任堯堯 張琳琳 王瑜 鐘殿勝

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）作為一類新型抗腫瘤藥物，已經(jīng)在惡性黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌等惡性腫瘤治療中表現(xiàn)出顯著療效。自2011年上市以來，隨著應(yīng)用的普及，不良反應(yīng)也逐漸被了解。由于ICIs特定的作用目標(biāo)及機制，可引起自身免疫及炎癥效應(yīng)，也被稱為免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse effects, irAEs）。與傳統(tǒng)化療的不良反應(yīng)不同，irAEs表現(xiàn)隱匿且涉及身體各個系統(tǒng)，某些嚴(yán)重不良反應(yīng)會導(dǎo)致患者中（終）止治療，甚至威脅生命。

由于ICIs阻斷T細胞上的抑制分子使T細胞活化，活化的T細胞除攻擊腫瘤細胞外，會破壞免疫耐受從而與自身抗原發(fā)生反應(yīng)。在涉及程序性死亡受體-1（programmed cell death-1, PD-1）/細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4）單克隆抗體的臨床試驗中均有自身免疫性內(nèi)分泌疾病的報道，多為垂體炎、甲狀腺功能異常，對于自身免疫性糖尿病的報道較少。

1 病例資料

病例1，女性，71歲。2020年2月因“咳嗽伴消瘦1月”就診。胸部計算機斷層掃描（computed tomography, CT）示右肺門增大，縱隔多發(fā)增大淋巴結(jié)融合，考慮腫瘤性病變。腹部CT示右側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)，不除外轉(zhuǎn)移。頸部CT示雙側(cè)鎖骨上窩腫大淋巴結(jié)，以右側(cè)為著。腦部磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）示多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤。行B超引導(dǎo)下頸部淋巴結(jié)穿刺活檢術(shù)，病理：小細胞癌，考慮轉(zhuǎn)移性，Ki-67 index約90%。既往吸煙史40年，平均40支/日；否認(rèn)糖尿病、自身免疫性疾病及家族遺傳病史。入院診斷：廣泛期小細胞肺癌。2020年3月開始給予依托泊苷+卡鉑+度伐利尤單抗治療。4個周期療效評價為部分緩解（partial response, PR）（圖1）。行全腦放療同時度伐利尤單抗維持治療。2020年9月因肺部腫塊較前略增大（圖2A），腎上腺轉(zhuǎn)移增大（圖2B）給予局部放療（肺部、腎上腺）并繼續(xù)度伐利尤單抗維持治療。2020年11月患者不明原因血糖增高（圖3），無惡心、嘔吐、乏力、煩渴多尿、精神癥狀、視力下降、四肢麻涼等，無發(fā)熱、感染等應(yīng)激狀況。院外自測空腹血糖15.4 mmol/L-30 mmol/L。入院查空腹血糖13.92 mmol/L；糖化血紅蛋白9.8%；C肽0.14 ng/mL；胰島細胞抗體（islet cell antibody, ICA）（-）、谷氨酸脫羧酶抗體（glutamic acid decarboxylaseantibody, GADA）（-）（表1）。排除自發(fā)性1型糖尿病、2型糖尿病，考慮特發(fā)性糖尿?。ㄋ幬锵嚓P(guān)）。診斷：ICI相關(guān)糖尿病，不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria adverse events, CTCAE）2級。給予甘精胰島素、谷賴胰島素控制血糖。血糖平穩(wěn)后，繼續(xù)度伐利尤單抗維持治療至今，且仍使用甘精胰島素、谷賴胰島素控制血糖，空腹血糖維持5.5 mmol/L-9.6 mmol/L。

圖1 病例1基線影像及4個周期治療后療效評價Fig 1 Baseline image of case 1 and efficacy evaluation after 4 cycles of treatment

圖3 病例1空腹血糖變化曲線Fig 3 Curve of fasting plasma glucose (FPG) in case 1

表1 患者化驗檢查表Tab 1 Biochemical data of two cases

病例2，患者，女性，61歲。2018年因頸部淋巴結(jié)腫大就診。胸部CT示右肺門偏上方軟組織增厚，右上肺支氣管狹窄伴周圍腫物影，伴縱隔侵犯及右上肺阻塞性炎性改變；右肺門及縱隔內(nèi)淋巴結(jié)腫大。頸部淋巴結(jié)穿刺活檢顯示低分化腺癌，免疫組化支持肺來源。驅(qū)動基因檢測陰性。給予貝伐珠單抗+培美曲塞+卡鉑治療5周期，后培美曲塞+貝伐珠單抗維持。2019年12月右頸部淋巴結(jié)增大、腎上腺新發(fā)轉(zhuǎn)移灶，療效評價為疾病進展，結(jié)合患者既往程序性死亡配體1（programmed cell death-ligand 1, PD-L1）腫瘤細胞陽性比例評分（tumor proportion score, TPS）為60%，給予帕博利珠單抗200 mg+貝伐珠單抗400 mg治療。2個周期治療后右頸部包塊明顯縮小。2020年2月1日患者晚餐后出現(xiàn)嘔吐，嘔吐物為內(nèi)容物，夜間出現(xiàn)呼吸困難，次日晨起癥狀加重，伴有意識不清，逐漸昏迷。急診化驗?zāi)蛲w4+，血氣pH 6.98，血糖29.8 mmol/L?？紤]糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis, DKA）予補液、胰島素泵降糖、糾酮等治療后癥狀緩解。行胰腺CT平掃未見明顯異常；C肽<0.01 ng/mL；人類白細胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）-DR4陽性。（表1）。診斷為ICIs相關(guān)糖尿病，CTCAE 4級。給予德谷胰島素及谷賴胰島素治療，皮下血糖儀監(jiān)測血糖。血糖穩(wěn)定后患者更換化療方案，未再使用帕博利珠單抗。

2 討論

2.1 流行病學(xué) ICIs相關(guān)糖尿病發(fā)生率在隨機臨床研究中報道為0.2%[1]，真實世界約0.9%（27/2,960）[2]。平均發(fā)病年齡61歲（22歲-84歲），亞裔約占15%。發(fā)病患者用藥方案包括單藥PD-1單抗（65/91, 71%）、PD-L1單抗（7/91, 8%）、CTLA-4單抗（3/91, 3%）、CTLA-4聯(lián)合PD-1（14/91, 15%）。一般發(fā)生在用藥后4.5個周期（1個-17個），聯(lián)合用藥出現(xiàn)時間早于單藥治療（2.7個周期，范圍：1個-5個）[3]。

我們的病例均為亞裔女性，糖尿病確診年齡>60歲，并且既往均無糖尿病史。病例1使用的度伐利尤單抗為PD-L1單抗，根據(jù)既往文獻報道PD-L1單抗誘發(fā)糖尿病的發(fā)生率低于PD-1[4]。病例1由于沒有糖尿病史及相關(guān)癥狀，沒有常規(guī)監(jiān)測隨機及餐后血糖，只是在空腹血糖檢查時偶然發(fā)現(xiàn)血糖增高，對于部分患者存在空腹血糖正常而餐后血糖異常的情況，并且該患者在確診糖尿病時糖化血紅蛋白已有升高，不排除患者糖尿病發(fā)病時間早于7個月的可能。病例2在使用PD-1單抗6周后出現(xiàn)ICI相關(guān)糖尿病，與文獻報道一致。

2.2 診斷及鑒別診斷 ICIs相關(guān)糖尿病臨床表現(xiàn)無特異性，個體差異顯著，輕者僅表現(xiàn)為血糖升高，嚴(yán)重者可出現(xiàn)DKA。診斷依據(jù)為：若患者使用ICIs前血糖正常，治療后滿足以下三條之一時即可診斷：①典型糖尿病癥狀（高血糖所導(dǎo)致的煩渴、多飲、多尿、體重減輕）或皮膚瘙癢、視力模糊等急性代謝紊亂的臨床表現(xiàn)并且隨機血糖≥11.1 mmol/L；②空腹血糖≥7.0 mmol/L；③口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test, OGTT）2 h血糖≥11.1 mmol/L[5]。我們報道的2例患者在使用免疫治療前血糖均正常，用藥后空腹血糖升高，符合診斷標(biāo)準(zhǔn)。

既往報道的ICIs相關(guān)糖尿病患者中至少有一種胰島自身抗體陽性者，占53%（47/88），而兩種或兩種以上的自身抗體陽性者占15%（13/88）。GADA陽性率為51%，ICA陽性率為13%，IAA陽性率為26%，鋅轉(zhuǎn)運蛋白8陽性率為4%。GADA陽性患者的平均發(fā)病時間更短，為3.1個周期（范圍：1個-17個）[3]。我們報道的病例僅病例2 IAA為弱陽性，其余抗體均為陰性。在ICIs相關(guān)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)中，抗體不作為確診依據(jù)。

ICIs相關(guān)性糖尿病與自發(fā)性1型糖尿病存在一定差異（表2）。我們報道的2例患者，藥物暴露史明確，且確診糖尿病年齡與自發(fā)性1型糖尿病患者差別較大?；炇覚z測C-肽水平均低于檢測下限，并且始終沒有恢復(fù)。在診斷糖尿病過程中2例患者腹部CT沒有顯示胰腺異常表現(xiàn)。病例2存在HLA-DR4陽性，可能是其出現(xiàn)爆發(fā)型糖尿病表現(xiàn)的原因。

表2 ICIs相關(guān)性糖尿病與自發(fā)性1型糖尿病的鑒別Tab 2 Differentiation between ICIs related diabetes mellitus and spontaneous type 1 diabetes mellitus

2.3 機制 ICIs相關(guān)糖尿病多見于接受抗PD-1或PD-L1治療的患者，這種特定ICIs傾向于影響特定的內(nèi)分泌器官的現(xiàn)象可能暗藏了irAEs的機制。例如PD-1/PD-L1單抗甲狀腺功能障礙更常見，伊匹木單抗更易出現(xiàn)垂體炎。不同ICIs引起irAE發(fā)生率不同的原因尚不清楚，但可能與靶組織對損傷或炎癥的反應(yīng)或ICIs對自身反應(yīng)性T細胞的影響有關(guān)[9]。ICIs相關(guān)糖尿病患者隨機胰高血糖素水平?jīng)]有降低，表明損傷的靶細胞為胰島β細胞，而α細胞沒有受到影響[2]。

動物實驗發(fā)現(xiàn)非肥胖糖尿?。╪on-obese diabetes,NOD）小鼠在免疫性糖尿病的發(fā)病進程中，β細胞上PD-L1表達增加[10]。缺乏PD-1的NOD小鼠會迅速發(fā)展為自身免疫性糖尿病[11]。PD-L1在β細胞中表達，而PD-1受體在T細胞中表達，相互作用的PD-1/PD-L1抑制自身反應(yīng)性T細胞的激活，從而保護自身避免免疫性糖尿病[12]。給NOD小鼠注射PD-1/PD-L1單抗可導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生，并伴有特異性CD8+T細胞介導(dǎo)的廣泛破壞性胰島炎[13]。Guleria等[14]研究表明，與野生型NOD對照組相比，PD-L1/PD-L2缺陷型NOD小鼠的胰腺中會積聚CD8+T細胞，從而誘導(dǎo)針對胰島β細胞的自身免疫反應(yīng)并快速破壞胰島β細胞。CTLA-4單抗治療的患者較少誘發(fā)糖尿病的原因在于其配體為CD80和CD86[15]。

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸 依據(jù)《免疫檢查點抑制劑引起的內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)專家共識》[5]，對于ICIs相關(guān)性糖尿病應(yīng)盡早啟動胰島素治療，并且需對患者進行飲食、生活方式及血糖監(jiān)測等方面的宣教。糖尿病的發(fā)生不是繼續(xù)PD-1或PD-L1單抗治療的禁忌，患者可以在胰島素治療的同時繼續(xù)ICIs治療。病例1經(jīng)過內(nèi)分泌專家指導(dǎo)治療，通過短效和長效胰島素的使用控制了血糖，并繼續(xù)度伐利尤單抗治療，目前仍在治療中。病例2在使用帕博利珠單抗2個周期后突然發(fā)生DKA，考慮為爆發(fā)型糖尿病，并且該患者存在糖尿病敏感基因HLA-DR4。由于患者irAE分級為4級，停止了帕博利珠單抗使用，但停藥后依然需要外源性胰島素控制血糖。

通過臨床病例及文獻回顧，提醒我們在臨床實踐中應(yīng)用免疫檢查點抑制劑（特別是PD-1/PD-L1單抗），應(yīng)常規(guī)監(jiān)測靜脈血糖、糖化血紅蛋白及C肽水平。HLA基因型有助于早期識別ICIs相關(guān)性糖尿病的高危人群。在確診ICIs相關(guān)性糖尿病后應(yīng)盡早啟動胰島素治療。ICIs相關(guān)糖尿病通常是永久性的，因此ICIs治療停止后也應(yīng)繼續(xù)糖尿病的治療和隨訪。血糖控制平穩(wěn)后ICIs再重啟問題需要腫瘤專家、內(nèi)分泌專家共同討論。