胡艷晶，宋景春，李 單，余 甜，李兆芳，何龍平，林青偉，鄧星平

0 引 言

膿毒癥是機體對感染的反應失調(diào)而導致的危及生命的器官功能障礙，是臨床常見的危重癥[1-2]。凝血功能紊亂是膿毒癥時常見的嚴重并發(fā)癥，早期表現(xiàn)為血小板減少和凝固時間延長，最后可發(fā)展為彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)，并導致死亡率上升[3]。為了更早識別膿毒癥引起的凝血障礙，2019年國際血栓與止血學會科學標準委員會(the International Society on Thrombosis and Haemostasis，ISTH)提出膿毒癥性凝血病(sepsis-induced coagulopathy，SIC)的概念。SIC診斷主要依靠國際標準化比值(international normalized ratio，INR)、血小板計數(shù)和序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment, SOFA)三項指標形成的積分系統(tǒng)，其診斷標準較DIC診斷標準要求低，便于對膿毒癥性凝血功能紊亂的患者進行早期干預[4]。

中藥大黃別名將軍、黃良、火參、膚如、金木等, 含有蒽衍生物類、有機酸類、揮發(fā)油類、苷類化合物和鞣質(zhì)類等多種有效成分,具有瀉下攻積、涼血解毒、清熱瀉火、逐瘀通經(jīng)和利濕退黃等功效[5-10]。已有動物實驗顯示大黃可改善膿毒癥大鼠的凝血因子活性、纖維蛋白原功能和血小板聚集功能[11]，但大黃對SIC是否具有治療作用尚未見報道。因此，本研究對40例SIC患者進行回顧性病例對照研究，擬探討大黃對SIC患者凝血功能和預后的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2018年1月至2019年12月我科收治的238例膿毒癥患者，按照SIC診斷標準和研究排除標準篩選出SIC患者166例。SIC具體標準為：即膿毒癥患者入院時根據(jù)以下評分系統(tǒng)評分，①血小板計數(shù)：<100×109/L得2分，≥100×109/L且<150×109/L得1分；②國際標準化比值INR：>1.4得2分，>1.2且≤1.4得1分；③序貫器官衰竭評分(SOFA評分)：≥2得2分，=1得1分。將以上3 項積分相加，評分總得分≥4 分即診斷為SIC[4]。排除標準為：①年齡<18歲；②存在已知的先天凝血功能障礙；③慢性肝功能與腎功能不全的患者；④血液系統(tǒng)惡性腫瘤；⑤存在可引起血小板變化的其他疾病如血小板減少性紫癜、脾功能亢進、白血病、再生障礙性貧血、血管性血友病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)免疫性血小板減少癥等；⑥服用引起凝血功能異?；蛑卵“鍦p少的藥物。按是否接受大黃治療分組，并排除臨床資料不完善的患者后得到大黃治療組(n=20)和對照組(n=20)。其中男 11例，女 29例，平均年齡59(45～76)歲。應用大黃的適應證為：腸胃積滯，大便秘結(jié)，血熱妄行，火邪上炎及各種出血淤血證等。

1.2 方法大黃使用方法：取15 g大黃粉加入100 mL開水(100 ℃)浸泡30 min并定時攪拌，然后過濾，去渣，取汁100 mL，每日分2次對患者進行胃管喂注，7 d為一個療程。收集患者用藥前及用藥后第1、3、5、7天的血常規(guī)、凝血七項(ACL-TOP700全自動血凝分析儀，美國沃芬)和血栓彈力圖(thrombelastography，TEG)參數(shù)(血栓彈力圖儀，北京樂普)。通過住院電子病例系統(tǒng)采集SIC患者臨床資料，主要包括年齡、性別、SOFA評分、DIC評分、入院時的SIC評分、急性生理與慢性健康評估 Ⅱ(APACHE Ⅱ)評分、收縮壓、ICU病死率和ICU住院時間;收集實驗室指標，包括白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)和C反應蛋白(血常規(guī)分析儀BC-6900，深圳邁瑞); 血漿凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶原時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)、凝血酶時間(thrombin time，TT)、纖維蛋白降解產(chǎn)物(fibrin degradation products，F(xiàn)DP)和D-二聚體(D-dimer，DD); TEG參數(shù)：凝血反應時間(R)、血塊形成速率(K)、血塊形成動力學(Angle)、血塊最大強度(MA)。

2 結(jié) 果

2.1 入組患者的基礎資料比較2組患者的年齡,大黃治療前的APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、DIC評分、SIC評分、收縮壓，ICU病死率和ICU住院時間之間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組患者性別差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 入組膿毒癥性凝血病患者的基礎資料比較

2.2 生存分析大黃治療組與對照組患者90 d生存率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見圖1。

圖1 入組膿毒癥性凝血病患者90 d生存分析

2.3 入組患者的感染指標和血小板計數(shù)比較2組SIC患者各個時間點的白細胞計數(shù)、C反應蛋白和血小板計數(shù)差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 入組膿毒癥性凝血病患者感染指標和血小板計數(shù)的比較[M(P25～P75)]

2.4 入組患者的凝血指標比較2組SIC患者各個時間點的PT、APTT、TT、FDP和DD之間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與對照組第3天相比，大黃治療組的FIB水平在用大黃治療后第3天明顯升高(P<0.05)。見表3。

表3 入組膿毒癥性凝血病患者的常規(guī)凝血實驗指標比較[M(P25～P75)]

2.5 入組患者的血栓彈力圖指標比較2組SIC患者各個時間點的血栓彈力圖R、K和Angle差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與對照組患者的第3天相比，大黃治療組患者的TEG-MA在用藥后第3天明顯升高(P<0.05)；對照組患者的第5天相比，大黃治療組患者的TEG-MA在用藥后第5天也明顯升高(P<0.05)。見表4。

表4 入組膿毒癥性凝血病患者的血栓彈力圖指標比較[M(P25～P75)]

3 討 論

本研究是國內(nèi)首個研究大黃對膿毒癥性凝血病患者是否有治療作用的臨床研究。研究中2組患者基線資料顯示：大黃治療組患者與對照組患者的年齡、APACHEⅡ評分、SOFA評分、DIC評分、SIC評分、SBP、ICU病死率和ICU住院時間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；膿毒癥性凝血病大黃治療組的90 d病死率為15%，對照組的病死率為20%，總體略低于已有國內(nèi)研究報道的SIC評分≥4分患者的29.7%的病死率[12]。已有動物實驗研究證明，大黃的主要成分大黃素可以降低膿毒癥大鼠的48 h病死率，延長生存時間[13]。動物實驗與臨床結(jié)果不一致，主要考慮原因有：動物實驗大黃治療介入時機早于臨床SIC患者；臨床SIC患者平均年齡大，整體病情危重，單獨依靠大黃難以顯著降低SIC患者的死亡率。

本研究結(jié)果顯示，相對于對照組，大黃治療組SIC患者的FIB水平在大黃治療后的第3天明顯升高(P<0.05)，TEG-MA在用藥后第3天和第5天明顯升高(P<0.05)。纖維蛋白原和血小板是凝血過程中重要底物。膿毒癥早期血小板-纖維蛋白相互作用可形成免疫血栓，發(fā)揮分隔、誘捕和滅殺病原體和微生物的作用[14-15]。隨著凝血瀑布過度激活，大量血栓形成消耗過度的纖維蛋白原和血小板，就會導致凝血時間延長，纖維蛋白原和血小板減少，甚至發(fā)展為DIC。Luo等[16]研究認為，低凝狀態(tài)是膿毒癥性凝血病患者30 d死亡率的獨立危險因素。FIB和TEG-MA分別代表纖維蛋白原水平和血小板功能。本研究結(jié)果顯示大黃可以改善膿毒癥性凝血病患者的FIB水平和血小板功能，提示大黃對膿毒癥性凝血病具有治療作用。

本研究結(jié)果提示，大黃給藥后的第3天可出現(xiàn)FIB水平升高和血小板功能改善，這可能與大黃有效成分藥代動力學特點有關。王磊等[17]臨床研究證明，大黃酸是大黃活性成分中唯一入血吸收的蒽醌類成分。曾慶波等[18]研究發(fā)現(xiàn)，對胃腸功能分級為Ⅰ～Ⅲ級的危重癥患者進行單次喂注大黃，鼻腸管給藥后1 h后出現(xiàn)大黃酸濃度高峰，鼻胃管給藥后4 h可出現(xiàn)大黃酸濃度高峰。本研究大黃治療組是連續(xù)喂注大黃7 d，每天2次，大黃治療組的TEG-MA在給藥后呈逐漸升高趨勢，且絕對值均高于同一時間點的對照組，提示大黃增強血小板功能具有時間依賴性的特點。

綜上所述，中藥大黃可以提高纖維蛋白原水平和增強血小板功能，但不能改善SIC患者的90 d生存率。作為單中心回顧性研究，本研究還具有病例數(shù)偏少的不足，進行前瞻性的臨床研究是下一步的研究方向。