陶梅，陳凱，楊辰晨

作者單位：271199 山東 濟(jì)南，1.山東電力中心醫(yī)院婦科；2.濟(jì)南市人民醫(yī)院 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院婦產(chǎn)科

布氏桿菌病(Brucellosis)是由布魯氏菌感染引起的一種自然疫源性人畜共患疾病，全球范圍內(nèi)布氏桿菌病流行區(qū)主要位于中東、西亞、拉丁美洲及地中海地區(qū)，我國以內(nèi)蒙古及西北等牧區(qū)多見[1-3]。本文對1例非牧區(qū)布氏桿菌感染導(dǎo)致中期妊娠稽留流產(chǎn)患者的臨床病例資料進(jìn)行整理，并檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫中相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，總結(jié)該病臨床特點(diǎn)、診治方案及妊娠結(jié)局，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

1.1 一般情況

患者女，23歲，因“停經(jīng)15周，陰道流血1 d”于2022-04-11入院。末次月經(jīng)：2021-12-28，入院時(shí)孕周為15周。妊娠反應(yīng)不明顯，產(chǎn)檢不規(guī)范，孕12+周首次產(chǎn)檢彩超提示：頭臀6.4 cm，NT約0.11 cm，胎心160次/min，胎盤厚1.4 cm，羊水最大深度3.4 cm。1 d前無明顯誘因出現(xiàn)陰道流血，色暗紅，量少，無腹痛腹脹，無陰道流液，來我院就診，彩超檢查：雙頂徑2.4 cm，頭圍9.3 cm，腹圍7.6 cm，股骨長1.3 cm，羊水最大深度1.5 cm，未見胎心搏動。胎盤附著于子宮前壁，胎盤0級，提示胎死宮內(nèi)。以“稽留流產(chǎn)”收入院。既往體健，否認(rèn)肝炎、結(jié)核等慢性病史，無手術(shù)、輸血史，無藥物過敏史；否認(rèn)外地久居及疫區(qū)居住史。既往順娩1次，無引流產(chǎn)史；父母及姐姐體健，否認(rèn)家族傳染病和遺傳病史。入院初步診斷：稽留流產(chǎn)、15周妊娠G2P1L1。

1.2 相關(guān)檢查結(jié)果

入院查體：體溫36.9℃，脈搏98次/min，呼吸20次/min，血壓117/71 mmHg；神志清，精神可，全身皮膚黏膜未見皮疹、黃染；淺表淋巴結(jié)未觸及明顯腫大；心、肺、腹部查體未見明顯異常，無皮疹，咽部無充血，扁桃體不大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音，腹膨隆、軟、無壓痛，四肢活動正常，雙下肢無水腫，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無異常。產(chǎn)科檢查：宮高臍恥之間；陰道檢查：宮頸光滑，韌，宮口未開；未聽及胎心。輔助檢查：產(chǎn)科彩超：宮內(nèi)早孕，死胎，大小相當(dāng)于14+4周。入院后進(jìn)一步檢查，心電圖提示：正常范圍心電圖；血常規(guī)和CRP結(jié)果：WBC 7.74×109/L，中性粒細(xì)胞比例 61.8%，淋巴細(xì)胞比值31.3%，CRP 23.95 mg/L，余未見異常；血型：O型Rh陽性；不規(guī)則抗體陰性；尿常規(guī)正常；凝血五項(xiàng)正常；降鈣素原：0.227 ng/mL；生化全項(xiàng)： ALT 312 U / L，AST 177 U / L。

1.3 診療經(jīng)過

患者入院后擬完善檢查給予引產(chǎn)，但入院第1天常規(guī)化驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶異常升高，患者開始發(fā)熱，再次詳細(xì)追問病史。自訴2月前無明顯誘因發(fā)熱，體溫最高38.5℃，無頭暈頭痛、胸悶心悸、腹痛腹瀉、流涕咳嗽不適，有乏力，未做任何診療，1周后自行好轉(zhuǎn)；入院3 d前再次發(fā)熱，每日17點(diǎn)左右出現(xiàn)，最高達(dá)39℃，可自行降至正常。入院當(dāng)天的CRP和降鈣素原指標(biāo)也偏高，邀請感染科會診，感染科醫(yī)生進(jìn)一步追問病史，了解到患者父母家中散養(yǎng)山羊。會診后初步診斷：肝損害原因待查、發(fā)熱待查；建議完善甲肝、戊肝測定、EB病毒和巨細(xì)胞病毒聯(lián)合核酸檢測、布氏桿菌凝聚實(shí)驗(yàn)、血培養(yǎng)等檢查，先抗感染對癥治療。根據(jù)會診意見完善相關(guān)檢查，先給予口服降酶靈膠囊(0.3 g tid)和靜滴注射用復(fù)方甘草酸單胺S(80 mg qd)對癥改善肝功能，會診建議暫選用靜滴鹽酸左氧氟沙星注射液0.1 g治療感染。入院第2天相關(guān)檢查結(jié)果回報(bào)：布氏桿菌凝聚實(shí)驗(yàn)：虎紅平板(rose-bengal test,RBT)陽性和試管凝集試驗(yàn)(standard tube agglutination，STA)陽性(滴度1∶800)；甲肝、戊肝測定正常；EB病毒和巨細(xì)胞病毒DNA定量正常；優(yōu)生十項(xiàng)：弓形蟲、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒I型、單純皰疹病毒II型IgM抗體正常；腹部彩超未見明顯異常；胸部CT：胸廓對稱，氣管主支氣管通暢，雙肺紋理增重，心影肺門不大，縱隔內(nèi)未見明顯腫大淋巴結(jié)影；雙側(cè)胸膜腔光滑，雙側(cè)胸腔內(nèi)未見明顯積液影；掃描范圍內(nèi)脾臟增大。進(jìn)一步由產(chǎn)科、感染科、ICU及藥劑科進(jìn)行多學(xué)科會診，診斷布氏桿菌感染。給予口服利福平片0.45 g qd和多西環(huán)素片0.1 g bid；靜滴注射用頭孢曲松鈉2 g qd，療程1～2周?？紤]到患者目前中期妊娠稽留流產(chǎn)，如繼續(xù)等待，發(fā)生宮腔感染、凝血功能障礙甚至DIC的風(fēng)險(xiǎn)增加，積極治療感染同時(shí)啟動引產(chǎn)，采用利凡諾羊膜腔內(nèi)注射用藥引產(chǎn)術(shù)，當(dāng)日下午16點(diǎn)在超聲引導(dǎo)下羊膜腔內(nèi)穿刺，注入利凡諾100 mg，過程順利，2 d后順利引產(chǎn)，產(chǎn)后宮縮好，陰道流血少。動態(tài)復(fù)查肝功、CRP及降鈣素原，各指標(biāo)逐漸下降并趨于正常。住院期間患者體溫呈波狀熱變化，早晨正常，后逐漸升高，至晚上19點(diǎn)左右體溫最高，住院前3 d體溫最高達(dá)39℃，住院后期最高體溫為38℃。入院第6天血培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)：馬其他布魯氏菌[4]。抗生素治療1周后患者及家屬強(qiáng)烈要求出院，告知其注意事項(xiàng)，并囑其出院后繼續(xù)口服利福平和多西環(huán)素片聯(lián)合治療至少6周，動態(tài)復(fù)查隨訪。目前回訪，患者一般情況良好無發(fā)熱。

2 討論

非牧區(qū)布氏桿菌感染病例相對少見，且由于臨床癥狀不典型，易出現(xiàn)誤診和漏診，妊娠期布氏桿菌感染更為罕見，如不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并合理治療會導(dǎo)致多種不良妊娠結(jié)局[5-6]。本例患者住院診斷布氏桿菌感染有一定幸運(yùn)性，患者入院初衷本是引產(chǎn)，但在完善引產(chǎn)前檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)肝功能明顯異常，感染科會診后病因檢查及時(shí)發(fā)現(xiàn)了布氏桿菌感染，診斷后立即給予合理治療，恢復(fù)過程良好。

值得反思的是，本例患者曾在2月前出現(xiàn)異常發(fā)熱，實(shí)為布氏桿菌病感染初期，此時(shí)如果患者能重視該異常，并及時(shí)診療，有可能及早發(fā)現(xiàn)布氏桿菌病，在未造成不良妊娠結(jié)局前啟動治療，有機(jī)會保全本次妊娠。因此，婦產(chǎn)科臨床醫(yī)師有必要加強(qiáng)對妊娠期布氏桿菌感染的早期識別、鑒別診斷、診療及預(yù)防，從而改善妊娠期布氏桿菌感染的母嬰預(yù)后。

2.1 妊娠期布氏桿菌病流行病學(xué)特征

布氏桿菌病作為人畜共患傳染病，是我國《傳染病防治法》中規(guī)定的乙類傳染病。人群對布氏桿菌病普遍易感，但男性多于女性，多與其職業(yè)特點(diǎn)及所處地區(qū)有關(guān)[7]。人類主要通過接觸病畜(如山羊、綿羊、牛等)或食用其乳制品/肉制品等感染，也可以通過局部皮膚病變、眼結(jié)膜以及吸入污染的灰塵或氣溶膠致病。人與人之間的傳播很罕見，僅有少數(shù)因輸血、性生活、先天性、實(shí)驗(yàn)室和院內(nèi)感染的報(bào)道[8]。布氏桿菌目前有6種亞型，其中羊布氏桿菌是感染人類最常見的亞型。非流行區(qū)妊娠期感染布氏桿菌十分少見，國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道罕見，但該病流行區(qū)有一定發(fā)病率，國外文獻(xiàn)報(bào)道流行區(qū)發(fā)病率約在1.3%～12.2%之間[9]。妊娠期感染布氏桿菌后臨床癥狀極不典型，從輕微發(fā)熱到多系統(tǒng)損傷都有可能，常見癥狀和體征包括發(fā)熱、乏力、盜汗、關(guān)節(jié)痛、頭痛、寒顫、脊柱壓痛、食欲不振和體重減輕等。由于患者臨床表現(xiàn)不具備特異性且布氏桿菌病原學(xué)培養(yǎng)陽性率不高，臨床上易出現(xiàn)誤診和漏診[10]。布氏桿菌病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是病原學(xué)檢查分離或培養(yǎng)出布氏桿菌，但由于布氏桿菌體外生長緩慢，培養(yǎng)陽性率往往不高，故陰性結(jié)果也不能完全排除本病，還應(yīng)充分結(jié)合流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)及血清學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行診斷[4，11]。

2.2 妊娠期感染布氏桿菌導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局

妊娠期感染布氏桿菌如未及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療會造成自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、低體重兒等各種不良妊娠結(jié)局；嚴(yán)重的布氏桿菌感染會導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和新生兒死亡，但此類危重病例發(fā)生概率極低；目前沒有明確證據(jù)顯示妊娠期布氏桿菌感染和新生兒先天畸形有關(guān)[12-16]。另外，流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局發(fā)生是否與布氏桿菌血清凝集素滴度高和伴有菌血癥呈正相關(guān)尚存在爭議[17]。

布氏桿菌感染導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局可能有以下機(jī)制和原因：布氏桿菌進(jìn)入機(jī)體后先被吞噬細(xì)胞吞噬，隨淋巴液到達(dá)附近淋巴結(jié)，大量繁殖導(dǎo)致細(xì)胞裂解，進(jìn)一步釋放大量菌體和毒素感染附近細(xì)胞或系統(tǒng)性播散到身體其他部位，引起播散區(qū)組織細(xì)胞的變性壞死。布氏桿菌還會抑制機(jī)體免疫，阻止補(bǔ)體系統(tǒng)激活和體內(nèi)殺菌物質(zhì)產(chǎn)生，從而加速細(xì)菌增殖，增殖到一定數(shù)量后突破淋巴屏障而侵入血液循環(huán)，造成母體菌血癥和內(nèi)毒素血癥[7,18]。研究還發(fā)現(xiàn)布氏桿菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素和破碎菌體還會作為特異性抗原使人體致敏；另外，布氏桿菌感染導(dǎo)致的急性發(fā)熱反應(yīng)、彌散性血管內(nèi)凝血、胎盤炎癥也是潛在影響孕婦和胎兒的致病因素[19]。有趣的是，研究發(fā)現(xiàn)布氏桿菌感染人類導(dǎo)致的生殖系統(tǒng)損害和不良妊娠結(jié)局危害程度輕于感染動物。主要原因如下：赤蘚糖醇是布氏桿菌增殖生長的重要因子，動物胎盤中赤蘚糖醇成分含量多，而人類胎盤中缺乏赤蘚糖醇成分，這對布魯氏菌感染侵襲可起到一定保護(hù)作用；另外，研究還提示人類孕婦羊水有一定潛在抵抗布氏桿菌的能力，這也對孕婦感染布氏桿菌后降低胎兒損害起到了部分作用[17,20]。

2.3 妊娠期感染布氏桿菌的治療

布氏桿菌病治療遵循早期、聯(lián)合、足量、足療程的原則，必要時(shí)延長療程來防止復(fù)發(fā)及慢性化。布氏桿菌屬于細(xì)胞內(nèi)感染菌，治療最好選用能進(jìn)入細(xì)胞且在其酸性環(huán)境中具有活性的抗生素，國內(nèi)推薦常用四環(huán)素類、利福霉素類藥物，亦可使用喹諾酮類、磺胺類、氨基糖苷類及三代頭孢類藥物[4]。一線治療藥物為多西環(huán)素聯(lián)合利福平或鏈霉素，治療方案為多西環(huán)素(100 mg/次，bid，6周)+利福平(600～900 mg/次，qd,6周)和多西環(huán)素(100 mg/次，bid，6周)+鏈霉素(肌注15 mg/kg，qd，2～3周)。難治性病例可加用氟喹諾酮類或三代頭孢菌素類。妊娠期布氏桿菌感染如能及時(shí)診斷和有效治療可顯著降低流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局并足月分娩,藥物治療在考慮療效同時(shí)需考量對胎兒生長發(fā)育的影響[21]。目前國內(nèi)建議治療方案如下：妊娠12周內(nèi)的感染口服利福平10 mg/kg/次，qd，6周；妊娠12周以上的感染采用利福平+復(fù)方新諾明(8～40 mg/kg，bid)，聯(lián)合用藥6周。妊娠12周以前或36周以后不建議使用復(fù)方新諾明，主要考慮其有胎兒致畸和核黃疸的危險(xiǎn)[4，22]。國外治療推薦和最常用的方案也是利福平與甲氧芐啶/磺胺甲惡唑(復(fù)方新諾明)聯(lián)合用藥6周[23]。單獨(dú)使用利福平或甲氧芐啶/磺胺甲惡唑的治療方案雖然不良作用小，但存在療效不足和容易復(fù)發(fā)的弊端[24]。妊娠期應(yīng)避免使用氨基糖苷類藥物，如鏈霉素、卡那霉素及結(jié)核放線菌素等，對妊娠期布氏桿菌病患者次選聯(lián)合抗菌藥物可選用相對安全的頭孢類藥物或阿齊霉素[25]。如果患者已發(fā)生流產(chǎn)或胎死宮內(nèi)則可以選擇療效更佳的正常一線用藥方案?？傊?，妊娠期布氏桿菌病治療應(yīng)綜合患者病情、妊娠時(shí)期和胎兒發(fā)育情況，權(quán)衡利弊來選擇用藥。

綜上所述，妊娠期布氏桿菌感染要注重防范、識別、早期診斷和合理治療。婦產(chǎn)科臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對妊娠期這類特殊罕見感染性疾病的認(rèn)識，對來自非流行區(qū)的疑似患者也要注意詢問其接觸史、職業(yè)史、飲食居住史，保持對妊娠期布氏桿菌病的警惕性，避免延誤診斷和漏診，從而減少不良妊娠結(jié)局發(fā)生，保障母嬰安全。