陳一銘，喬寵

自身免疫疾病(autoimmune disease，AID)是指機(jī)體免疫系統(tǒng)在某些內(nèi)因和外因的誘發(fā)下，對(duì)自身抗原產(chǎn)生過度的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致自身組織損傷或器官功能障礙的一類疾病。AID患者中女性多于男性，并且超過80%的AID出現(xiàn)于育齡期婦女[1]。AID也是妊娠期最常見的預(yù)先存在的疾病之一[2]。有研究表明，從1989年到2013年，妊娠合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率由0.1%增長(zhǎng)到0.73%，妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡(system lupus erythematosus，SLE)的發(fā)病率由0.02%增長(zhǎng)到0.07%[3]。并且妊娠合并AID屬于高危妊娠，會(huì)使子癇前期、早產(chǎn)、流產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、胎兒窘迫、新生兒出生缺陷、新生兒圍產(chǎn)期死亡等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率顯著增加[4-6]。隨著妊娠期體內(nèi)激素尤其是性激素的波動(dòng)，可能導(dǎo)致妊娠合并AID的患者病情變化，且病情的嚴(yán)重程度或活動(dòng)程度，與不良妊娠結(jié)局發(fā)生率的增加有著直接的關(guān)系。所以，在妊娠前對(duì)高危人群進(jìn)行AID篩查，對(duì)于減少妊娠合并癥的發(fā)生及預(yù)防和改善不良妊娠結(jié)局有著重要的意義。

1 常見的AID

AID根據(jù)被自身免疫應(yīng)答針對(duì)的自身抗原分布的位置可被分為器官特異性AID和非器官特異性AID，后者也稱為全身性或系統(tǒng)性AID。其中，常見的器官特異性AID有自身免疫性甲狀腺疾病、1型糖尿病。常見的非器官特異性AID有SLE、原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren syndrome，pSS)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)、未分化結(jié)締組織病(undifferentiated connective tissue disease，UCTD)、抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)、特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)等。

2 篩查人群

由于妊娠合并AID常會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、子癇前期、胎盤早剝等母兒不良妊娠結(jié)局，因此如前次妊娠有上述不良結(jié)局的，極有必要在妊娠前進(jìn)行篩查及評(píng)估。而對(duì)于妊娠前即已確診AID的患者就更應(yīng)該做好評(píng)估。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道及臨床經(jīng)驗(yàn)，我們建議對(duì)符合以下情況的人群在妊娠前進(jìn)行AID的篩查[7-10]：① 有AID病史及治療史；② 有遺傳傾向的AID家族史；③ 既往自身抗體陽性；④ 不良妊娠史，如復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、胎死宮內(nèi)、子癇前期、胎盤早剝、妊娠期血栓形成等；⑤ 輔助生殖反復(fù)種植失??；⑥ 有AID癥狀。

針對(duì)符合以上條件的高危人群需要在妊娠前進(jìn)行AID的篩查，以期在妊娠前對(duì)可能患有AID的患者做出診斷及治療，降低妊娠后出現(xiàn)妊娠合并癥及不良妊娠結(jié)局的可能性。

3 篩查策略

3.1 詢問病史

詳細(xì)詢問患者的主訴、癥狀、體征、病史及家族史，結(jié)合患者年齡判斷患者是否為AID的高危人群。除常規(guī)篩查的項(xiàng)目外，根據(jù)患者病情決定需要做何種AID的特異性篩查。

常見的AID癥狀包括精神狀態(tài)異常、突眼、皮疹、紫癜、蝶形紅斑、盤狀紅斑、口腔潰瘍、脫發(fā)、關(guān)節(jié)腫痛、關(guān)節(jié)畸形、晨僵、頭痛、口干、眼干、血栓形成、皮膚黏膜出血、貧血等。要特別注意不易識(shí)別的癥狀，例如頭痛、口腔潰瘍、口干、眼干等。也要特別注意不易識(shí)別的AID，例如UCTD常隱匿起病，患者往往先出現(xiàn)自身抗體陽性，后出現(xiàn)臨床癥狀且臨床癥狀較輕[11]，防止出現(xiàn)漏診。

3.2 AID相關(guān)抗體篩查

3.2.1 抗核抗體(antinuclear antibodies，ANA) ANA是識(shí)別細(xì)胞自身抗原的一組抗體。ANA對(duì)于AID診斷的敏感性高，是篩查AID的首選，需常規(guī)篩查。ANA陽性可見于SLE、pSS、UCTD等AID，但ANA滴度值與病情的嚴(yán)重程度沒有必然的聯(lián)系，所以不推薦使用ANA滴度值的變化來判斷AID的活動(dòng)性及治療效果，并且還需要結(jié)合其他實(shí)驗(yàn)室檢查來診斷或排除AID。并且ANA弱陽性可見于健康人群或感染性疾病、肝臟疾病、腫瘤性疾病等多種疾病患者，所以需要結(jié)合臨床來判斷是密切監(jiān)測(cè)或是進(jìn)一步篩查[12]。

3.2.2 可溶性抗原(extractable nuclear antigen，ENA)抗體 常用的ENA抗體包括抗Sm抗體、抗SS-A抗體、抗SS-B抗體、抗rRNP抗體等?？筍m抗體對(duì)SLE 的診斷具有較高的特異性?？筍S-A抗體和抗SS-B抗體陽性是診斷pSS的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，前者診斷敏感性較高，后者特異性較強(qiáng)?？筍S-A抗體陽性也可見于SLE、RA等AID?？筍S-B抗體不僅可用于pSS的診斷與鑒別診斷，也可用于參考pSS的預(yù)后?？箁RNP抗體是SLE的特異性自身抗體，與中樞神經(jīng)受累或其他重要臟器損害相關(guān)。

3.2.3 抗雙鏈DNA抗體 抗雙鏈DNA抗體是診斷SLE 的特異性抗體，多出現(xiàn)在SLE活動(dòng)期，并且抗雙鏈DNA抗體的滴度值與SLE的活動(dòng)程度密切相關(guān)。抗雙鏈DNA抗體可用于SLE病情變化的檢測(cè)、活動(dòng)度的判斷、藥物治療效果的觀察等。

3.2.4 抗組蛋白抗體 抗組蛋白抗體對(duì)于藥物性狼瘡具有診斷價(jià)值。

3.2.5 抗核小體抗體 抗核小體抗體多見于活動(dòng)性SLE，特別是狼瘡性腎炎。與抗Sm抗體、抗雙鏈DNA抗體等SLE特異性抗體同時(shí)檢測(cè)，可提高SLE診斷的特異性和敏感性。

3.2.6 類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF) RF陽性不僅可見于RA、SLE等AID，也可見于感染性疾病及少數(shù)健康人群，對(duì)RA的診斷有一定意義。但RF陰性不能排除RA。

3.2.7 抗瓜氨酸化蛋白抗體 抗瓜氨酸化蛋白抗體包括抗核周因子抗體、抗角蛋白抗體、抗聚絲蛋白抗體、抗環(huán)狀瓜氨酸抗體和抗突變型瓜氨酸化波形蛋白抗體。其中抗環(huán)狀瓜氨酸抗體在RA的診斷中特異性很高，也可在疾病早期出現(xiàn)，并與預(yù)后相關(guān)。

3.2.8 抗α-胞襯蛋白抗體 抗α-胞襯蛋白抗體對(duì)pSS有一定的診斷意義，并且與抗SS-A抗體、抗SS-B抗體聯(lián)合使用可以提高pSS診斷的敏感性。

3.2.9 抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、抗β2糖蛋白1抗體 抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、抗β2糖蛋白1抗體是診斷APS的特異性抗體?？剐牧字贵w診斷APS的敏感性較高，常作為APS的篩查試驗(yàn)。狼瘡抗凝物診斷APS的特異性較高?？功?糖蛋白1抗體與血栓相關(guān)性強(qiáng)?？剐牧字贵w和抗β2糖蛋白1抗體通常檢測(cè)IgM和IgG亞型，若檢測(cè)結(jié)果均為陰性，但仍懷疑APS時(shí)，應(yīng)補(bǔ)測(cè)IgA亞型[13]。建議對(duì)懷疑APS的患者進(jìn)行抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、抗β2糖蛋白1抗體聯(lián)合檢測(cè)，避免漏診的同時(shí)還可以更全面地評(píng)價(jià)不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。陽性結(jié)果需在12周后復(fù)查[12]。

3.2.10 抗血小板抗體 抗血小板抗體是診斷ITP的特異性抗體。

3.2.11 甲狀腺功能相關(guān)抗體 甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)是診斷橋本甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis，HT)的特異性抗體。HT患者，早期可僅表現(xiàn)為TPOAb和TgAb陽性，所以在甲狀腺功能正常時(shí)，TPOAb和TgAb的滴度升高是最有意義的診斷指標(biāo)。TSH受體抗體(thyrotropin receptor antibody，TRAb)是診斷Graves病的特異性抗體。TRAb包括甲狀腺刺激抗體(thyroid stimulating antibody，TSAb)和甲狀腺刺激阻斷性抗體(thyroid stimulating blocking antibody,TSBAb)。TSAb為致病性抗體，TSBAb作用與其相反，兩個(gè)抗體優(yōu)勢(shì)的一方?jīng)Q定甲狀腺功能。

3.3 AID相關(guān)血生化指標(biāo)篩查

除了血、尿常規(guī)及肝腎功檢查外，甲狀腺素、TSH、空腹血糖及糖化血紅蛋白水平也應(yīng)常規(guī)篩查。血沉增快和C反應(yīng)蛋白升高是反映RA、SLE活動(dòng)度的主要指標(biāo)，且SLE活動(dòng)時(shí)常伴隨補(bǔ)體C3、C4的下降。所以血沉、C反應(yīng)蛋白、補(bǔ)體的檢查對(duì)診斷及病情的檢測(cè)也有重要作用。APS會(huì)出現(xiàn)血栓形成癥狀，并且少數(shù)患者可能同時(shí)或在1周之內(nèi)出現(xiàn)多部位的血栓形成，造成多臟器功能衰竭，稱為災(zāi)難性APS。所以也應(yīng)篩查蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ等凝血相關(guān)指標(biāo)。

3.4 AID相關(guān)的其他篩查方法

除了上述的自身抗體及血生化指標(biāo)外，AID還需其他檢查方法進(jìn)行進(jìn)一步篩查。例如疑為RA的患者，還需要進(jìn)行關(guān)節(jié)的影像學(xué)檢查進(jìn)行進(jìn)一步診斷。疑為SLE的患者也需要進(jìn)行影像學(xué)檢查來進(jìn)一步判斷是否存在其他器官功能的損害。疑為pSS的患者，需要對(duì)淚腺、唾液腺、唇腺進(jìn)行進(jìn)一步的檢查，方可確診。疑為ITP的患者，需要進(jìn)行骨髓檢查，與其他血小板減少的疾病相鑒別。如果患者存在其他基礎(chǔ)疾病或者疑存在AID等產(chǎn)科醫(yī)生無法獨(dú)立決策的情況，建議多學(xué)科會(huì)診。如果基層醫(yī)院在婦產(chǎn)科、風(fēng)濕免疫科等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作下，仍無法對(duì)患者進(jìn)行AID的篩查、診斷或治療，建議盡快轉(zhuǎn)診。

對(duì)于無臨床表現(xiàn)的偶然發(fā)現(xiàn)的篩查結(jié)果異常，可以結(jié)合患者年齡、其他篩查結(jié)果和臨床其他相關(guān)疾病綜合評(píng)價(jià)，必要時(shí)進(jìn)行定期復(fù)診監(jiān)測(cè)[12]。

4 妊娠時(shí)機(jī)及妊娠期管理

以SLE為例，計(jì)劃妊娠的SLE患者，需要病情穩(wěn)定至少6個(gè)月，無重要臟器損害，停用致畸藥物足夠安全的時(shí)間，并且向風(fēng)濕免疫科、婦產(chǎn)科醫(yī)生進(jìn)行咨詢及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估合格之后，方可備孕[9]。所以計(jì)劃妊娠的AID患者在妊娠前需要在穩(wěn)定住病情的同時(shí)，暫停使用可能導(dǎo)致胎兒畸形的治療手段，對(duì)各個(gè)器官功能進(jìn)行全方面的檢查，并且向風(fēng)濕免疫科、婦產(chǎn)科醫(yī)生進(jìn)行咨詢和評(píng)估，合格后方可備孕。

妊娠合并AID患者需由風(fēng)濕免疫科、婦產(chǎn)科、兒科等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作，與患者及家屬積極溝通，并按照已發(fā)表文獻(xiàn)[7，9，14-15]制定規(guī)范且最佳的妊娠期管理方案，積極監(jiān)測(cè)母胎情況，適時(shí)終止妊娠，對(duì)改善不良妊娠結(jié)局有著重要意義。

綜上所述，因?yàn)槿焉锖喜ID的患者屬于高危產(chǎn)婦，并且患者病情的嚴(yán)重程度和活動(dòng)度會(huì)直接影響到妊娠結(jié)局，所以在妊娠前對(duì)上述高危人群進(jìn)行AID的篩查，對(duì)預(yù)防及改善不良妊娠結(jié)局及預(yù)防有不良妊娠史的患者再次發(fā)生不良妊娠結(jié)局是有重要意義的。