張雯婷，戴萬程，胡美繪，朱映瑤，劉 飛，屠文娟，卞超蓉

(南通大學附屬常州兒童醫(yī)院藥學部，江蘇 常州213003)

兒童癲癇是一種較為常見的神經系統(tǒng)疾病，是由于各種因素(如腦部損傷、腦腫瘤、腦部感染、腦卒中或先天性障礙)導致的大腦皮質神經元出現(xiàn)過度的異常放電并向周圍腦區(qū)擴散，繼而引發(fā)的突然、短暫和反復發(fā)作的中樞神經系統(tǒng)功能異常[1]。癲癇的臨床表現(xiàn)包括肢體抽搐、感覺異常和意識行為改變等，對患者生活質量造成較大影響。

丙戊酸鈉是臨床常用的廣譜抗癲癇藥之一，其通過阻滯電壓敏感性的鈉通道、抑制腦內抑制性神經遞質γ-羥基丁酸的代謝，從而阻斷神經元的異常放電行為；緩解過度放電向周圍腦區(qū)的擴散，起到抗癲癇的作用[2]。丙戊酸鈉對于各種類型的癲癇都有較好的療效，具有起效快、生物利用度較高、藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)較少、復發(fā)率較低且單獨使用即有較好療效的優(yōu)勢，因此，其在抗癲癇藥中有重要的地位[3]。丙戊酸鈉血藥濃度個體差異較大，發(fā)揮療效的安全范圍較小，且可能造成神經發(fā)育障礙、甲狀腺功能減退、骨代謝和骨密度改變等遠期ADR[4-7]。美國食品藥品監(jiān)督管理局已將丙戊酸鈉可能造成的肝毒性、胰腺炎和致畸等3項ADR列入“黑匣子”警告[8]。兒童作為特殊群體，其各項生理參數(shù)均呈現(xiàn)與成人不同的特征且臟器處于持續(xù)、快速的發(fā)育過程中，藥物在該群體中的動力學、效應學特征以及ADR存在更大的變異度[9-11]。因此，保障癲癇患兒丙戊酸鈉的用藥安全性和有效性面臨著比成人更大的挑戰(zhàn)。丙戊酸鈉的血藥濃度監(jiān)測可提供給藥后個體血藥濃度，為提高治療成功率、減少ADR發(fā)生提供切實依據，對個體精準化給藥方案的實施具有重要的意義。本研究擬通過采集和分析兒童丙戊酸鈉血藥濃度、療效和ADR數(shù)據，考察丙戊酸鈉在癲癇兒童群體中發(fā)揮作用和產生ADR的藥動學機制，以期為提高丙戊酸鈉用于兒童群體的安全性和有效性提供切實的臨床證據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

研究對象為2017年1月至2020年6月我院神經科確診為癲癇并使用丙戊酸鈉的患兒748例。納入標準：(1)確診為癲癇；(2)服用丙戊酸鈉；(3)臨床資料完整；(4)年齡6個月至14歲。

1.2 方法

丙戊酸鈉的給藥劑量為12～40 mg/(kg·d)，我院使用的劑型有3種：(1)普通片劑，1日分2～3次服用；(2)緩釋片劑，每晚1片；(3)口服液，1日分2～3次服用。所有癲癇患兒用藥療程>6個月，同時進行血藥濃度監(jiān)測和臨床療效評價。采集丙戊酸鈉口服給藥3 d后患兒清晨空腹靜脈血3 mL，血漿以冷凍離心機3 500 r/min離心5 min后取上清液，用TDx熒光偏振免疫分析儀(美國Abbot公司)和丙戊酸鈉試劑盒(美國Abbot公司)進行丙戊酸鈉濃度測定。

1.3 觀察指標

(1)臨床療效。(2)肝功能、血常規(guī)等實驗室檢查指標。(3)觀察可能出現(xiàn)的其他ADR，包括神經系統(tǒng)反應、胃腸道反應、皮膚及其附件反應等。

1.4 療效評定標準

丙戊酸鈉有效血藥濃度參考值為50～100 mg/L。臨床療效評定標準：(1)癲癇發(fā)作得到完全控制，或發(fā)作頻率降低幅度≥75%，為顯效；(2)癲癇發(fā)作頻率降低50%～<75%，或癥狀明顯緩解，發(fā)作持續(xù)時間縮短至<原有時間的1/2，腦電監(jiān)測結果有明顯好轉，為有效；(3)發(fā)作頻率降低25%～<50%，為效差；(4)發(fā)作頻率降低幅度<25%，癥狀和腦電監(jiān)測數(shù)據均無好轉，為無效。效差或無效歸為未控制；顯效和有效歸為控制。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 癲癇患兒丙戊酸鈉血藥濃度分布情況

2017年1月至2020年6月，在我院監(jiān)測丙戊酸鈉血藥濃度的癲癇患兒共748例(包括門診和住院患兒)，其中單用丙戊酸鈉的患兒584例，聯(lián)合用藥的患兒164例。丙戊酸鈉血藥濃度為0～50 mg/L的患兒有273例，血藥濃度在正常范圍(50～100 mg/L)內的患兒為430例，血藥濃度>100 mg/L的患兒有45例。丙戊酸鈉最低血藥濃度為0.2 mg/L，最高血藥濃度為142.9 mg/L，血藥濃度分布散點圖見圖1。

淺灰色陰影區(qū)域為正常血藥濃度區(qū)

2.2 性別和年齡對丙戊酸鈉血藥濃度的影響

748例癲癇患兒中，男性占82.8%(619例)，女性占17.2%(129例)。男性患兒的丙戊酸鈉平均血藥濃度為(59.33±24.81)mg/L，女性患兒為(60.61±21.57)mg/L，提示性別對丙戊酸鈉血藥濃度無明顯影響，見圖2(A)。癲癇患兒的年齡分布為：<1歲，39例；1～2歲，94例；>2～6歲，326例；>6～14歲，289例。<1歲患兒的丙戊酸鈉平均血藥濃度為(50.06±28.18)mg/L，中位數(shù)為40.60 mg/L；1～2歲患兒的丙戊酸鈉平均血藥濃度為(51.08±18.71)mg/L，中位數(shù)為49.60 mg/L；>2～6歲患兒的丙戊酸鈉平均血藥濃度為(59.87±22.07)mg/L，中位數(shù)為57.80 mg/L；>6～14歲患兒的丙戊酸鈉平均血藥濃度為(63.23±26.67)mg/L，中位數(shù)為64.70 mg/L。隨著年齡的增加，丙戊酸鈉血藥濃度出現(xiàn)上升，圖2(B)。

A.不同性別癲癇患兒丙戊酸鈉血藥濃度柱狀圖(男性患兒619例，女性患兒129例)；B.不同年齡段患兒丙戊酸鈉血藥濃度分布的小提琴圖(每個點為個體濃度數(shù)據，實線和虛線統(tǒng)計值分別為中位數(shù)和四分位數(shù)；#P>0.05，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001)

2.3 丙戊酸鈉不同給藥劑量對其血藥濃度的影響

根據丙戊酸鈉給藥劑量，將癲癇患兒分為低劑量組[<20 mg/(kg·d)]、中劑量組[20～30 mg/(kg·d)]和高劑量組[>30 mg/(kg·d)]，各組患兒血藥濃度監(jiān)測結果見圖3。低劑量組患兒280例，丙戊酸鈉平均血藥濃度為(57.28±23.73)mg/L，中位數(shù)為55.70 mg/L；中劑量組患兒368例，丙戊酸鈉平均血藥濃度為(62.35±23.66)mg/L，中位數(shù)為59.85 mg/L；高劑量組患兒90例，丙戊酸鈉平均血藥濃度為(60.88±22.29)mg/L，中位數(shù)為60.45 mg/L。中、高劑量組患兒的血藥濃度并不呈現(xiàn)典型的給藥劑量相關性。

注：散點為個體血藥濃度，每組實線和虛線統(tǒng)計值為中位數(shù)和四分位數(shù)；*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001

2.4 丙戊酸鈉血藥濃度與抗癲癇療效、ADR之間的關系

根據丙戊酸鈉血藥濃度，將癲癇患兒分為低血藥濃度組(丙戊酸鈉血藥濃度<50 mg/L)、正常血藥濃度組(丙戊酸鈉血藥濃度為50～100 mg/L)和高血藥濃度組(丙戊酸鈉血藥濃度>100 mg/L)。各組癲癇患兒的癲癇控制情況和ADR發(fā)生情況見表1。丙戊酸鈉低、中、高血藥濃度組患兒的癲癇控制率分別為70.0%、90.0%和91.1%，中、高血藥濃度組患兒的癲癇控制率顯著高于低血藥濃度組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明丙戊酸鈉循環(huán)濃度與其療效有一定的相關性。而丙戊酸鈉低、中、高血藥濃度組患兒的ADR發(fā)生率分別為4.7%、5.1%和8.9%，表明丙戊酸鈉血藥濃度越高，ADR的發(fā)生概率越大。

表1 丙戊酸鈉不同血藥濃度組患兒的癲癇控制情況、ADR發(fā)生情況

2.5 丙戊酸鈉致ADR發(fā)生情況

共收集到39例丙戊酸鈉相關ADR，其中神經系統(tǒng)反應14例，肝功能受損11例，消化系統(tǒng)反應9例，皮膚及其附件反應4例，其他ADR 1例，見表2。ADR的發(fā)生與年齡呈現(xiàn)一定的關聯(lián)性：≤2歲的低年齡段癲癇患兒使用丙戊酸鈉的ADR發(fā)生率顯著高于其他年齡段(>2～14歲)癲癇患兒；同時，隨著年齡的增加，丙戊酸鈉血藥濃度處于正常范圍(50～100 mg/L)內的概率增加，見表3。

表2 丙戊酸鈉所致ADR的類型及臨床表現(xiàn)

表3 不同年齡段患兒的丙戊酸鈉血藥濃度分布和ADR發(fā)生情況

3 討論

癲癇是常見的兒童神經系統(tǒng)疾病，其在兒童群體的發(fā)病率高于成人[12]。目前的治療方案以藥物控制為主，大多數(shù)患兒需要長期服用抗癲癇藥。由于群體特殊性，癲癇患兒的藥物治療需要考慮到不同發(fā)育階段兒童的發(fā)展特征和需求，例如，嬰幼兒對藥物的敏感性較高，治療方案應充分考慮安全性；學齡兒童在學習能力、認知水平和心理發(fā)育方面處于快速發(fā)展的時期，治療策略應充分考慮藥物治療對神經系統(tǒng)、認知功能方面的影響，過高的血藥濃度和不合理的聯(lián)合用藥都有可能導致藥源性ADR，從而對認知功能產生直接和間接的影響。因此，群體特殊性的存在對臨床個體化給藥方案的制定和實施提出了較高的要求。通過抗癲癇藥的血藥濃度監(jiān)測，結合臨床療效和ADR觀察，了解抗癲癇藥在特殊群體中的藥動學性質、藥效學特征和毒理學特征，對實現(xiàn)兒童癲癇群體的臨床合理用藥有極為重要的現(xiàn)實意義。

在血藥濃度方面，本研究列出了2017年1月至2020年6月我院神經科748例癲癇并使用丙戊酸鈉的6個月至14歲患兒的血藥濃度數(shù)據，發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增加，丙戊酸鈉的血藥濃度處于有效范圍(50～100 mg/L)的概率增加，≤2歲低年齡段癲癇患兒的血藥濃度出現(xiàn)偏低的概率較高，但其ADR發(fā)生率卻較高，值得引起高度重視。據報道，丙戊酸鈉血藥濃度的主要影響因素為其代謝過程。97%的丙戊酸鈉在肝臟被代謝，主要代謝途徑包括：(1)Ⅱ相結合代謝，即在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶(UGT)UGT1A、UGT2B亞型作用下成為葡萄糖醛酸結合型丙戊酸(VPA-G)，占代謝總量的50%；(2)Ⅰ相β-氧化，場所為線粒體，代謝產物為3-酮-丙戊酸鈉、3-氧-丙戊酸鈉等，代謝量為代謝總量的40%；(3)CYP450代謝酶系所催化的ω-氧化代謝，代謝產物為3-羥基-丙戊酸鈉、4-羥基丙戊酸鈉等，約占代謝總量的10%；(4)此外，有極少數(shù)(約1%～3%)以原型藥的形式經腎臟、膽汁和呼吸道等途徑排出體外[13]。6個月至青春期的嬰幼兒和兒童，其肝臟的代謝酶活性約為成人的2倍，這可以解釋低年齡段癲癇患兒丙戊酸鈉血藥濃度較低且常低于有效濃度的現(xiàn)象。除了年齡的影響，藥物代謝酶的基因多態(tài)性也被證實與丙戊酸鈉的血藥濃度有關，大量研究結果支持癲癇患兒UGT2B7、CYP2C9基因多態(tài)性對丙戊酸鈉的血藥濃度有較大影響[14-18]。因此，在有條件的情況下，還應充分考慮藥物代謝酶對血藥濃度的影響。

在ADR方面，本研究通過觀察數(shù)據發(fā)現(xiàn)兒童服用丙戊酸鈉的ADR與成人有所不同：兒童群體中以氨基轉移酶升高為特征的肝損傷是主要的ADR之一，占所有ADR的28.2%，遠高于成人群體0.01%的肝損傷發(fā)生率[19]。丙戊酸鈉造成肝損傷的原因尚不完全明確，可能與丙戊酸鈉干擾脂肪酸途徑、檸檬酸循環(huán)、尿素循環(huán)、氨基酸代謝和膽汁酸代謝有關[20]。文獻資料顯示，丙戊酸鈉所致嚴重肝損傷在成人中極為罕見，而致死性肝損傷幾乎只發(fā)生于≤2歲的嬰幼兒，尤其是有聯(lián)合用藥、先天性代謝障礙和重要臟器器質性損傷的癲癇患兒[13]，且肝損傷發(fā)生與丙戊酸鈉的劑量無相關性[19]。因此，提高嬰幼兒使用丙戊酸鈉的安全性，除進行血藥濃度監(jiān)測外，還應密切監(jiān)測其用藥期間的肝功能指標，及時發(fā)現(xiàn)可能存在的風險。兒童群體中，最常見的ADR為神經系統(tǒng)不良反應(占35.9%)。丙戊酸鈉對神經系統(tǒng)的損害是因為其可以抑制腺苷酸環(huán)化酶，從而減少大腦皮質中環(huán)磷酸腺苷的生物合成，繼而引發(fā)認知方面的損傷；此外，當錐體外系和小腦的環(huán)磷酸腺苷的生物合成被阻滯時，還可分別引起震顫和共濟失調等神經系統(tǒng)ADR。該類損傷有劑量依賴性，在丙戊酸鈉血藥濃度>100 mg/L時，發(fā)生率會出現(xiàn)顯著升高。由于學齡期兒童所處的特殊發(fā)展階段，神經系統(tǒng)ADR對其學習、生活和心理均可能造成較大的影響，因此，神經系統(tǒng)ADR也應引起充分重視，可通過加強血藥濃度監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)因血藥濃度偏高造成的潛在神經系統(tǒng)風險。

在藥物療效方面，本研究中發(fā)現(xiàn)，丙戊酸鈉血藥濃度≥50 mg/L時，癲癇的控制率較為理想；而血藥濃度<50 mg/L時，控制率顯著降低。結合血藥濃度>100 mg/L時丙戊酸鈉的ADR發(fā)生率升高這一現(xiàn)象，丙戊酸鈉的血藥濃度為50～100 mg/L時，藥物的安全性和有效性得到兼顧。

綜上所述，兒童的丙戊酸鈉血藥濃度有年齡段特異性分布特征，嬰幼兒血藥濃度易低于最低治療濃度，且臟器較為敏感，更易發(fā)生ADR；兒童群體血藥濃度控制在50～100 mg/L時，癲癇的控制率較為理想，且丙戊酸鈉的安全性和有效性均較為理想；相對于成人，兒童的肝損傷發(fā)生率較高，使用丙戊酸鈉過程中應加強肝功能指標監(jiān)測；基于對學齡期認知功能重要性的考慮，應重視丙戊酸鈉對神經系統(tǒng)的影響，并結合血藥濃度監(jiān)測，及時對用藥劑量進行個體化調整。