劉 霜， 張小明， 喬文龍， 陳沛權(quán)， 周 亮， 劉朝暉， 朱華棟， 于學(xué)忠

心臟驟停(cardiac arrest, CA)是全球主要公共衛(wèi)生問題之一，其發(fā)病率及死亡率均高。雖然近幾十年來心肺復(fù)蘇(cardiopulmonary resuscitation，CPR)技術(shù)和復(fù)蘇后的治療取得了很大的進(jìn)步，但CA后幸存者的神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后仍然很差[1]。近70%的院外CA患者因缺血缺氧后的神經(jīng)損傷而死亡。首先在 CA發(fā)生后大腦的“無血流”狀態(tài)會(huì)造成大腦整體缺血，這會(huì)造成原發(fā)性神經(jīng)損傷；繼而在自主呼吸循環(huán)恢復(fù)(return of spontaneous circulation，ROSC)后會(huì)出現(xiàn)短暫的腦充血，隨后腦血管阻力增加，腦血流量隨之減少；在CA后階段，會(huì)出現(xiàn)數(shù)小時(shí)至數(shù)天的氧供和氧耗之間不平衡，這些病理生理學(xué)變化都有可能導(dǎo)致進(jìn)行性和不可逆的腦損傷，稱之為繼發(fā)性神經(jīng)損傷[2-3]。目前為止，目標(biāo)體溫管理(targeted temperature management，TTM)是CA后唯一被證實(shí)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后有效的治療方法[4]?？墒羌幢銓?shí)施了TTM治療，在CA后恢復(fù)ROSC的患者中，仍然沒有完全可靠的方法來預(yù)測(cè)這些患者的神經(jīng)預(yù)后，目前臨床上用來判斷預(yù)后的常用方法沒有足夠的鑒別力來預(yù)測(cè)結(jié)局(如腦電圖、軀體感覺誘發(fā)電位、生化標(biāo)志物和腦成像等)[5]。此外，這些測(cè)量方法無法進(jìn)行連續(xù)測(cè)量，且相對(duì)昂貴和費(fèi)力，最重要的是需要專業(yè)知識(shí)才能進(jìn)行可靠的解釋。因此，為了改善神經(jīng)學(xué)結(jié)局并優(yōu)化每位患者的治療干預(yù)，探索更有效且便捷的神經(jīng)學(xué)測(cè)量方法就顯得尤為必要。

腦血氧飽和度(rSO2)儀是采用近紅外光譜(near-infrared spectroscopy, NIRS)技術(shù)持續(xù)、動(dòng)態(tài)、無創(chuàng)測(cè)量腦氧合的方法[6]。NIRS輸出的rSO2反映了區(qū)域腦組織中氧供和氧需的平衡。目前有一些研究已經(jīng)研究了NIRS測(cè)量在心臟驟停后綜合征(PCAS)患者TTM期間的作用，但不同的研究結(jié)論差別很大[7]，且目前無TTM期間關(guān)于NIRS測(cè)量rSO2的薈萃分析或系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因此，為了更好地評(píng)估有關(guān)此方面的證據(jù)，本研究搜索目前可用的CA患者恢復(fù)ROSC后在TTM治療期間進(jìn)行NIRS 測(cè)量的相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析。我們假設(shè)更高的 NIRS 值與更好的神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后相關(guān)，并且這種關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度會(huì)根據(jù)使用NIRS測(cè)量rSO2的類型而有所不同。

1 資料與方法

本研究根據(jù)PRISMA指南進(jìn)行報(bào)告。

1.1檢索方法 搜索策略由兩名研究人員制定，查找了已發(fā)表和未發(fā)表的研究，沒有語言或時(shí)間的限制。本研究搜索了Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of science、Google Scholar、Clinical gov、萬方、維普、中國(guó)知網(wǎng)共9個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，使用專門設(shè)計(jì)的搜索策略進(jìn)行搜索。研究類型為觀察性研究和隨機(jī)對(duì)照研究，并對(duì)所有確定的文章和主要評(píng)論文章的參考文獻(xiàn)列表進(jìn)行回顧，以尋找其他研究。該檢索最初于2021年12月11日進(jìn)行，并于2022年1月10日重復(fù)進(jìn)行，以確定在此期間沒有發(fā)表新的文獻(xiàn)。中文主題詞包括：心臟停搏、心搏驟停、呼吸心肺驟停、猝死、心肺復(fù)蘇、心跳驟停、心搏停止、胸外按壓、近紅外光、近紅外光譜。英文主題詞包括：Spectroscopy、Near-Infrared、NIRS、rSO2、Resuscitation、Cardiopulmonary、Heart Message、Heart Atrest。本研究檢索了已發(fā)表和未發(fā)表的研究，并對(duì)所有確定的文章和主要評(píng)論文章的參考文獻(xiàn)列表進(jìn)行回顧，無語言或時(shí)間限制。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為所有在院內(nèi)和院外發(fā)生的CA患者；②研究對(duì)象為CA后經(jīng)過復(fù)蘇恢復(fù)了ROSC的患者，并且在恢復(fù)ROSC后進(jìn)行了不少于24 h的TTM治療；③研究設(shè)計(jì)為隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①計(jì)劃內(nèi)的CA患者(如心臟或血管手術(shù)方案的一部分，除顫器閾值測(cè)試)；②體外CPR和與其ROSC結(jié)果相關(guān)的分析病例；③研究類型為病例報(bào)告、綜述；④只有摘要無法獲取全文；⑤研究樣本量小于5例。

1.3文獻(xiàn)篩選 由兩名作者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩查，首先把所有相關(guān)的文獻(xiàn)統(tǒng)一導(dǎo)入EndNote 軟件中，剔除重復(fù)文獻(xiàn)，其次通過對(duì)題目和摘要對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行剔除，然后再下載全文來判斷文獻(xiàn)是否符合本研究的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。通過與第三位審查員經(jīng)過討論解決關(guān)于保留供全文審閱的文章選擇的分歧。

1.4研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 在納入評(píng)價(jià)之前，所有選定的論文均由兩名獨(dú)立審查員來評(píng)估方法學(xué)有效性并評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)。使用改編版的紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale)評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)，所產(chǎn)生的差異通過與第三位審查員討論解決。

1.5數(shù)據(jù)提取

所有報(bào)告結(jié)果的數(shù)據(jù)均從評(píng)價(jià)中包含的每篇論文中提取。本研究收集了納入研究的作者、研究年份、研究類型、國(guó)家、亞低溫目標(biāo)、患者來源、評(píng)估結(jié)局的時(shí)間、總樣本量、每項(xiàng)研究的年齡均數(shù)、男性比例及用于測(cè)量rSO2的NIRS儀器。本研究收集了納入研究中的所有rSO2值并進(jìn)行雙重?cái)?shù)據(jù)輸入。若無法從文獻(xiàn)中獲得原始數(shù)據(jù)，本研究嘗試聯(lián)系文獻(xiàn)作者獲取數(shù)據(jù)，無法直接獲取的原始數(shù)據(jù)使用GetData Graph Digitizer(2.26版)軟件從文獻(xiàn)的圖中獲取。根據(jù)本研究的目的，將所有患者TTM治療中NIRS測(cè)量的rSO2值分為6個(gè)時(shí)間段，形成6個(gè)獨(dú)立的亞組，①TTM開始時(shí)：患者恢復(fù)ROSC后，準(zhǔn)備開始TTM的NIRS測(cè)量rSO2值；②TTM 12 h：患者根據(jù)TTM的低溫階段NIRS測(cè)量rSO2平均值或在TTM 12 h的NIRS測(cè)量rSO2值；③TTM 24 h：患者低溫治療結(jié)束時(shí)NIRS測(cè)量rSO2值；④TTM 24～36 h：患者從低體溫到正常體溫的復(fù)溫階段NIRS測(cè)量rSO2平均值或TTM 36 h的NIRS測(cè)量rSO2值；⑤TTM 36～48 h：患者恢復(fù)正常體溫后12 h內(nèi)NIRS測(cè)量rSO2的平均值或TTM 48 h的 NIRS測(cè)量rSO2值；⑥TTM 72 h：患者經(jīng)歷TTM后72 h的NIRS測(cè)量rSO2值。

腦功能分類量表(CPC scale)用于定義患者的神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后。根據(jù)CPC量表，CPC 1表示良好的大腦功能，CPC 2表示中度殘疾(足以在日常生活中獨(dú)立活動(dòng))，CPC 3表示嚴(yán)重殘疾(生活依靠他人)，CPC 4表示昏迷或植物狀態(tài)，CPC 5表示死亡。其中CPC 1～2被評(píng)估為良好的神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后(預(yù)后良好組)，CPC 3～5被評(píng)估為不良的神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后(預(yù)后不良組)。

1.6資料分析 使用 Revman manager(5.4版，Cochrane center，Cochrane Collaboration，2021)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。本研究的6個(gè)獨(dú)立子組以標(biāo)準(zhǔn)化平均差(standardized mean difference, SMD)及其 95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)表示。本研究使用Cochrane手冊(cè)提供的公式合并原始研究的亞組。同時(shí)使用I2來評(píng)估異質(zhì)性，若I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型；若I2>50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。檢驗(yàn)結(jié)果使用森林圖列出，并采用漏斗圖檢測(cè)發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 經(jīng)檢索及刪除重復(fù)的文獻(xiàn)后得到6609條文獻(xiàn)。根據(jù)標(biāo)題和摘要篩選，共116篇文獻(xiàn)被納入全文審查。在檢查全文后，105篇被排除在外，最終共11篇文獻(xiàn)被納入最終分析。

2.2納入研究的基本特征 本研究納入的文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間在2014～2021年期間，其中10篇為英文文獻(xiàn)[8-17]，1篇為中文文獻(xiàn)[18]；2項(xiàng)為隨機(jī)對(duì)照研究[11-12]，9項(xiàng)為觀察性研究[8-10,13-18]；TTM 32～36 ℃，有1篇文獻(xiàn)未報(bào)道進(jìn)行亞低溫治療的目標(biāo)體溫[15]。有6項(xiàng)研究報(bào)告了院外CA的患者[8-12,14]，1項(xiàng)研究報(bào)告了院內(nèi)CA的患者[17]，3項(xiàng)研究同時(shí)包含院內(nèi)和院外發(fā)生CA的患者[13,16,18]，1項(xiàng)研究未報(bào)告患者來源[15]。神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后的評(píng)估時(shí)間有6項(xiàng)為CA后180 d[9-13,16]，1項(xiàng)為CA后90 d[15]，4項(xiàng)為出院時(shí)[8,14,17-18]。共681例患者納入研究，男性59%～79%，有1項(xiàng)研究提供了NIRS測(cè)量rSO2值中的6項(xiàng)數(shù)據(jù)[18]，1項(xiàng)研究提供了NIRS測(cè)量rSO2值中的5項(xiàng)數(shù)據(jù)[15]，7項(xiàng)研究提供了NIRS測(cè)量rSO2值中的4項(xiàng)數(shù)據(jù)[8-12,16-17]，2項(xiàng)研究提供了NIRS測(cè)量rSO2值中的3項(xiàng)數(shù)據(jù)[13-14]。見表1。

2.3納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 在納入的研究中，有3項(xiàng)具有中等偏倚風(fēng)險(xiǎn)，8項(xiàng)處于低偏倚風(fēng)險(xiǎn)。見表1。

表1 近紅外光譜測(cè)量腦血氧飽和度(rSO2)與成人心臟驟停后接受目標(biāo)體溫管理患者神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后關(guān)系納入研究的文獻(xiàn)特征

2.4rSO2與CA患者TTM期間神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后的關(guān)系 在納入本研究的患者中，有298例患者(43.76%)神經(jīng)預(yù)后達(dá)到CPC 1～2。本研究收集了文獻(xiàn)中所有可用的測(cè)量值，因此在同一分析中產(chǎn)生了6種獨(dú)立類型的測(cè)量亞組。所有分析結(jié)果總體異質(zhì)性的I2為91.4%，異質(zhì)性極高，不同子集之間的異質(zhì)性是由于采集數(shù)據(jù)的類型不同所導(dǎo)致的差異(χ2= 58，P<0.00001)。這6組的結(jié)果顯示，TTM期間NIRS測(cè)量的rSO2在TTM 24 h(低溫結(jié)束)、TTM 24～36 h(復(fù)溫階段)和TTM 36～48 h(初始常溫階段)與神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后相關(guān)(TTM 24 h：SMD=0.45，95%CI0.29～0.61,P<0.00001；TTM 24～36 h：SMD=1.17，95%CI0.85～1.50,P<0.00001；TTM 36～48 h：SMD=0.26，95%CI0.10～0.43,P=0.002)，其中TTM 24～36 h(復(fù)溫階段)與良好神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后組的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)。但這3組的分析結(jié)果均有較高的異質(zhì)性(I2為69%～78%)。在TTM開始時(shí)、TTM期間和TTM 72 h的常溫階段，未發(fā)現(xiàn)NIRS測(cè)量的rSO2與不同神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后相關(guān)。見圖1。

圖1 不同亞組近紅外光譜測(cè)量的腦血氧飽和度與成人心臟驟停后接受目標(biāo)體溫管理(TTM)患者神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后的關(guān)聯(lián)分析

2.5發(fā)表偏倚 在11項(xiàng)用于評(píng)估發(fā)表偏倚的漏斗圖中，僅1項(xiàng)研究偏離中線較遠(yuǎn)，未發(fā)現(xiàn)明顯的不對(duì)稱性。見圖2。

圖2 近紅外光譜測(cè)量腦血氧飽和度與成人心臟驟停后接受目標(biāo)體溫管理(TTM)患者神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后關(guān)系研究的發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

本薈萃分析旨在評(píng)估CA患者在TTM期間不同時(shí)間(TTM開始時(shí)、TTM 12 h、TTM 24 h、TTM 24～36 h、TTM 36～48 h和TTM 72 h)的rSO2測(cè)量值與遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后的關(guān)聯(lián)。整體來說，在TTM 24～48 h期間更高的rSO2值與良好的神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后相關(guān)。在所有類型的測(cè)量值中，復(fù)溫階段(TTM 24～36 h)的測(cè)量值較其他時(shí)間段的測(cè)量值能夠更好地預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后，但整體的研究結(jié)果異質(zhì)性較高。

在關(guān)于NIRS在PCAS患者中測(cè)量rSO2，并以此值來預(yù)測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后并分析大腦代謝狀態(tài)的研究中，不同的研究結(jié)論差異很大。在Meex等、Ahn等和Storm等[16,19-20]的研究中，與存活或神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后良好的患者比較，非存活患者和神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后不良患者的rSO2值明顯降低；而在Bouglé等[8]的報(bào)道中，幸存者(良好神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后)和非幸存者(不良神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后)的rSO2值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此一些研究認(rèn)為，雖然在某些時(shí)間段(如復(fù)溫階段)不同神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后組患者的rSO2值不同，但由于rSO2的范圍在兩組間有很大程度的重疊，因此通過NIRS測(cè)量無法獲得可靠的預(yù)后[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，在TTM開始至亞低溫治療期間，不同的遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后兩組rSO2值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而從TTM 24 h開始到48 h期間兩組出現(xiàn)了較為明顯的差異，即CPC 1～2組的rSO2值高于CPC 3～5組的rSO2值。雖然不同研究的異質(zhì)性較大，但的確在兩組TTM 24～48 h顯示出對(duì)遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后的預(yù)測(cè)效應(yīng)，尤其是復(fù)溫階段較高的rSO2值與良好神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，推測(cè)這段時(shí)間內(nèi)的數(shù)值可能一定程度反映大腦在經(jīng)過亞低溫治療后仍然存在難以逆轉(zhuǎn)的缺血缺氧腦損傷結(jié)果，但此結(jié)論需要未來更大樣本量的臨床研究來進(jìn)一步證實(shí)。

通常，用rSO2測(cè)量的腦氧合取決于菲克原理(Fick′s principle)，rSO2=SaO2-CMRO2/(1.34×Hb×CBF)(SaO2：動(dòng)脈血氧飽和度，CMRO2：腦氧代謝率，Hb：血紅蛋白)。CMRO2的變化取決于體溫和全腦缺血損傷的嚴(yán)重程度[21-22]。腦血流量(CBF)由哈根-泊蕭葉(Hagen-Poiseuille)方程描述：CBF=k×(MAP-ICP)×d4)/(L×μ)(k：物理常數(shù)，MAP：平均動(dòng)脈壓，ICP：顱內(nèi)壓，d：腦血管直徑，L：血管長(zhǎng)度，μ：血液黏度)。腦血管直徑由動(dòng)脈二氧化碳?jí)毫φ{(diào)節(jié)，而血液黏度受到血紅蛋白水平的影響[23]。低溫誘導(dǎo)會(huì)影響腦氧代謝并改變氧供需之間的平衡，從而在亞低溫期間的總體趨勢(shì)是rSO2值在開始亞低溫治療后下降，在復(fù)溫和復(fù)溫后增加。觀察的結(jié)果和理論預(yù)期結(jié)果相反(即TTM初期，由于腦代謝/耗氧量下降，以及低溫條件造成血紅蛋白對(duì)氧親和力的影響，rSO2值應(yīng)該增加)[14]。因此，相反的結(jié)果可能是更多由于腦血管阻力增加和CBF減少所致，因此rSO2值可能更多與全腦缺氧損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)，而全腦損傷的嚴(yán)重程度難以進(jìn)行直接的評(píng)估，而且腦缺氧損傷的嚴(yán)重程度是否能夠進(jìn)行更積極的復(fù)蘇后治療改善也是臨床面臨的難題。通過本研究的結(jié)果，未來可期通過TTM后24～48 h rSO2值初步對(duì)腦缺氧損傷的程度進(jìn)行判斷，從而協(xié)助指導(dǎo)預(yù)后。

NIRS測(cè)量的rSO2反映了腦組織供氧量和需求量的平衡，但在復(fù)蘇后的管理中rSO2值受到多種因素(如平均動(dòng)脈壓、顱內(nèi)壓、腦灌注壓、腦血管阻力等)的影響。雖然平均動(dòng)脈壓測(cè)量是重癥監(jiān)護(hù)常規(guī)臨床實(shí)踐的一部分，但目前仍然無法對(duì)CA后的患者進(jìn)行顱內(nèi)壓測(cè)量，也就無法明確腦灌注的狀態(tài)。而CA后的缺血缺氧性腦損傷可引起腦水腫，從而引起顱內(nèi)壓升高，腦灌注壓下降，這與較差的神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后和高病死率相關(guān)，而顱內(nèi)壓的變化可能無法通過NIRS測(cè)量的 rSO2直接反映出來。另外，近期有研究表明，rSO2與腦灌注壓相關(guān)。因此，有作者建議，與其使用rSO2進(jìn)行結(jié)果預(yù)測(cè)，不如使用rSO2來針對(duì)患者進(jìn)行量身定制平均動(dòng)脈壓在臨床上更有價(jià)值[24]。已知約1/3 CA后患者的大腦自動(dòng)調(diào)節(jié)缺失或右移，因此質(zhì)疑推薦的平均動(dòng)脈壓目標(biāo) 65 mm Hg 是否足夠高以避免腦灌注不足[25]。在未來的研究中，NIRS測(cè)量可作為復(fù)蘇后早期對(duì)CA患者進(jìn)行無創(chuàng)連續(xù)測(cè)量的工具之一，可將rSO2與其他生理參數(shù)相結(jié)合以評(píng)估CA后大腦自動(dòng)調(diào)節(jié)過程，從而通過優(yōu)化血流動(dòng)力學(xué)過程來進(jìn)一步指導(dǎo)治療和更準(zhǔn)確地評(píng)估預(yù)后。

本研究的優(yōu)勢(shì)在于首次分析了CA后TTM期間rSO2與神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后的相關(guān)性，但仍有以下局限性：首先，沒有研究提供多變量分析，因此我們無法排除如年齡、就診時(shí)的不同節(jié)律、復(fù)蘇持續(xù)時(shí)間、血紅蛋白水平、動(dòng)脈血壓變化等混雜因素的影響；其次，在所納入的研究中，多數(shù)使用不同的設(shè)備來測(cè)量rSO2，由于每種設(shè)備的校準(zhǔn)和算法不同，可能導(dǎo)致偏差。

在經(jīng)歷TTM的CA患者中，TTM 24～48 h NIRS測(cè)量的 rSO2值與遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后有相關(guān)性。TTM 24～48 h rSO2越高，患者越有可能獲得良好的神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后。rSO2值可被視為一種潛在的輔助實(shí)時(shí)測(cè)量工具，用于評(píng)估腦損傷和預(yù)測(cè)接受TTM的CA幸存者的長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后。未來需要更多的研究來進(jìn)一步調(diào)查其指導(dǎo)治療和預(yù)測(cè)預(yù)后的潛力。

作者個(gè)人貢獻(xiàn)聲明:劉霜負(fù)責(zé)本研究的構(gòu)思、研究策略設(shè)計(jì)、獲得資金和文章撰寫；張小明負(fù)責(zé)本研究的文章選擇和提取數(shù)據(jù)；喬文龍和陳沛權(quán)負(fù)責(zé)提取、分析和解釋數(shù)據(jù)；周亮和劉朝暉評(píng)估納入文章的質(zhì)量；朱華棟和于學(xué)忠負(fù)責(zé)本研究的研究監(jiān)督和文章審閱；所有作者都參與了修訂，并對(duì)論文整體負(fù)責(zé)。本研究無利益沖突。