：出生體重、出生孕周、性別、分娩方式、1min Apgar評(píng)分、5min Apgar評(píng)分、出生后12h內(nèi)簡(jiǎn)易新生兒危重評(píng)分Ⅱ(score for neonatal acute physiology with perinatal extension-Ⅱ，SNAP-Ⅱ)、產(chǎn)房復(fù)蘇與否及復(fù)蘇方式(氣管插管、無創(chuàng)正壓通氣、正性肌力藥物、胸部按壓、肺表面活性物質(zhì)使用)，其中SNAP-Ⅱ評(píng)分內(nèi)容包括平均血壓、體溫、pH值、驚厥、尿量、體重1 000g以下、小于胎齡兒、1min/5min Apgar共9項(xiàng)[6]；②母體因素：產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用、高血壓/子癇、妊娠期糖尿病、產(chǎn)前抗生素使用比例、胎膜早破>24h比例、絨毛膜羊膜炎情況；③收集所有患兒經(jīng)驗(yàn)性抗生素使用時(shí)間。不良事件結(jié)局情況：出院前死亡、嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)損傷、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、壞死性小腸結(jié)腸炎、醫(yī)院獲得性感染等。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組患兒的一般資料比較

A組患兒出生體重、出生孕周及新生兒5min Apgar評(píng)分>6分比例高于B組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t/χ2值分別為4.067、4.932、6.219，P<0.05)，其他資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較Table 1 Comparison of general information of the infants between the two groups

2.2兩組患兒不良事件發(fā)生情況比較

A組患兒不良事件(死亡、嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)損傷、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、壞死性小腸結(jié)腸炎、醫(yī)院獲得性感染)總發(fā)生率低于B組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.323，P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒不良事件發(fā)生情況比較[n(%)]Table 2 Comparison of incidences of adverse events in the infants between the two groups[n(%)]

2.3影響患兒發(fā)生不良事件的單因素分析

不良事件組患兒抗生素使用時(shí)間、胎膜早破>24h發(fā)生率、SNAP-Ⅱ評(píng)分高于對(duì)照組，5min Apgar評(píng)分、出生體重、出生孕周低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t/χ2值分別為7.107、4.352、3.161、25.648、6.445、3.555，P<0.05)，見表3。

表3 不良事件組與對(duì)照組一般資料比較Table 3 Comparison of general informationof the infants between the adverse events group and the control

2.4影響患兒發(fā)生不良事件的多因素分析

將表3中存在差異的相關(guān)因素進(jìn)行賦值，見表4。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，抗生素使用時(shí)間5～7天、胎膜早破時(shí)間>24h、5min Apgar評(píng)分≤6分是影響低出生體重患兒不良事件的危險(xiǎn)因素(OR值分別為24.226、24.961、77.054，P<0.05)，出生體重較高是影響患兒不良事件的保護(hù)性因素(OR=0.995，P<0.05)，見表5。

表4 相關(guān)指標(biāo)賦值表Table 4 Assignments for related indexes

表5 影響患兒發(fā)生不良事件的Logistic回歸分析Table 5 Results of logistic regression analysis of influencing factors for adverse events of the infants

3討論

3.1新生兒抗生素使用情況

臨床實(shí)踐表明，新生兒特別是早產(chǎn)兒一旦出現(xiàn)感染跡象需要及時(shí)收集各種標(biāo)本完善細(xì)菌培養(yǎng)，針對(duì)性的進(jìn)行抗生素治療[7]。由于細(xì)菌培養(yǎng)往往需要等待48h甚至更長(zhǎng)時(shí)間，且早產(chǎn)兒(大部分為低出生體重兒)受到取血量的限制，血培養(yǎng)陽性率較低[8]。臨床上對(duì)于血培養(yǎng)陰性但是臨床表現(xiàn)提示感染跡象的患兒往往需要早期給予經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療。特別是疑似新生兒敗血癥患兒，無論是EOS還是晚發(fā)敗血癥，各大指南均推薦一旦懷疑敗血癥應(yīng)立即使用經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療48h，而后根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗生素種類和使用時(shí)間，疑似EOS如在2～3日內(nèi)排除診斷則必須停用抗生素(這說明業(yè)內(nèi)專家已經(jīng)意識(shí)到長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素所帶來的風(fēng)險(xiǎn))[9]。新生兒出生后前7天是一個(gè)較為危險(xiǎn)的時(shí)期，這期間任何不當(dāng)治療措施對(duì)于新生兒后期發(fā)育均會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的不良后果，那么觀察疑似EOS患兒7天內(nèi)抗生素使用時(shí)間對(duì)預(yù)后的影響將對(duì)于指導(dǎo)臨床實(shí)踐具有重要意義。

3.2新生兒敗血癥與抗生素使用時(shí)間的關(guān)系

國(guó)外研究顯示，出生后1周內(nèi)經(jīng)驗(yàn)性抗生素使用時(shí)間>5天與患者不良預(yù)后如晚期敗血癥、壞死性小腸結(jié)腸炎及死亡相關(guān)[10]。由于氨基糖苷類抗生素不能被用于6歲以下患兒，所以對(duì)于疑似EOS的患兒國(guó)內(nèi)多使用三代頭孢菌素+氨芐西林抗感染治療。國(guó)內(nèi)最新的新生兒敗血癥診斷和治療專家共識(shí)指出，三代頭孢較氨基糖苷類抗生素在引起患兒死亡、壞死性小腸結(jié)腸炎、神經(jīng)系統(tǒng)損傷及醫(yī)源性感染方面風(fēng)險(xiǎn)更高，所以盡可能的縮短治療時(shí)間對(duì)于預(yù)防不良事件的發(fā)生具有益處[11]。本研究中115例患兒中經(jīng)驗(yàn)性抗生素使用時(shí)間為2～7天，根據(jù)業(yè)內(nèi)相關(guān)研究結(jié)果取5天為界值分組后顯示，A組患兒的出生體重、出生孕周更大，5min Apgar評(píng)分更高，且不良事件發(fā)生率較低，這進(jìn)一步證實(shí)了業(yè)內(nèi)關(guān)于新生兒經(jīng)驗(yàn)性抗生素相關(guān)研究的報(bào)道[12]。還有研究顯示，出生后第一周抗生素持續(xù)使用時(shí)間≥48h和氣管內(nèi)抽吸出培養(yǎng)物中的耐藥菌數(shù)量存在相關(guān)性[13]。一項(xiàng)關(guān)于研究906名極低出生體重兒的報(bào)告顯示，出生后前兩周，每增加一天抗生素治療，將會(huì)增加14.57%的支氣管肺發(fā)育不良的風(fēng)險(xiǎn)[14]。

3.3低出生體重新生兒發(fā)生不良事件的相關(guān)影響因素及與抗生素使用時(shí)間的關(guān)系

關(guān)于經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療時(shí)間與疑似EOS的低出生體重兒發(fā)生不良事件風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)在國(guó)內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)報(bào)道。本研究重點(diǎn)分析了發(fā)生不良事件患兒和未出現(xiàn)不良事件患兒的臨床資料，對(duì)其中存在差異的相關(guān)資料進(jìn)行了多因素分析，結(jié)果顯示，出生1周內(nèi)抗生素使用時(shí)間超過5天、分娩時(shí)胎膜早破時(shí)間>24h、出生后5min Apgar評(píng)分低于6分是患兒預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而出生體重越大(非巨大兒)則發(fā)生不良事件風(fēng)險(xiǎn)程度越低。分析上述因素與極低體重新生兒預(yù)后的相關(guān)性，其可能的機(jī)制如下：①胎膜早破常常伴隨著早產(chǎn)，79%的EOS患兒母親有胎膜早破≥18h的病史，而胎膜早破≥24h則被業(yè)內(nèi)認(rèn)為是發(fā)生宮內(nèi)感染和新生兒羊水吸入綜合征的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。胎膜早破的母體羊膜腔微生物檢出率是胎膜完整的母體羊膜腔微生物檢出率的2.3倍，這也就增加了胎兒出生后感染的概率，增加了預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)。②早產(chǎn)和低出生體重一直以來是EOS最重要的危險(xiǎn)因素，前文講到，出生體重>2 500g、1 500～2 500g、<1 500g的新生兒中EOS發(fā)病率分別為0.57‰、1.38‰、10.96‰，而臨床醫(yī)生可能是考慮到這一因素的緣故增加了抗生素使用時(shí)間。③研究表明，在個(gè)體水平上，圍產(chǎn)期或產(chǎn)后使用抗生素與微生物菌落被破壞有關(guān)，腸道菌群的改變通過調(diào)節(jié)系統(tǒng)炎癥，在多種新生兒疾病發(fā)生中起著至關(guān)重要的作用[16]。廣譜抗生素特別是第三代頭孢菌素的長(zhǎng)期使用與多抗性生物定植的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而多抗性生物定植可能成為隨后血液感染或真菌感染的來源。另外，據(jù)報(bào)道，生命早期反復(fù)接觸抗生素特別是廣譜抗生素與后期發(fā)生喘息、嬰兒絞痛及重大神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)[17-18]。臨床醫(yī)生常常面臨抗生素過度使用與使用時(shí)間不足的問題，本研究為他們提供了一個(gè)客觀依據(jù)。

綜上所述，出生后細(xì)菌培養(yǎng)陰性的低出生體重兒使用經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療的時(shí)間與發(fā)生嚴(yán)重不良后果相關(guān)，在臨床實(shí)踐中應(yīng)減少經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素時(shí)間。本研究為單中心小樣本回顧性研究，后期需要大樣本前瞻性研究進(jìn)一步論證。