劉煥龍 程飛

（1 廣東醫(yī)科大學(xué)2020 級碩士研究生 東莞 523326；2 廣東省東莞市松山湖中心醫(yī)院心血管內(nèi)科二區(qū) 東莞 523326）

心血管疾病是導(dǎo)致全球第一大死因的疾病。冠狀動(dòng)脈疾病在心血管疾病致死病因中占比最高，每年導(dǎo)致全球約720 萬人死亡[1]，而我國冠心病現(xiàn)有患病人數(shù)＞1 100 萬。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）是治療冠心病有效且常用的方式。雖然PCI 臨床應(yīng)用明顯減少了急性心肌梗死和冠心病死亡率并改善患者臨床癥狀，但是術(shù)后支架內(nèi)再狹窄（ISR）是后期PCI 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的主要原因之一，也是介入領(lǐng)域的難題。而臨床ISR 與急性心肌梗死的發(fā)生密切相關(guān)，5%~10%的病例發(fā)生急性心肌梗死。另外，與新發(fā)狹窄相比，ISR 患者更容易出現(xiàn)不穩(wěn)定型心絞痛癥狀[2]。ISR 導(dǎo)致的主要心血管不良事件極大限制了PCI 治療的有效性。因此，ISR 治療方式的選擇對介入心臟病學(xué)家來說是重要的挑戰(zhàn)，具有改善患者預(yù)后以及降低發(fā)病率和死亡率的臨床意義?，F(xiàn)綜述如下：

1 ISR 的定義及類型

在血管造影下發(fā)現(xiàn)管腔直徑先前支架區(qū)域內(nèi)或緊鄰之前支架區(qū)域的狹窄超過50%為ISR[3]。根據(jù)血管造影顯示冠脈再狹窄的長度和植入支架長度的關(guān)系，目前主要采用Mehran 分型[4]，將裸金屬支架內(nèi)再狹窄（BMS-ISR）分為4 種類型：局限型（狹窄長度＜10 mm）；彌漫型（狹窄長度＞10 mm），再狹窄局限于支架內(nèi)；增殖型（狹窄長度＞10 mm），并累及支架一端或兩端；完全閉塞型。這種基于BMS 重復(fù)血運(yùn)重建的預(yù)后預(yù)測因子的分類模式與藥物洗脫支架內(nèi)再狹窄（DES-ISR）的相關(guān)性較低。而Waksman ISR 分類根據(jù)DES-ISR 的發(fā)病機(jī)制分為：機(jī)械型（Ⅰ型），其中機(jī)械型分為膨脹不足（ⅠA 型）和支架斷裂（ⅠB 型）；生物型（Ⅱ型）：內(nèi)膜增生型（ⅡA 型），新動(dòng)脈粥樣硬化非鈣化（ⅡB 型），新動(dòng)脈粥樣硬化合并鈣化（ⅡC 型）；混合型（Ⅲ型）：合并機(jī)械性和生物型；慢性完全閉塞（Ⅳ型）：初次使用＞2 個(gè)支架治療的DES-ISR 病變（Ⅴ型）[5]。并提出相應(yīng)的治療方案。這種分類依賴血管內(nèi)成像，血管內(nèi)成像是唯一可以確定病變部位支架層數(shù)的影像技術(shù)。

2 ISR 的機(jī)制

2.1 平滑肌細(xì)胞與外基質(zhì) 平滑肌細(xì)胞（Smooth Muscle Cells, SMC）與外基質(zhì)（Extracellular Matrix,ECM）是新生內(nèi)膜組織的主要組成部分，在初始階段，支架表面被一層血栓覆蓋，平滑肌細(xì)胞在此不斷增殖，并向周圍組織分泌外基質(zhì)，在轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）的刺激下，蛋白多糖、彈性蛋白和Ⅰ型膠原等蛋白質(zhì)的合成增加，導(dǎo)致基質(zhì)穩(wěn)態(tài)破壞，并且現(xiàn)有內(nèi)膜損傷的再損傷又會刺激SMC 短暫的增殖反應(yīng)[6]。在晚期，SMC 的復(fù)制趨于終止，轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定階段。細(xì)胞死亡后，耗盡的區(qū)域增加，ECM 開始積聚并填補(bǔ)耗盡區(qū)域。SMC 過度增殖可能是導(dǎo)致早期ISR的因素，而ECM 重塑是導(dǎo)致晚期ISR 的關(guān)鍵因素。SMC 及巨噬細(xì)胞在細(xì)胞因子的刺激下趨附在ECM上增殖，并通過分泌透明質(zhì)酸和蛋白聚糖，將ECM中纖維蛋白穩(wěn)定交聯(lián)起來，在ISR 的晚期，原有基質(zhì)降解，新的基質(zhì)形成，促進(jìn)膠原纖維機(jī)化與重排，進(jìn)一步加重了ISR 的嚴(yán)重程度[7]。

2.2 炎癥反應(yīng) 支架植入后，血小板和纖維蛋白直接沉積在支架表面，白細(xì)胞通過白細(xì)胞受體P-選擇素糖蛋白配體-1 與血小板P-選擇素的結(jié)合在血小板上滾動(dòng)。當(dāng)白細(xì)胞整合素Mac-1 結(jié)合血小板糖蛋白Ⅰbα 或Ⅱb/Ⅲa 的纖維蛋白原時(shí)，滾動(dòng)白細(xì)胞停止并牢固附著在黏附的血小板上[8]。另外，血小板與中性粒細(xì)胞結(jié)合通過誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞活化，上調(diào)細(xì)胞黏附分子表達(dá)以及產(chǎn)生促進(jìn)整合素激活和趨化因子合成的信號來增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。生長因子[即血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、胰島素樣生長因子（IGF）和TGF-β]隨后從激活的炎癥細(xì)胞中分泌，之后血小板和平滑肌細(xì)胞進(jìn)一步模擬新生內(nèi)膜增生[9]。雖然內(nèi)膜增生通過化學(xué)趨化因子白細(xì)胞介素-8（IL-8）的驅(qū)動(dòng)下，成為隔離炎癥細(xì)胞的屏障，但是細(xì)胞仍可緩慢滲透新生內(nèi)膜，逐漸演變成慢性炎癥，在晚期復(fù)雜的ECM 成分會增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，從而增加ISR 的發(fā)生率。

2.3 新生動(dòng)脈粥樣硬化 由于支架的植入，內(nèi)皮細(xì)胞的生理屏障功能因細(xì)胞連接的改變而受損，有利于脂蛋白在內(nèi)皮下區(qū)域內(nèi)的遷移，從而導(dǎo)致新生動(dòng)脈粥樣硬化（NA）的形成。NA 早期病變發(fā)生于管腔表面及支柱周圍區(qū)域，在此聚集富含脂質(zhì)的泡沫巨噬細(xì)胞，隨后泡沫巨噬細(xì)胞積聚誘導(dǎo)形成纖維動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，可進(jìn)一步發(fā)展為薄帽狀纖維動(dòng)脈粥樣硬化[10]。NA 的形成與原動(dòng)脈粥樣硬化組織之間無聯(lián)系[11]。另外，NA 破裂后，發(fā)生出血及纖維蛋白聚集，引起急性血栓形成，血栓可繼續(xù)發(fā)生炎癥反應(yīng)、平滑肌細(xì)胞浸潤、蛋白多糖和膠原基質(zhì)沉積，進(jìn)而產(chǎn)生ISR。根據(jù)不同支架植入的情況，BMS 相關(guān)NA 的主要特征是血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）增殖并凋亡引起的鈣化，而DES 相關(guān)NA 的特征是纖維蛋白鈣化[12]。DES 聚合物還可以誘導(dǎo)慢性炎癥，其特征是淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和巨細(xì)胞浸潤，促進(jìn)NA 的發(fā)育[13]。

3 ISR 的治療選擇

3.1 普通球囊血管成形術(shù) 普通球囊血管成形術(shù)（Balloon Angioplasty,BA）是最早用于治療冠狀動(dòng)脈ISR 的技術(shù)之一。然而，該手術(shù)術(shù)后引發(fā)邊緣相關(guān)的并發(fā)癥和ISR 的復(fù)發(fā)率高達(dá)50%[14]。在支架與固有血管直徑大小不匹配時(shí)，BA 技術(shù)通過軸向和縱向?qū)M織擴(kuò)張，形成短時(shí)間的血管造影結(jié)果改善。管腔直徑越小，使用BA 的治療受益越大。盡管短期內(nèi)血管造影結(jié)果會有改善，但因?yàn)檠芙M織順應(yīng)性，血管組織通常BA 結(jié)束后幾分鐘內(nèi)恢復(fù)，因此不建議單獨(dú)使用BA 治療ISR，除非是因局部擴(kuò)張不足而出現(xiàn)的ISR[15]。另外，BA 增加了血流改善局部缺血情況，即狹窄部位擴(kuò)張時(shí)，也同時(shí)有發(fā)生支架邊緣損傷及相關(guān)并發(fā)癥或球囊滑脫的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 冠狀動(dòng)脈切除術(shù) 冠狀動(dòng)脈切除術(shù)（Coronary Atherectomy,CA）包括旋轉(zhuǎn)電切術(shù)和激光電切術(shù)，通過切割或去除非彈性斑塊、鈣化和動(dòng)脈粥樣硬化表面，同時(shí)保留健康組織，從而改善管腔尺寸[16]。CA 技術(shù)是去除冠脈血管嚴(yán)重鈣化病變的最佳選擇，以便于球囊更好的擴(kuò)張血管。另外，經(jīng)過CA 處理后，只需進(jìn)行溫和的球囊擴(kuò)張，即可避免額外的血管壁損傷，從而避免引發(fā)嚴(yán)重的復(fù)發(fā)性增殖反應(yīng)。在因向心鈣化使局部支架擴(kuò)張不足而導(dǎo)致ISR 的情況下，準(zhǔn)分子激光冠狀動(dòng)脈切除術(shù)聯(lián)合動(dòng)脈內(nèi)對比劑注射可有效增加管腔增益并最大化支架橫截面積[17]。對于未充分?jǐn)U張的支架預(yù)處理或鈣化病變的ISR，冠狀動(dòng)脈切除術(shù)可以顯著改善冠狀動(dòng)脈ISR 的預(yù)后。該項(xiàng)技術(shù)主要用于為藥物涂層球囊（Drug Coated Balloons,DCB）或DES 治療之前病灶制備的輔助處理，但由于該技術(shù)可能會導(dǎo)致血管穿孔的風(fēng)險(xiǎn)，治療效果取決于操作員的手術(shù)水平。

3.3 血管近距離放射治療 近距離放射治療（Vascular Brachytherapy,VBT）通過放置在ISR 病變附近的放射源進(jìn)行冠狀動(dòng)脈內(nèi)放射治療，通過抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)有絲分裂細(xì)胞凋亡，目的是抑制已建立的ISR 區(qū)域內(nèi)的新組織生長，降低ISR 的發(fā)生率[18]。當(dāng)放射治療不充分，即低估病變長度和輻射劑量不足，則容易導(dǎo)致邊緣再狹窄。Megaly 等[19]學(xué)者認(rèn)為，相較于BA 和CA，VBT 更有效地防止ISR進(jìn)展和改善臨床結(jié)果，但由于程序的復(fù)雜性較高以及輻射防護(hù)和輻射劑量的問題，該技術(shù)未臨床普及使用。VBT 主要用于難治性ISR，例如，當(dāng)存在多層支架時(shí)并發(fā)ISR 時(shí)，應(yīng)考慮使用VBT。必要時(shí)可重復(fù)使用VBT 治療，但每次使用需間隔12 個(gè)月。而且經(jīng)過VBT 治療后，患者內(nèi)皮化延遲，應(yīng)維持終身抗血小板聚集治療。盡管該項(xiàng)技術(shù)因?yàn)榇嬖谥T多不足導(dǎo)致未普及使用，但隨著技術(shù)的更新，VBT 也許在將來能成為一種高效安全的治療方式。

3.4 藥物涂層球囊 DCB 可以在一次充氣的情況下提供高達(dá)80%的藥物，將抗增殖藥物輸送到ISR區(qū)域而不留下額外一層支架支柱，從而潛在地降低支架血栓形成和復(fù)發(fā)性再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)[20]。對比重復(fù)支架植入，DCB 無支架金屬殘留及金屬分布不均，避免了內(nèi)皮炎癥的發(fā)生。另外一項(xiàng)多中心前瞻性研究中，對 1 523 例 DES-ISR 或 BMS-ISR 患者的DCB 和DES 進(jìn)行了比較得出，DCB 可顯著改善血管造影晚期丟失[21]。來自現(xiàn)有隨機(jī)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，在 BMS-ISR 或 DES-ISR 患者中，DCB 療效優(yōu)于BA，與第一代DES 相似。目前對于多金屬層、大的分支開口病變處發(fā)生ISR 的患者以及長期接受雙重抗血小板聚集治療的高風(fēng)險(xiǎn)患者，第二代DCB 治療效果可能優(yōu)于DES。但對于支架斷裂或支架邊緣外再狹窄的患者以及病變預(yù)處理后結(jié)果不佳的患者，DES 可能優(yōu)于 DCB。

3.5 切割球囊血管成形術(shù) 切割球囊血管成形術(shù)（Cutting Balloon Angioplasty,CBA）通過在靶斑塊內(nèi)創(chuàng)建縱向切口，從而阻斷新生內(nèi)膜的彈性和纖維成分，將球囊與切口結(jié)合，從而在血管成形術(shù)中更好地固定球囊，但也增加了血管損傷甚至穿孔的風(fēng)險(xiǎn)[3]。另外，切割球囊在術(shù)前形成與病變相對應(yīng)形狀，以便更好地?cái)D壓組織，并以較小的力量擴(kuò)張目標(biāo)血管，以降低新增殖反應(yīng)和ISR 的風(fēng)險(xiǎn)。與BA 相比，CBA使用更少的球囊與額外支架，增加更大的管腔空間，并降低球囊滑脫的發(fā)生率[22]，但在改善血管造影狹窄或臨床事件發(fā)生率方面，CBA 并未展現(xiàn)更好的療效。在一項(xiàng)CBA 與DCB 聯(lián)合治療的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)[23]，CBA 加 DCB 治療后與單用 DCB 治療后的臨床結(jié)局和重復(fù)靶病變血運(yùn)重建發(fā)生率相似。但CBA 加DCB 組TLR 發(fā)生率較低，這也許是得益于CBA 球囊擴(kuò)張及對血管斑塊的處理。CBA 聯(lián)合DCB 治療仍需要更多的研究，比如前瞻性研究，進(jìn)一步評估臨床療效。

3.6 裸金屬支架重復(fù)植入 與BA 相比，裸金屬支架（Bare Metal Stents,BMS）重復(fù)植入更易產(chǎn)生血管壁損傷并引起相應(yīng)的炎癥反應(yīng)及內(nèi)膜增生，但它引起再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)卻低于BA。重復(fù)支架置入可消除BA 引起的早期管腔丟失現(xiàn)象，維持管腔空間增益效果，但兩層新重疊的支架將面臨相同的結(jié)局，即新內(nèi)膜組織生長和隨后的管腔丟失。對比BA 治療的患者，應(yīng)用BMS 治療患者的血管造影結(jié)果明顯更好，但兩者的再狹窄復(fù)發(fā)率都很高，并且最小管腔直徑和狹窄百分比相似。而且相較于其他治療方式，BMS 引起ISR 及其他心血管不良事件的概率更高，已經(jīng)被臨床淘汰。

3.7 藥物洗脫支架重復(fù)植入 藥物洗脫支架（Drug-eluting Stents,DES）的發(fā)展徹底改變了介入心臟病學(xué)的領(lǐng)域。DES 通過提供抗增殖藥物來抑制平滑肌細(xì)胞的異常增殖[24]，從而顯著降低ISR 的風(fēng)險(xiǎn)。相較于BMS，DES 支架支柱更薄，而且在支架的兼容性、抗輻射性、徑向強(qiáng)度等方面更為優(yōu)越，但引起邊緣剝離或支架斷裂的風(fēng)險(xiǎn)也更大，因此建議常規(guī)冠狀動(dòng)脈內(nèi)成像（OCT）指導(dǎo)治療[25]。對比VBT、BA、BMS 等治療方式，DES 引起再狹窄率較低，是目前臨床上治療ISR 最有效的方法。但它潛在問題的是植入了另一層支架，如果發(fā)生ISR，遺留的支架將加重隨后治療的難度。

3.7.1 第一代藥物洗脫支架 對于第一代藥物洗脫支架（1G DES），最具代表性的支架包括紫杉醇支架和西羅莫司支架。1G DES 的設(shè)計(jì)強(qiáng)調(diào)藥物和聚合物基質(zhì)之間的兼容性、洗脫時(shí)間和釋放動(dòng)力學(xué)。通過用鈷鉻合金或鉑鈷合金替代不銹鋼，使支架厚度更薄，強(qiáng)度和放射不透明度得到改善[26]。在一項(xiàng)德國雙中心試驗(yàn)中，300 名患者被隨機(jī)分配到西羅莫司DES（PES）、紫杉醇 DES（SES）或 BA 治療組。與 BA組（44.6%）相比，PES 組（14.3%）和 SES 組（21.7%）的再狹窄復(fù)發(fā)率顯著降低。與SES 組的患者相比，PES 組的患者的血管造影再狹窄率和靶血管血運(yùn)重建率較低[27]。盡管1G DES 極大改善臨床預(yù)后，但由于其血液相容性差，內(nèi)皮層愈合延遲，在廣泛的臨床植入后，依然出現(xiàn)了嚴(yán)重的缺陷，主要為早期（＜4周）、晚期藥物釋放失控（≥1 年）和極晚期（≥12 年）血栓形成[28]。

3.7.2 第二代藥物洗脫支架 在第二代DES（2G DES） 中應(yīng)用最廣泛的是依維莫司洗脫支架（Everolimus DES,EES），與 1G DES 相比，它們不僅擁有1G DES 金屬優(yōu)點(diǎn)，而且還具有更強(qiáng)抗增殖藥效，具有更長的藥物洗脫時(shí)間和穩(wěn)定的釋放行為，顯著降低支架血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[29]，但2G DES 患者極晚期（≥2 年）支架內(nèi)血栓形成（VLST）的風(fēng)險(xiǎn)仍高。RIBS-Ⅴ和RIBS-Ⅳ試驗(yàn)、許多網(wǎng)絡(luò)薈萃分析表明EES 在治療 ISR 方面優(yōu)于 SES 和 PES[30]。甚至，歐洲心臟病學(xué)會指南認(rèn)為，2G DES 和DCB 是ISR（Ⅰ級，A 級）的最佳選擇[31]。

3.7.3 第三代藥物洗脫支架 為降低第一代和第二代VLST 風(fēng)險(xiǎn)，第三代藥物洗脫支架采用可生物降解聚合物涂層。該涂層在早期和中期為藥物洗脫提供控制釋放基質(zhì)，而藥物洗脫在植入后期降解。但目前一項(xiàng)對左主干冠狀動(dòng)脈進(jìn)行的隨訪臨床研究未發(fā)現(xiàn)2G DES 和3G DES 在靶血管衰竭和其他不良心臟事件風(fēng)險(xiǎn)方面有任何顯著差異[32]。第三代藥物洗脫支架仍需要更多的臨床研究評估療效。

3.8 生物可吸收支架 使用生物可吸收支架（Bioresorbable Vascular Scaffolds,BVS）治療 ISR 的設(shè)想，即生物可吸收血管支架在提供比DCB 更強(qiáng)的擴(kuò)張能力后，將逐漸消失，以替代DES 治療ISR。BVS 不僅可以將抗增殖藥物輸送到ISR 區(qū)域，而且由于生物可吸收性避免了支架支柱附加層的永久性沉積[18]，從而降低了再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)使用BVS治療ISR 的隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，BVS 和DES 患者之間的五年臨床結(jié)局相似，所選亞組的血管造影結(jié)局相似，但這些患者都避免了永久性的第二層支架支柱沉積[33]。BVS 由于支架厚度導(dǎo)致的管腔擁擠，可能影響再狹窄病變的設(shè)備靈活性，以及關(guān)于徑向強(qiáng)度和反沖的問題，因此目前不適合治療直徑≤2.25 mm 的小血管 ISR[34]。另外，BVS 治療 ISR 的相對有效性隨機(jī)試驗(yàn)較少，目前不推薦常規(guī)使用該技術(shù)。

4 討論

由于與ISR 相關(guān)的各種病理學(xué)，并非所有ISR都有一種通用的治療方法。從開始的球囊擴(kuò)張、到裸金屬支架、藥物洗脫支架、再到生物可吸收支架，要降低PCI 術(shù)ISR 的發(fā)生，主要從球囊及支架上進(jìn)行研究。根據(jù)現(xiàn)有的大量研究，第二代DES 和DCB 在臨床和血管造影結(jié)果均優(yōu)于其他方式，但不能忽略他們的局限和不足。如DES 會顯著抑制新生內(nèi)膜形成，如何在加強(qiáng)抑制平滑肌細(xì)胞異常增殖的同時(shí)抑制新生內(nèi)膜的形成，也許需要更多相關(guān)數(shù)據(jù)及Meta分析研究何種合適的藥物涂層，使得二者影響會達(dá)到最優(yōu)效應(yīng)。而DCB 攜帶抗增殖藥物多為紫杉醇，藥物釋放時(shí)間短，并且由于存在彈性回縮的固有缺陷，使得藥物不能充分貼附病變血管壁，或許可以通過增加藥物涂層種類減少藥物在血液中的丟失；而BVS 作為新生技術(shù)，具有DES 和DCB 的優(yōu)越性，但目前相關(guān)試驗(yàn)較少，也許未來可能成為治療ISR的主流選擇。不同治療方式與新技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用，如DCB 聯(lián)合BVS，對降低ISR 及不良心血管事件的發(fā)生較單純應(yīng)用DCB 或DES 可能更有效。希望出現(xiàn)新的治療技術(shù)和組合方法改善減少ISR 的發(fā)生。

本研究只在病理組織上闡述了ISR 發(fā)生機(jī)制，并未分析臨床危險(xiǎn)因素的影響，如糖尿病、高血壓、肥胖等。在未來防治ISR 的過程中，不僅要注意不同支架類型與球囊的治療選擇，也應(yīng)著力預(yù)防臨床危險(xiǎn)因素，探究其與ISR 發(fā)生率的相關(guān)程度。