譚曉剛 劉寶東 張毅

隨著社會經(jīng)濟(jì)水平不斷提髙，人們的健康意識不斷增強(qiáng)，低劑量螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography,CT）被用于越來越多的高危人群肺癌篩查，肺小結(jié)節(jié)發(fā)現(xiàn)概率也隨之增加[1]。肺結(jié)節(jié)是指直徑≤3 cm的肺部病灶，按照其密度均勻與否和實(shí)質(zhì)成分占比，分為純磨玻璃結(jié)節(jié)（pure ground-glass nodule, pGGN）、混合磨玻璃結(jié)節(jié)（mixed ground-glass nodule, mGGN）和實(shí)性結(jié)節(jié)[2]。前兩種生長相對緩慢，但較肺實(shí)性結(jié)節(jié)惡變概率高[3-5]。此外，如pGGN在生長過程中出現(xiàn)實(shí)性成分或變?yōu)閷?shí)性結(jié)節(jié)，此時(shí)該結(jié)節(jié)會有更高的風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)變?yōu)榻櫺韵侔6,7]。胸腔鏡微創(chuàng)技術(shù)（video-assisted thoracic surgery, VATS）患者損傷小，恢復(fù)快，對早期肺癌尤其是磨玻璃結(jié)節(jié)（ground-glass nodule,GGN）具有顯著優(yōu)勢，被廣泛應(yīng)用于臨床中[8]。但是對于直徑小于1 cm、距離臟層胸膜超過5 mm的小結(jié)節(jié)，無法通過術(shù)者直視下或手指的觸覺以及借助腔鏡器械滑行感知進(jìn)行定位，延長手術(shù)探查時(shí)間，特別是對于質(zhì)地柔軟的pGGN，更加大手術(shù)難度，增加了開胸的風(fēng)險(xiǎn)[9,10]。因而肺小結(jié)節(jié)定位，關(guān)系到能否精準(zhǔn)、快捷找到并切除病灶，是VATS肺結(jié)節(jié)手術(shù)治療成功的重要環(huán)節(jié)[11]。

目前，對胸腔鏡術(shù)前同期定位肺內(nèi)多個(gè)結(jié)節(jié)的研究較少。我院從2018年利用醫(yī)用膠VATS術(shù)前定位。醫(yī)用膠主要成分為氰基丙烯酸酯，遇到水或血液等弱基立即聚合，主要由于對器官、組織創(chuàng)面滲血的封閉、止血。由于此特性醫(yī)用膠可以在體內(nèi)迅速固化，確保定位的準(zhǔn)確性，同時(shí)可阻斷血管斷端，使血液凝固，從而減少因穿刺導(dǎo)致的漏氣和出血，尤其適用于同側(cè)多發(fā)結(jié)節(jié)的定位及手術(shù)。定位時(shí)，定位針頭應(yīng)放置在肺結(jié)節(jié)周邊10 mm的范圍內(nèi)，如過近，膠彌散可能污染結(jié)節(jié)，干擾病理診斷；如距離結(jié)節(jié)較遠(yuǎn)，切割目標(biāo)肺組織時(shí)可能出現(xiàn)病灶遺漏。本研究旨在評估胸腔鏡術(shù)前采取CT引導(dǎo)下醫(yī)用膠定位單側(cè)多個(gè)肺結(jié)節(jié)的可行性，同時(shí)與定位單一肺結(jié)節(jié)的安全性和準(zhǔn)確性進(jìn)行比較。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 回顧分析2018年11月-2021年3月我院行胸腔鏡術(shù)前單側(cè)定位的患者共90例，其中單獨(dú)一處定位者62例，其中男性22例，女性40例。同期多個(gè)定位（≥2個(gè)）者28例，男性7例，女性21例。按定位結(jié)節(jié)的數(shù)量分為單一結(jié)節(jié)定位組與多個(gè)結(jié)節(jié)定位組（定位結(jié)節(jié)數(shù)≥2個(gè)）。單一結(jié)節(jié)定位組年齡31歲-76歲，中位年齡62歲。多個(gè)結(jié)節(jié)定位組年齡39歲-77歲，中位年齡64歲。兩組患者平均年齡相仿，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），多個(gè)結(jié)節(jié)定位組患者中女性比例更高。所有患者共定位結(jié)節(jié)126個(gè)，其中單一結(jié)節(jié)定位組62個(gè)，多個(gè)結(jié)節(jié)定位組64個(gè)。患者一般臨床資料及結(jié)節(jié)位置分布情況詳見表1。全部患者心肺功能可耐受VATS肺葉切除手術(shù)，無其他手術(shù)禁忌，所有入選者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者的臨床資料Tab 1 Patient demographic information of the two groups patients variable data

1.2 定位穿刺 以多發(fā)結(jié)節(jié)穿刺為例，患者于手術(shù)前一天下午或當(dāng)天術(shù)前2 h-3 h定位。根據(jù)術(shù)前預(yù)判定位結(jié)節(jié)的惡性程度、手術(shù)方式、結(jié)節(jié)大小、數(shù)量方面規(guī)劃穿刺體位以及擬穿刺結(jié)節(jié)的順序。盡量相同掃描野，相同體位定位多個(gè)結(jié)節(jié)，如不合適，首先穿刺預(yù)計(jì)惡性程度最高的結(jié)節(jié)。依據(jù)“垂直就近”[12]的原則確定進(jìn)針部位，盡量避開葉裂。常規(guī)消毒鋪單，2%利多卡因10 mL局部浸潤麻醉，采用Siemens 64排螺旋CT對腫瘤進(jìn)行1 mm薄層掃描以確定穿刺點(diǎn)及穿刺方向，保留麻醉注射器于胸壁上再次掃描。根據(jù)注射器進(jìn)針角度和深度再次校正穿刺點(diǎn)及穿刺方向，用一次性神經(jīng)阻滯穿刺針（上海埃斯埃醫(yī)械塑料制品有限公司）連接1 mL注射器進(jìn)行穿刺。注射器內(nèi)預(yù)先抽取0.2 mL-0.3 mL福愛樂醫(yī)用膠（北京福愛樂科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)），注意排干空氣以防空氣栓塞，間斷進(jìn)針并重復(fù)局部CT掃描直到針尖位置達(dá)到臟層胸膜下結(jié)節(jié)旁1 cm左右，注意不要穿刺到結(jié)節(jié), 同法定位其余結(jié)節(jié)。如CT掃描發(fā)現(xiàn)進(jìn)針點(diǎn)、進(jìn)針角度存在偏差（腫瘤旁大于2 cm），則予以調(diào)整。如定位結(jié)節(jié)不在同一掃描野內(nèi)，則更換體位，同法按惡性程度依次行其余結(jié)節(jié)穿刺定位。根據(jù)穿刺角度及深度依次穿入所有的定位針至所規(guī)劃位置。重復(fù)CT掃描，當(dāng)穿刺針的位置和角度滿意，按術(shù)前預(yù)判結(jié)節(jié)的惡性程度高低依次緩慢注射醫(yī)用膠水0.2 mL-0.3 mL。若腫瘤位置較深注射醫(yī)用膠水可適量增多，可以邊注射邊退針至肺外。注射后再次復(fù)查全胸部CT，此時(shí)可了解是否氣胸、肺內(nèi)出血以及定位膠與腫瘤的相對位置關(guān)系。如在CT肺窗上見到新出現(xiàn)的高密度陰影，定位效果滿意，無明顯氣胸及出血，將患者送至手術(shù)室或者病房等待手術(shù)。

1.3 VATS手術(shù) 單孔胸腔鏡腋前線第4肋間3 cm-4 cm切口，雙孔胸腔鏡腋前線第3或第4肋間3 cm切口為操作孔，腋中線第7肋間為觀察孔。胸腔鏡下全面探查胸腔，通過操作口進(jìn)行觸診，結(jié)合定位影像確定結(jié)節(jié)的位置，并以電凝鉤燒灼或系線標(biāo)記病灶，如膠鄰近臟層胸膜，亦可看到表面胸膜皺縮或殘留凝固膠水。根據(jù)定位膠與病灶的解剖位置關(guān)系，先以卵圓鉗夾持定位膠包含結(jié)節(jié)以及周圍少量正常肺組織，用內(nèi)鏡直切割縫合器楔形切除病灶送術(shù)中快速病理。如結(jié)節(jié)位置較深，根據(jù)術(shù)前三維重建行相應(yīng)部位肺段切除術(shù)。按定位膠指示位置，切除標(biāo)本剖開后可以方便找到病灶，如冰凍病理為浸潤性肺腺癌，按照患者心肺功能及同期切除肺結(jié)節(jié)數(shù)量，對側(cè)肺內(nèi)有無結(jié)節(jié)等評估肺功能損失情況，繼續(xù)行肺葉切除術(shù)或只行肺楔形切除術(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者定位結(jié)果 兩組患者共定位肺部結(jié)節(jié)126個(gè)，其中多個(gè)結(jié)節(jié)定位組中1例患者術(shù)中右下肺未發(fā)現(xiàn)定位膠，根據(jù)解剖定位楔形切除，肺標(biāo)本上找到結(jié)節(jié)，判定為定位失敗。單一結(jié)節(jié)定位組定位成功率100%，多個(gè)結(jié)節(jié)定位組98.4%，兩組間定位成功率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），定位后所有胸腔鏡手術(shù)均順利完成。平均單個(gè)結(jié)節(jié)定位時(shí)間單一結(jié)節(jié)定位組為（13.23±4.50）min，多個(gè)結(jié)節(jié)定位組為（10.52±2.80）min，定位單個(gè)結(jié)節(jié)平均耗時(shí)多個(gè)結(jié)節(jié)定位組較單一結(jié)節(jié)定位組更短，且此差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 兩組患者手術(shù)及術(shù)后病理結(jié)果 單一結(jié)節(jié)定位組患者行單純楔形切除共43例，單純段切10例，單純?nèi)~切9例，多個(gè)結(jié)節(jié)定位組患者段切+楔形切除6例，葉切+段切2例，楔形+楔形切除20例。單一結(jié)節(jié)定位組結(jié)節(jié)平均直徑較多個(gè)結(jié)節(jié)定位組大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。所有切除的結(jié)節(jié)中，單一結(jié)節(jié)定位組浸潤性腺癌15個(gè)，腺癌伴微浸潤5個(gè)，原位腺癌24個(gè)，不典型腺瘤樣增生4個(gè)，甲狀腺癌轉(zhuǎn)移瘤1例，乳腺癌轉(zhuǎn)移瘤1例，其余良性（錯(cuò)構(gòu)瘤、硬化性肺細(xì)胞瘤、淋巴組織增生、肉芽腫性炎等）共12個(gè)。多個(gè)結(jié)節(jié)定位組浸潤性腺癌7個(gè)，腺癌伴微浸潤4個(gè)，原位腺癌26個(gè)，不典型腺瘤樣增生7個(gè)，其余良性共20個(gè)，詳見表2。均接受電視胸腔鏡手術(shù)，無因結(jié)節(jié)探查困難而中轉(zhuǎn)開胸，無并發(fā)癥發(fā)生。惡性的比例單一結(jié)節(jié)定位組為80.6%（50/62），多個(gè)結(jié)節(jié)定位組為68.75%（44/64）。

表2 兩組術(shù)式、術(shù)后病理及并發(fā)癥比較Tab 2 Comparasion of operation, pathology and complication

2.3 兩組患者定位并發(fā)癥及處理 穿刺定位時(shí)造成的并發(fā)癥主要為刺激性咳嗽和氣胸。氣胸發(fā)生率單一結(jié)節(jié)定位組為12.7%（8/62），多個(gè)結(jié)節(jié)定位組為29.6%（8/28），多個(gè)結(jié)節(jié)定位組氣胸的發(fā)生率明顯高于單一結(jié)節(jié)定位組，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.07）。均無癥狀且無需穿刺或閉式引流處理。刺激性咳嗽發(fā)生率單一結(jié)節(jié)定位組為25.8%（16/62），多個(gè)結(jié)節(jié)定位組為21.4%（6/28），口服止咳藥物緩解。兩組均無血胸和空氣栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

近年來臨床上多發(fā)肺結(jié)節(jié)的診斷比例逐漸增高，尤其是影像學(xué)表現(xiàn)為磨玻璃樣病變的多發(fā)結(jié)節(jié)更為常見。目前國際上針對多原發(fā)結(jié)節(jié)的診治主要參考2013年美國胸科醫(yī)師協(xié)會（American College of Chest Physicians, ACCP）第三版的肺癌診治[13]指引，國內(nèi)外均形成了選擇性積極干預(yù)的共識。然而多發(fā)肺結(jié)節(jié)在手術(shù)干預(yù)的過程中有其特殊性，比較突出的即為本研究所涉及的術(shù)前定位問題[14-16]。

術(shù)前CT引導(dǎo)定位有微彈簧圈定位、Hook-wire定位、亞甲藍(lán)定位及醫(yī)用膠定位等。微彈簧圈定位法由于彈簧圈體積小，觸摸感覺具有一定困難，為確保手術(shù)切除的準(zhǔn)確性，手術(shù)過程中需要X線透視，這在一定程度上會增加手術(shù)輻射量及難度。亞甲藍(lán)易彌散，這就要求胸腔鏡手術(shù)最佳時(shí)間是在定位注射后的3 h內(nèi)，這給手術(shù)安排和銜接帶來了不便。而且由于其容易擴(kuò)散，手術(shù)間隔時(shí)間較長使得肺表面定位區(qū)域變大，造成正常肺組織不必要的損失。醫(yī)用膠形成的顆粒體，與亞甲藍(lán)等注射液體相比，在體內(nèi)保留時(shí)間更長，使手術(shù)銜接更為從容。Huang等[17]對113例患者實(shí)行了CT引導(dǎo)下醫(yī)用膠定位和胸腔鏡下結(jié)節(jié)切除手術(shù)，成功率為100%，術(shù)后有8%的患者出現(xiàn)輕微氣胸，另有少數(shù)患者出現(xiàn)了疼痛和咳嗽，但均自行好轉(zhuǎn)，此研究證明了使用醫(yī)用膠進(jìn)行術(shù)前定位的有效性和安全性。

本研究中，無論是單一結(jié)節(jié)定位組還是多個(gè)結(jié)節(jié)定位組，女性患者例數(shù)均高于男性，尤其在多個(gè)定位組中，女性例數(shù)更是達(dá)到了男性的3倍（21/7），這與既往研究中女性肺部多發(fā)結(jié)節(jié)患者更多的情況[18]相符。兩組患者共定位肺部結(jié)節(jié)126個(gè)，其中多個(gè)結(jié)節(jié)定位組中1例患者術(shù)中右下肺未發(fā)現(xiàn)定位膠，根據(jù)解剖定位楔形切除，肺標(biāo)本上找到結(jié)節(jié)，判定為定位失敗。因此次定位較早，屬于醫(yī)用膠定位學(xué)習(xí)曲線階段，只注射了0.1 mL，量較少，推測膠在肺內(nèi)彌散以致觸摸不著，后來我們常規(guī)注射醫(yī)用膠水0.2 mL-0.3 mL，再無出現(xiàn)此種情況。兩組中，結(jié)節(jié)定位的成功率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明了采用該方法進(jìn)行同期多個(gè)結(jié)節(jié)的穿刺定位的成功率與定位單個(gè)結(jié)節(jié)無明顯差異。

如同一體位定位多個(gè)結(jié)節(jié)，先定位依次置入定位針，最后注入膠水，而不是逐一重復(fù)操作，這種方法能減少患者在CT引導(dǎo)定位時(shí)所受的輻射及定位所用時(shí)間，結(jié)果中多個(gè)定位組平均每個(gè)結(jié)節(jié)定位所用的時(shí)間小于單個(gè)定位組相應(yīng)的時(shí)間也驗(yàn)證了這一點(diǎn)。穿刺時(shí)我們盡量調(diào)整患者的位置，即患者與掃描床呈一定角度，減少定位針?biāo)璐┻^的肺組織，盡量垂直穿刺點(diǎn)皮膚入針，降低操作難度（圖1A）。如病灶距離胸膜太深，或最佳穿刺路徑被肩胛骨或肋骨遮擋，盡量縮小最終定位針延長線與病灶的垂直距離，必要時(shí)可跨肺葉穿刺進(jìn)針（圖1B）。由于切割閉合器為直線不能彎曲，故定位距臟層胸膜較表淺結(jié)節(jié)時(shí)，膠定位在楔形切除的結(jié)節(jié)的前方和深面，這樣如果切除了定位膠，病灶結(jié)節(jié)也就肯定切除了。多發(fā)結(jié)節(jié)的定位很難保證100%成功，為避免氣胸造成后續(xù)無法順利定位，按照手術(shù)的目的，建議術(shù)前影像學(xué)惡性程度高的結(jié)節(jié)優(yōu)先定位。

圖1 CT引導(dǎo)下醫(yī)用膠在胸腔鏡術(shù)前肺結(jié)節(jié)定位。A：依據(jù)“垂直就近”的原則定位；B：最佳穿刺路徑被肩胛骨或肋骨遮擋，醫(yī)用膠也可準(zhǔn)確定位；C：發(fā)生氣胸時(shí)，定位中葉結(jié)節(jié)。Fig 1 The application of CT-guided localization with medical glue for small pulmonary nodules before VATS. A：Localization according to the principle of “vertical proximity”; B: The medical glue can be accurately localizated, although the best puncture path is blocked by shoulder blades or ribs. C: When pneumothorax occurs, locate the middle lobe nodule. CT: computed tomography; VATS: video-assisted thoracic surgery.

術(shù)前患者定位時(shí)并發(fā)癥主要表現(xiàn)為刺激性咳嗽以及少量的氣胸，均無需緊急手術(shù)或立即胸腔閉式引流，但多個(gè)定位組的氣胸發(fā)生率明顯高于單個(gè)定位組，這需要引起注意。定位多個(gè)結(jié)節(jié)時(shí)，盡量同一體位置入定位針，先不刺入胸膜，在胸壁調(diào)整到最佳角度，再根據(jù)深度穿入定位針至規(guī)劃位置。最后注入膠水，凝固的膠水也同時(shí)封閉漏氣的針眼，而不是逐一重復(fù)操作。故多發(fā)結(jié)節(jié)定位氣胸大部分發(fā)生在拔出穿刺針之后，可能第一針也可能后續(xù)幾針拔出才出現(xiàn)氣胸，但已經(jīng)不影響穿刺的成功。但也有少數(shù)情況，定位多發(fā)結(jié)節(jié)時(shí)，穿刺第一針或第二針就出現(xiàn)氣胸，由于定位針較細(xì)（22 G），一般肺壓縮程度并不嚴(yán)重，此時(shí)預(yù)判惡性程度最高的結(jié)節(jié)定位針應(yīng)該置入理想位置。如定位右側(cè)肺，我們會先定位右上或右下肺結(jié)節(jié)，最后定位中葉結(jié)節(jié)，因?yàn)槿绨l(fā)生氣胸右上或右下肺壓縮程度較中葉小。氣胸時(shí)，肺的彈性下降，向胸膜進(jìn)針時(shí)沒有突破感；而且由于肺的萎陷，定位針進(jìn)入肺的深度會比我們預(yù)測的深度淺。這時(shí)在重新CT掃描后，計(jì)算胸壁到肺門的安全距離，保證安全的前提下用力進(jìn)針，此時(shí)大概率針尖的深度較結(jié)節(jié)深，根據(jù)CT掃描的距離相應(yīng)拔出至針尖到結(jié)節(jié)大致理想距離（圖1C）。雖然定位操作中會盡量減少定位針進(jìn)出胸膜的次數(shù)，但是定位多發(fā)結(jié)節(jié)的氣胸發(fā)生率隨著定位次數(shù)的增加而明顯增加，當(dāng)定位結(jié)節(jié)大于5個(gè)時(shí)氣胸發(fā)生率達(dá)到了100%[19]。為避免穿刺次數(shù)過多導(dǎo)致氣胸發(fā)生率提高，我們建議同期不進(jìn)行3枚以上結(jié)節(jié)的定位。

本研究切除的所有結(jié)節(jié)中單一結(jié)節(jié)定位組結(jié)節(jié)平均直徑較多個(gè)結(jié)節(jié)定位組大，病理性質(zhì)惡性的比例也高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單一結(jié)節(jié)定位組為80.6%（50/62），多個(gè)結(jié)節(jié)定位組為62.5%（40/64）。多發(fā)結(jié)節(jié)在被切除的良性結(jié)節(jié)中，一部分是因同側(cè)的主病灶為惡性需手術(shù)，同時(shí)患者要求將所有可能潛在風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)節(jié)均切除，因此術(shù)前對結(jié)節(jié)良惡性判斷的準(zhǔn)確程度不能僅以此數(shù)據(jù)下結(jié)論?；颊邔τ诜尾拷Y(jié)節(jié)過度焦慮的情況較為常見，外科醫(yī)師應(yīng)盡量避免進(jìn)行不必要的手術(shù)干預(yù)。由于單一結(jié)節(jié)定位組病理性質(zhì)惡性的比例高，肺葉及肺段切除的手術(shù)也相應(yīng)較多，故單一結(jié)節(jié)定位組平均住院日并未較多個(gè)結(jié)節(jié)定位組明顯減少，但術(shù)前定位費(fèi)用多個(gè)結(jié)節(jié)定位組較單一結(jié)節(jié)定位組高。

綜上，肺部小結(jié)節(jié)術(shù)前輔助定位技術(shù)大大提高了VAST肺結(jié)節(jié)切除術(shù)的成功率，降低了微創(chuàng)術(shù)中轉(zhuǎn)開胸的機(jī)率，具有重要的臨床意義。VATS術(shù)前CT引導(dǎo)下醫(yī)用膠定位多個(gè)肺部結(jié)節(jié)的方法安全可行，且與單個(gè)結(jié)節(jié)定位相比準(zhǔn)確性無明顯差異，但氣胸發(fā)生率較高，定位時(shí)需引起重視。

Author contributions

Zhang Y, Liu BD conceived and designed the study. Tan XG performed the experiments. Tan XG analyzed the data.Liu BD contributed analysis tools. Zhang Y, Liu BD provided critical inputs on design, analysis and interpretation of the study. All the authors had access to the data. All authors read and approved the final manuscript as submitted.